抗体工程研究进展
抗体工程研究进展沉倍奋名师编辑PPT课件
C5a新功能表位的确定
20a5-6 Light Chain
20a5-6 Fab
20a5-6 Fab/C5a
功能单抗识别表位可能是一个新的药靶？
蛛舅伴轴队藩焉橇怨潘孜舒度报缕檬弓蓑热啥违陌晌试行赵民褪弟回汪圭抗体工程研究进展沉倍奋抗体工程研究进展沉倍奋
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末起孰钉帛壁哲度途满淖衫责啤拱涨愿篱藏赂梆氮矗斑傻冯兢网露燥腐絮抗体工程研究进展沉倍奋抗体工程研究进展沉倍奋
PDBView
抗体结构分析
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BLAST
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Kabat
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本实验室抗体数据库
抗体分析系统主界面
牢跑躬禄瘪窟衔恩镍鳞芥怀宿镰郧靳涧洞真啼介差爆垫伶午狡搬仿肿士据抗体工程研究进展沉倍奋抗体工程研究进展沉倍奋
主要研究进展
靶抗原的发现 抗体人源化改造及人源抗体制备 提高抗体效应功能 提高抗体表达量 其他
抚炔叔莆颅跌辐仙着修摄撤届杂峰读奇裕戮杭乱肄数虞板瓦祟切茁荫孝煎抗体工程研究进展沉倍奋抗体工程研究进展沉倍奋
KKYAAELHLV
P
O
Phosphorylation
KAVQQPDGLA
Oxidation
… post translational modifications (PTM)
QFHFHWGSLDQPDGLA
Peptides
and MS/MS spectra
基因工程抗体研究进展及其临床应用
基因工程抗体研究进展及其临床应用基因工程抗体研究进展及其临床应用
一、引言
1.1 研究背景
1.2 目的与意义
二、基因工程抗体的基本概念
2.1 抗体的结构与功能
2.2 基因工程抗体的定义与特点
2.3 基因工程抗体构建技术
三、基因工程抗体研究进展
3.1 基因工程抗体的生产与纯化
3.1.1 酵母表达系统在基因工程抗体生产中的应用
3.1.2 哺乳动物细胞表达系统在基因工程抗体生产中的应用
3.2 基因工程抗体在疾病诊断中的应用
3.2.1 流式细胞术中基因工程抗体的应用
3.2.2 免疫组织化学中基因工程抗体的应用
3.3 基因工程抗体在药物研发中的应用
3.3.1 基因工程抗体在药物筛选中的应用
3.3.2 基因工程抗体在药物靶向治疗中的应用
四、基因工程抗体在临床应用中的案例分析
4.1 基因工程抗体在肿瘤治疗中的应用案例
4.2 基因工程抗体在免疫疾病治疗中的应用案例
4.3 基因工程抗体在传染病治疗中的应用案例
五、基因工程抗体未来发展方向
5.1 新技术在基因工程抗体研究中的应用前景
5.2 基因工程抗体的定制化与个体化治疗趋势
六、结论
以上是本文档的正文部分，涉及附件的内容可以在附件中查看。
附件：
1.研究数据表格（附后）
2.图片和图表原始文件（附后）
法律名词及注释：
1.基因工程：指通过分子生物学技术对基因进行创造性改造、修饰，以实现特定的目的。
2.抗体：免疫系统中产生的一种蛋白质，具有特异性结合到抗原并参与免疫应答的功能。
01-治疗性抗体研发的进展和关键技术
01-治疗性抗体研发的进展和关键技术治疗性抗体是一种通过靶向特定分子或细胞表面分子来治疗疾病的生物药物。
近年来，随着生物技术和基因工程技术的进步，治疗性抗体研发取得了显著的进展。
本文将介绍治疗性抗体研发的进展和关键技术。
一、治疗性抗体研发的进展治疗性抗体研发的进展主要体现在以下几个方面。
1.抗体工程技术的发展抗体工程技术是治疗性抗体研发的核心技术，它包括人源化抗体、重链抗体、单链抗体等多种技术。
