于金明 肺癌个体化精准
癌症治疗“武器”多元化能否打破肺癌罕见靶点突变难发现难治愈困境
癌症治疗“武器”多元化能否打破肺癌罕见靶点突变难发现难治愈困境记者季媛媛上海报道2023年4月15日至21日是第29届全国肿瘤防治宣传周。
根据国家癌症中心最新发布的2023年全国癌症报告显示，目前我国恶性肿瘤发病率及死亡人数仍持续上升。
其中，肺癌在我国每年新发病人数约为82.8万，是发病率与致死率“双首位”的恶性肿瘤，防控形势十分严峻。
提升肺癌防治水平、提高肺癌患者的早诊率、生存率对健康中国建设具有重要意义。
近年来，癌症治疗的“武器”越来越多元化，得益于精准治疗技术的发展与应用，对肿瘤的打击效果越来越好，肺癌患者生存期不断延长。
但MET、ROS1、NTRK等发生率较低的罕见靶点突变患者，始终面临着难以发现、难治愈的困境。
如此，加强对罕见靶点突变肺癌的关注成为当下的一大关键话题。
对此，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明表示，肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，近年来随着精准诊疗及靶向药物不断推新，患者生存期延长的同时生活质量也得到提高。
然而，相较于常见靶点突变如EGFR等，虽然罕见靶点突变发生率较低，但由于我国肺癌的人口基数大，实际存在罕见突变的肺癌患者数量较多。
目前因为缺乏针对性治疗和药物，对标准疗法不敏感、预后差且易复发转移的治疗困境还是普遍存在。
另外，肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，但遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。
而对于罕见靶点突变病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。
“MET靶点是肺癌罕见靶点突变之一，其中MET外显子14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为1-3%。
这类患者具有疾病进展快、生存期短、标准治疗方案疗效不理想等特点，亟需疗效确切的治疗方案和更多的社会关注。
”于金明说。
以精准诊断推动精准治疗中国是人口大国，也是癌症高发国家，癌症防治负担正越来越重。
其中，肺癌作为我国第一大癌，发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首。
早在2023年，世界卫生组织就正式将癌症纳入慢性病的范畴。
精准放疗新实践
精准放疗新实践于金明肿瘤严重威胁人类健康与生命，肿瘤治疗模式的转变经过不断的探索而演变。
从最初的经验放疗模式开始，发展至循证医学模式，再到个体化医学，而现在，精准医学的出现使影像学组学、基因学组学以及信息学组学都成为可变因素，参与到肿瘤治疗过程中。
结合我们团队的研究来阐述精准放疗的三方面内容。
一、图像引导精准放疗目前恶性肿瘤的治疗模式正向"量体裁衣式"的精准医学发展，但很多问题有待解决，如相同肿瘤分期的不同患者对相同的治疗模式存在疗效的个体间差异，同一患者的原发灶和转移灶间存在疗效差异，甚至同一肿瘤内部不同区域间也存在治疗反应的不同，这些差异均是由肿瘤细胞的生物异质性导致的。
提高恶性肿瘤治疗疗效的重点主要在于对患者分子生物特征个体化的研究，在肿瘤解剖影像基础上综合考虑肿瘤代谢、增殖、乏氧、受体状态等与治疗密切相关的个体基因组信息，从而为患者量身设计最佳治疗方案。
我们团队应用肿瘤代谢显像、肿瘤增殖显像，血管生成显像、乏氧显像、EGFR受体显像等功能影像指导个体化靶区勾画及剂量雕刻、监测及预测治疗疗效。
如FDG PET标准摄取值（SUV）和肿瘤代谢体积（MTV）已证明有助于个体化靶区的勾画；而相较于18F-FDG PET显像，18F-FLT PET具有更高的特异性，能鉴别肿瘤与炎症，且可以更准确地预测放化疗疗效和指导放疗中缩野。
我们通过研究发现18F-FLT PET能监测食管鳞癌放疗过程中肿瘤和正常组织的生物学变化，其作为一种非创伤性的影像学技术，能在食管癌同步放化疗后一周预测治疗疗效，为肿瘤医师提供一项早期评价治疗反应和新辅助治疗疗效的手段。