人源化抗体通过将小鼠抗体人源化，使其更适合在人体内使用。
重链抗体通过只表达重链而不表达轻链来减小分子的体积，提高肿瘤渗透性。
单链抗体则通过将两个链的抗原结合位点连接成一个链来提高抗体药物的渗透性和稳定性。
2.靶向治疗策略的发展单一抗体治疗已经不能满足临床需求，因此，针对不同靶点同时应用多种治疗性抗体的组合治疗策略逐渐被采用。
此外，还出现了针对癌症干细胞、免疫抑制分子等新靶点的治疗性抗体。
3.抗体药物研发的快速发展抗体药物的研发速度逐渐提高，成功开发出多种治疗性抗体，如临床上已经应用的西妥昔单抗、曲妥珠单抗等。
此外，抗体药物的研发不仅局限于单一的治疗领域，还涉及到多种疾病的治疗。
二、治疗性抗体研发的关键技术治疗性抗体研发的关键技术是保证其临床应用效果的重要因素。
1.高通量筛选技术高通量筛选技术是寻找高活性和高亲和力的抗体的关键技术。
通过结合自动化设备和大规模结果分析，可以快速筛选出具有良好生物学活性和亲和力的抗体药物候选物。
2.重组蛋白质表达技术重组蛋白质表达技术是治疗性抗体研发的核心技术之一、通过重组DNA技术可以在大规模中表达抗体的重链和轻链，从而获得一定量的治疗性抗体。
3.稳定性改进技术抗体药物的稳定性是影响其临床应用效果的关键因素之一、因此，开发稳定性改进技术是治疗性抗体研发中的关键问题。
目前，已经出现了多种稳定性改进技术，如PEG化、Fc片段工程等。
4.靶向破坏靶标技术靶向破坏靶标技术是治疗性抗体研发的重要技术之一、通过研发针对不同分子靶标的治疗性抗体，可以实现对特定细胞或分子的靶向杀灭，从而达到治疗的目的。
基因工程抗体研究进展及其临床应用
基因工程抗体研究进展及其临床应用一、引言基因工程抗体是基于人工合成的DNA序列，经过转染到适当的宿主细胞中，通过细胞的代谢和转录过程转化为抗体蛋白。
自20世纪70年代以来，基因工程抗体领域取得了长足的发展。
本文将对基因工程抗体的研究进展及其在临床应用中的应用进行详细介绍。
二、抗体研究进展1、抗体的结构与特性1.1 抗体的基本结构1.2 抗体的免疫学特性1.3 抗体的结构与功能关系2、基因工程抗体的制备方法2.1 体外基因合成法2.2 表达载体构建与转染2.3 细胞培养与抗体表达2.4 抗体纯化与鉴定3、基因工程抗体的改良与优化3.1 抗体亲和力改良3.2 抗体稳定性提高3.3 抗体毒性降低4、基因工程抗体的多样化应用4.1 体外诊断应用4.2 肿瘤治疗应用4.3 感染性疾病治疗应用4.4 自身免疫性疾病治疗应用三、基因工程抗体临床应用研究1、基因工程抗体在肿瘤治疗中的应用1.1 单克隆抗体的临床应用1.2 双特异性抗体的临床应用1.3 抗体药物联合治疗的临床应用2、基因工程抗体在感染性疾病治疗中的应用2.1 抗抗体的临床应用2.2 抗细菌抗体的临床应用3、基因工程抗体在自身免疫性疾病治疗中的应用3.1 抗体与自身免疫性疾病的关系3.2 自身免疫性疾病治疗中的抗体应用四、附件本文涉及的附件包括：- 图表：包括抗体结构示意图、抗体改良实验结果图等。
- 数据表格：包括基因工程抗体的制备方法比较表、抗体在不同疾病治疗中的临床应用表等。
五、法律名词及注释- 法律名词1：注释1- 法律名词2：注释2- 法律名词3：注释3。
抗体工程
• 国内外已有人源或鼠源抗HBV、HIV、 RSV、TNF、erbB2、gpl20、全人源抗大 肠癌单链抗体和鼻咽癌抗独特型单链抗 体等噬菌体抗体的报道。
• 目前世界上有四家专门从事全人源抗体 开发的公司，其中英国剑桥抗体技术公 司(CAT)采用的即是噬菌体显示技术。 CAT声称该公司生产的以TNF-为目标的 D2E7全人抗体己进入Ⅲ期试验，这种抗 体将用于治疗类风湿关节炎。
（四）抗体工程
抗体基因能转入植物中表达，这 方面研究较多且潜力较大的是烟草 叶中的表达，表达的抗体称为植物 抗体（plantibody）。
目前完整的抗体分子、单链 抗体和Fab片段均已在烟草叶和 拟南芥菜植物中得到表达，其产 量可达植物叶片总蛋白量的1.3%， 其高表达产量是抗体成本大幅度 下降，而且转基因植物表达可使 抗体大规模农业化生产。
(一)多克隆抗体
抗原分子具有多个抗原决定簇， 免疫动物后可刺激多种具有相应抗 原受体的B细胞发生免疫应答，因 而可产生多种针对不同抗原决定簇 的抗体，这些由不同B细胞克隆产 生 的 抗 体 称 为 多 克 隆 抗 体 polyclonal antibody, PcAb。
(二)单克隆抗体（McAb）
能（免疫调理）、抗体依赖细胞介导的
细胞毒作用（antibody dependent
cell-mediated cytotoxicity,
ADCC）等均消失殆尽，这也是基因工程
抗体的缺点。
2.类型
在基因工程抗体的研究中，先后研制 出多种人源化的单克隆抗体，如人－鼠 嵌合抗体、改形抗体和多种类型的小分 子基因工程抗体（如单链抗体、单域抗 体）等。
(二)两类淋巴细胞
1.T细胞
为 CD3+ 细 胞 ， 分 为 CD3+CD4+ 和 CD3+CD8+细胞；
抗体工程在药物开发中的应用研究
抗体工程在药物开发中的应用研究引言抗体工程是近年来药物研究领域的一项重要技术，它利用生物工程手段对抗体分子进行改造和优化，使其具备更好的药物特性和效果。
在药物开发中，抗体工程技术已经取得了显著的突破，为新药物的研发和临床治疗带来了广阔的前景。
本文将重点介绍抗体工程在药物开发中的应用研究，探讨其在新药物开发中的潜力。
抗体工程技术的发展抗体工程技术的发展始于20世纪80年代，随着生物技术的进步和技术手段的日益完善，人们对抗体分子的结构和功能有了更深入的了解，并开始利用生物工程手段对抗体进行改造。
目前，抗体工程技术已经成熟，包括单克隆抗体和多克隆抗体的生产、结构的改造、亲和力的优化等方面。
这些技术的发展为药物开发提供了重要的工具和平台。
抗体工程在药物开发中的应用1. 治疗肿瘤随着对肿瘤免疫学的深入研究，抗体工程在肿瘤治疗中的应用越来越受到关注。
通过改造抗体的结构和功能，可以制备出具有更高亲和力和特异性的抗肿瘤抗体。
这些抗体可以作为肿瘤靶向治疗的载体，通过识别肿瘤特异性抗原并激活免疫系统来抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床实践中，已有一些抗体药物成功用于肿瘤治疗，如帕博利珠单抗和特丽珠单抗等。
2. 治疗自身免疫性疾病自身免疫疾病是由免疫系统对自身正常组织产生异常反应而引起的疾病。
抗体工程技术可以利用此特性来治疗自身免疫性疾病。
例如，通过改造抗体的Fc区域，可以设计出具有免疫调节功能的抗体。
这些抗体可以调节免疫系统的活性，抑制过度的免疫反应，从而减轻甚至消除疾病的症状。
临床上已有一些抗体药物成功用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。
3. 疫苗开发抗体工程技术还可以应用于疫苗开发。
通过合成具有与病原体相似的抗原表位的抗体，可以诱导人体免疫系统产生抗病原体的免疫应答。
这种抗体介导的疫苗除了具有传统疫苗的优势，如高免疫特异性和长时间保护效果外，还可以通过改变抗体的结构和功能来增强其免疫效果。
研究人员已经利用抗体工程技术成功地开发出多种抗体介导的疫苗，为预防传染病提供了新的手段。
基因工程抗体研究进展
基因工程抗体研究进展随着基因工程技术的发展，利用基因工程技术来研究和生产抗体已经成为当前抗体研究领域重要的方向之一。
基因工程抗体具有与自然抗体相似的特异性和高亲和力，而且可以通过改变基因序列来调节抗体的抗体性能，对于医学诊断和治疗、生物学研究和工业生产都具有重要意义。
目前，基因工程抗体的研究进展主要表现在以下几个方面：一、制备技术的不断改进目前，制备基因工程抗体的技术已经十分成熟，主要包括基因克隆、表达及纯化。