另外我们通过细胞-动物-临床系列研究，创建了PD153035PET-CT表皮生长因子受体（EGFR）显像技术，并将其应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测。
该研究同时获得美国2011年核医学三大临床贡献奖之一。
与传统的18F-FDG显像相比，18F-Alfatide血管显像对肺癌MTV的无创性评估要更加精确。
2021年河北省科学技术进步奖提名公示内容2
是
5
论文
Advanced Lung Cancer Inflammation Index is a Prognostic Factor of Patients with Small-Cell Lung Cancer Following Surgical Resection
1179-1322
2021.02
科技进步奖推荐号：115-440
项目名称
肺癌精准诊疗、预后评估策略的建立及推广应用
提名单位（专家）
河北省卫生健康委员会
项目简介
本项目属：外科组-临床医学-外科学-胸外科学
项目来源：河北省卫生健康委员会
技术领域：胸外科学
主要研究方向：肺癌精准诊疗、预后评估策略的建立及推广应用
主要研究内容：肺癌在全世界范围内癌症相关死亡原因中居于首位，我国比美国等发达国家肺癌的总五年生存率低，原因如下:1多数肺癌患者初诊时已属中晚期；2尚未达到肺癌的精准个体化治疗；3缺乏科学有效的预后评估体系。因此，该项目组建立了肺癌早诊早治的新策略、新模式，肺癌外科精准治疗的新技术和“血液-集群靶标-体外扩增-回输”一体的肺癌个体化靶向治疗新体系以及预后评估的新方法，形成一整套的肺癌精准诊疗及预后评估策略。该项目历经20年，通过医工融合突破核心技术，打破国外垄断。通过机制研究、专利转化以及临床推广应用，攻克了肺癌“诊、治、预”关键环节上的技术难题。创新成果如下：
Circulating Tumor Cells as a Screening and Diagnostic Marker for Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer
1178-6930
2020.03
河北省人民医院
19于金明-肿瘤精准治疗华西
伞状计划(Umbrella)研究方式：同病异治
把同一肿瘤所包含的不同基因靶点分类研究 对含有不同基因的同一肿瘤采用不同的治疗
Science’s 2013十大科学突破之首
Harnessing the immune system to battle tumors
放化疗与免疫联合:New Paradigm
Silvia et al. J Natl Cancer Inst. 2013
Check-point(PD-1 & CTLA-4)Signaling in Ca Immunotherapy
Prognostic Effect of Immune in CRT
Galon et al. Science. 2006
OS
0.6 0.4 0.2 0.0 0 中位随访7 - 50 个月 12 24 36 48
HR=0.911 (95%CI 0.720-1.253) P=0.438
60
72
Park K. 2014 ASCO
84
时间 (月)
抗癌之战 前路漫漫
Rethink the war on Cancer. Lancet 2014
个体化：解决好肿瘤差异性治疗问题
根据肿瘤分子水平异质性不同治疗
最少化：解决好既不错杀也能不漏掉
找出需治疗人群中少数不需治疗者 找出不需治疗人群中少数需治疗者
简单化：用最简单技术解决复杂问题
手术：The less is more (2014 ASCO) 放疗：High dose not better(Lancet 2015) 化疗：More not better(2014 ASCO)
Nature, Mar 2015
“质”的飞跃·_山东省肿瘤医院质子中心开启临床治疗
11月7日上午8点，位于济南国际医学中心（以下简称“医学中心”）的质子中心迎来首例临床病人，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明把患者送进质子治疗舱。
随着质子设备的运转，作用于患者颈部肿瘤的布拉格峰精准释放。
这标志着山东省重大工程—— 质子中心正式进入临床治疗新阶段。
这意味着从2018年3月质子项目得到批复，到现在整整5年的建设，医学中心的“一号工程”“引爆项目”正式开启肿瘤治疗的“质子时代”，更多山东乃至全国肿瘤患者不用出国即可享受国际最尖端的放疗技术。