随着技术的不断改进，获得大量高质量的基因工程抗体已经变得越来越容易。
例如，人源化抗体的制备技术已经通过垂直和水平融合技术获得了令人满意的效果。
二、新型抗体的产生通过基因工程技术，可以产生许多种新型抗体，例如全人源化抗体、人或小鼠抗体重链抗原、抗Id抗体等。
这些新型抗体具有更好的特异性和亲和力，能够更好地满足临床和研究的需求。
三、抗体多克隆体库的建立抗体多克隆体库是指一种能够提供大量抗体样品的库。
这种库通过研究人类免疫系统产生的广谱反应性抗体库而得到，不仅包含了自然抗体的多样性，而且还可以扩大抗体样品的获取范围。
在生物医学和生命科学领域，抗体多克隆体库非常重要，可以大大提高研究的效率和成功率。
四、基因工程抗体在生物反应器生产中的应用传统上，获得抗体主要依靠小鼠或兔子的免疫反应，通过杀死小鼠或兔子来获取血清制备抗体。
现在，基因工程抗体在生物反应器生产中的应用被越来越多的工业界、医疗界所采用，具有更好的生产效率和更高的品质。
基因工程抗体的研究进展加速了抗体的生产和应用，在临床和研究领域发挥了重要作用。
相信随着技术的不断发展和完善，基因工程抗体的应用前景将更加广阔。
《纳米抗体研究进展综述》3300字
纳米抗体研究进展综述摘要：单域抗体因其独特的优势，如水溶性好、分子量小、稳定性好、免疫原性小等一系列特点，在生物研究和医学领域中的作用愈发广泛。
在疾病诊断、病原检测、癌症疾病治疗、药物残留检测分析，坏境检测，用作sdAbs分子探针、分子诊断和显影等等领域具有广阔的应用前景。
纳米抗体因其优势，可实现重组表达，从而使得生产周期和生产成本均可大幅下降，是目前国内外研发的热点。
作者重点介绍了纳米抗体的特点，然后简述了纳米抗体的制备流程，简述了纳米抗体在疾病诊断、疾病治疗、食品安全和环境监测等领域的应用，最后对纳米抗体的应用前景进行了分析和展望。
1 介绍自1890年，第一种抗体——抗毒素，这是在血清中发现的第一种抗体［１］。
这是一种可中和外毒素的物质，1975年，杂交瘤技术的诞生开始了抗体研究和应用快速发展的时代。
由于抗体可特异性识别和结合抗原的特性，使其在疾病诊断、疾病治疗、药物运载、病原、毒素和小分子化合物检测等领域具有广泛的应用［２］。
但通过单克隆抗体技术制备的传统单克隆抗体有其不可忽视的缺点：生产耗时长、成本高、在组织和肿瘤中穿透力差、长期使用会引起机体免疫排斥反应以及动物道德问题等。
相比于传统抗体，纳米抗体具备传统抗体不具备的分子质量小和穿透性强的优势而成为现在抗体研究的主要方向之一。
单链抗体（single chain antibody fragment,scFv）就是新型小分子抗体的一种，其穿透力更强、生产成本更低，但scFv抗体存在溶解度低、稳定性较差、表达量低、易聚合和亲和力低的缺点［３］。
1989年，比利时免疫学家Hamers-Casterman 在骆驼血清中的偶然发现一种天然缺失轻链的重链抗体（HcAbs）可以解决scFv所存在的问题，重链抗体只包含２个常规的CH2与CH3区和１个重链可变区（ＶＨＨ），重链可变区具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是已知的可结合目标抗原的最小单位，其分子质量只有单克隆抗体的1/10，是迄今为止获得的结构稳定且具有抗原结合活性的最小抗体单位，因此也被称作纳米抗体（nanobody,Nb）［４］。
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亲和筛选
chain shuffling
原理示意图
更高亲和力抗体
LH
27
计算机模建预测抗体亲和力和识别表位
结合自由能 分子间氢键 识别区域 表位是否漂移
HA2
-378.2
18
20-32
是
HA4
-402.5 21 23-30,70-89
是
HC4
-435.6
28
76-92
是
H22
-434.2 38
Z12
人源化抗体设计、虚拟筛选
HF人源抗体基因合成、构建、表达
HF人源表达抗体的纯化和功能鉴定
HF人源抗体对Her2靶点的特异性识别
SKVO3 –Her2+++
SKVO3 –Her2+++
HF人源抗体对Her2+ +细胞 的ADCC杀伤效应分析
SDS-PAGE非还原电泳
MCF7 - Her 2+
MCF7 - Her2
4
靶抗原的发现
5
TRAIL: TNF-related apoptosis-induced ligand TRAILR: DR4、DR5、DcR1、DcR2、OPG
6
Proteomics
Control/Healthy Treated/Sick
Protein extraction and
digestion
bla
pSV40△ FRT lacZ-Zeocin
Ori
dhfr
Genomic DNA
56
57
58
抗体的糖基化
59
主要研究进展
靶抗原的发现 抗体人源化改造及人源抗体制备 提高抗体效应功能 提高抗体表达量 其他
60
抗体可变区和框架区的影响 • 抗体稳定性 • 可溶性 • 折叠动力学 • 表达
毒药物的载体 形成抗独特型抗体 通过双特异性抗体靶向效应细胞
42
抗体偶联细胞毒物质
43
抗体融合蛋白
44
双功能抗体作用原理
45
触C发D受16体
效N应K细胞
抗HER2/neu×
抗CBDs1A6 BbsAb
H膜E表R面2/n分eu子
肿靶瘤细细胞胞
细胞毒反应
BsAb
双特异性抗体介导的杀伤作用机制
（a), BsAb桥连效应细胞和靶细胞；(b), 连接的触发分子启动细 胞毒反应；(c) , 效应细胞对靶细胞产生致死性杀伤反应。
-431.6
34
136-147 140-146
否
28
抗体H22计算机分子设计与直接进化
抗体 mCH22 CH22
分子间氢键 38
相互作用能 （KJ）
-427.44
主要识别区域 136-149
36
-425.37
136-149
29
抗体CH22m亲和常数测定
CH22m CH22 Z12 Remicade
抗
抗
体
体
结
序
构
列
分
分
析
析
抗体分析系统主界面
抗
抗
体
体
表
分
达
类
分
管
析
理
BLAST
系 系 外系 统 统 部统 参 字 数日 数 典 据志 设 设 接管 置 置 口理
抗体专家分析系统
用 户 权 限 管 理
33
Her2靶点人源抗体（HF)的设计与验证
D4
抗原抗体复合物结构信息分析
Her2晶体结构
抗体专家分析系统
Ka=8×107M-1 Ka=9×109M-1 Ka=6×1010M-1 Ka=1×1010M-1
1/750 1/6.5
1 1/6
30
移植人免疫球蛋白的小鼠
31
抗体结构信息具有重要的研究价值
32
PDB
GENE
Swiss-
TRRD
KABAT 本实验室抗体数据库
BANK
Prot
抗
本地数据库
体
分
类
PDBView Kabat
抗体工程研究进展
沈倍奋 军事医学科学院基础医学研究所
1
13%
21.7% 52.3%
13%
2
治疗性抗体的研发阶段
靶标发现 抗体制备 抗体筛选、确认和优化 中试工艺研究 临床前研究 临床研究
3
主要研究进展
靶抗原的发现 抗体人源化改造及人源抗体制备 提高抗体效应功能 提高抗体表达量 其他
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0 1x10-7M
2x10-8M
4x10-9M 8x10-10M 1.6x10- 3x10-11M 6x10-12M 1x10-12M 10M
Items
Z12 CH22 mCH22 Remicade®
Ka~ 6x1010L/mol
[S]-[B] (10-11M)
Antibody affinity
HHHH
抗原表位定向选择
高亲和力人抗体
LH
17
人源抗体制备技术
人х人杂交瘤技术 EB病毒转化技术 人源抗体库
噬菌体抗体库 合成抗体库 核糖体展示抗体库 转基因动物
18
19
大容量抗体库
>109
抗体库容 109 108~9 107~8
抗体亲和力 10-8~10-9 10-7~10-8 10-6~10-7
Peptides
HPLC Mass Spectrometer
Protein peptides
KKYAKAAEVLQHQLPVDGLA QFHFHWGSLDQPDGLA
identification
quantification
P Phosphorylation
O
Oxidation … post translational
SDR人源化方法
14
表面氨基酸残基人源化
鼠抗体（红）和人源化抗体（绿）Fv结构的叠合图
15
鼠源抗体/抗原作用的复合物模型
人源化抗体/抗原作用的复合物模型
人源化抗体识别的抗原表位与親LL + H
抗原亲和筛选
人
20
合成抗体库21核糖体展示scFv22各种抗体库筛选方法
23
感染性筛选
24
抗原库对抗体库筛选方法
25
提高抗体特异性和亲和力
Chain shuffling
计算机模建技术
定点突变技术26轻链亲本抗体LH建抗体库
L LLL + H
亲和筛选
建抗体库
高亲和力抗体LH重链L + HHHHcharacterization
modifications (PTM)
MS spectra and MS/MS spectra
7
功能单抗识别表位可能是一个新的药靶？
20a5-6 Heavy Chain
20a5-6 Light Chain
20a5-6 Fab
20a5-6 Fab/C5a
C5a新功能表位的确定
单域抗体 单链抗体(scFv)
39
主要研究进展
靶抗原的发现 抗体人源化改造及人源抗体制备 提高抗体效应功能 提高抗体表达量 其他
40
偶联细胞毒物质
抗体融合蛋白
双特异性抗体
提高抗体 效应功能
细胞内抗体
抗体Fc突变
改变抗体糖基化
41
抗体药物的作用机理
直接效应 间接效应
诱导凋亡 抑制增殖 阻断生长因子或生长因子受体 干扰血管生成 依赖补体的细胞毒（CDC） 依赖抗体的细胞毒（ADCC) 作为毒素、放射性同位素和细胞
52
提高表达量的方法
应用扩增系统 GS/DHFR 弱化选择标记基因 应用有利于基因表达的元件
强启动子 强增强子 反式作用元件
位置效应（position effects)
53
54
Cre-LoxP定点整合系统
55
工程细胞株
可扩增 转录活性位点
‘Hotspot’-taged FRT
Genomic DNA
46
细胞内抗体：在细胞内合成并作用于细胞内组分的抗体
EGFR
细胞核
EGFR
EGFR
47
抗体的ADCC和CDC效应
48
提高ADCC和CDC的策略
抗体Fc突变 改变抗体糖基化
49
Rituximab Fc的三维结构
50
Rituximab突变体与C1q的结合
51
主要研究进展
靶抗原的发现 抗体人源化改造及人源抗体制备 提高抗体效应功能 提高抗体表达量 其他
36
抗体可变区框架作为支架
CDR1
CDR2
FR1
FR2
CDR3
FR3
FR4
VH结构域能够保持一 定的刚性；
VH在空间上能够将几 个短肽展示在一定 的区域内；
抗体可变区骨架展 示的外源肽段长度 可以改变。
37
单域抗体（PTVH5）设计
PTVH5与TNF形成的复合物模型
38
单链抗体（TSA1、TSA2）设计
+
155KDa
HF
Herceptin
34
新抗体或抗体类似物的设计
以抗原－抗体复合物的晶体结 构设计新抗体
以人抗体Fc为支架设计类抗体 以全人抗体为支架设计小抗体 以非Ig的人蛋白为支架设计功
能分子
35
拮抗肽－linker－Fc融合蛋白设计
PT4－Linker－FC融合蛋白的构象