“当看到第一批3例患者顺利完成首次治疗，就好像看到孩子出生、自己当了爷爷一样，无比激动和幸福”，在于金明看来，这既是山东省肿瘤医院，也是医学中心，乃至全省、全国医疗界的一件喜事、好事。
质子梦圆，将给更多肿瘤患者带来生的希望。
A Massive Leap in Quality: The Proton Center of Shandong Cancer Hospital Starts Clinical Treatment文/黄真 图/刘悦琛（除署名外）“质”的飞跃·山东省肿瘤医院质子中心开启临床治疗精准爆破，肿瘤患者的福音作为放射治疗领域“新秀”，质子治疗被公认为是目前国际尖端的放射治疗技术，被誉为“放射治疗皇冠上的明珠”。
区别于传统化疗“杀敌一千、自损八百”的炸弹式疗法，质子则更像是“导弹”，能对肿瘤病灶进行精准“定点爆破清除”。
进入人体后，质子束初期运动速度快、能量沉积少，在射程末端，迅速形成一个陡峭的剂量高峰——布拉格峰，以“定向狙击”的方式来实现对肿瘤部位的精准打击，医生可以通过控制质子束的能量来调整布拉格峰在人体内停留的位置。
质子束在正常组织中沉积少、损伤小，因此治疗效果好、副反应小。
原则上来说，适合常规放疗的患者都可以在质子治疗中获益。
但是鉴于费用较高、资源有限，通常优先考虑预后更好、生存期更长的患者，如早期、局部晚期肿瘤患者。
通向肿瘤放疗的精确之路——访中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明
通向肿瘤放疗的精确之路——访中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明王青松;路友华【期刊名称】《家庭健康》【年(卷),期】2012(000)001【摘要】他的研究成果修改了美国、欧洲、加拿大和中国等多个国家的肿瘤临床治疗指南和规范.他率领的团队被山东省委、省政府评为"山东省十大优秀创新团队",并记集体一等功.他曾荣获山东省五一劳动奖章和全国五一劳动奖章、山东省劳动模范、全国卫生系统先进工作者和全国先进工作者等称号,并先后被评为山东省十大中青年科技专家、山东省十佳优秀专业技术人员、山东省和卫生部有突出贡献中青年专家、山东省委、省政府首批"泰山学者"特聘专家、山东省首批"泰山学者攀登计划"专家、全国优秀留学归国人员和国家人事部特聘专家,是第十届全国人大代表和中共十七大党代表.20 1 1年入选首届山东省十大名医.他就是山东省肿瘤医院院长于金明.【总页数】2页(P16-17)【作者】王青松;路友华【作者单位】【正文语种】中文【相关文献】1.点“草”成金仁心惠行——访焦作市政协委员、河南省孟州市金明麦草工艺研究院院长汤金明 [J], 郭丽娟;徐勇2.站在肿瘤基础研究前沿的领航者——访中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院程书钧教授 [J], 王光跃;张丽3.一个人与三个不同角色--访山东省肿瘤医院院长于金明 [J], 崔世海4.乳腺癌放疗步入个体化精准治疗时代——访中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明教授 [J], 潘锋5."人民至上"忠实实践者——中国工程院院士、山东第一医科大学附属肿瘤医院院长于金明先进事迹 [J], 王沙沙;于海宁;路友华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肺癌精准诊疗新技术和个体化治疗新策略
肺癌精准诊疗新技术和个体化治疗新策略一、肺癌的“隐秘杀手”身份肺癌啊，真是个让人头疼的东西。
它就像潜伏在暗处的“隐秘杀手”，你根本不知道它什么时候会悄悄找上门。
它的“高超伪装术”真是令人咋舌，很多人甚至在早期完全没有任何症状，等到病情发展到一定阶段时，才突然发现，怎么好像有点不对劲了？这个时候再去医院检查，往往已经到了中晚期。
大家都知道，肺癌一旦晚期了，治疗起来就像逆水行舟，越划越困难。
怎么办？是不是只能等死？好在科技不断进步，特别是肺癌精准诊疗和个体化治疗的新技术、新策略，给了大家新的希望。
二、精准诊疗——不再“盲打”了传统的癌症治疗，尤其是肺癌，往往靠的是“大杀器”——化疗、放疗，或者是手术。
可是，这些方法不是每个患者都能承受得了。
你看，化疗副作用大，头发掉得像下雪；放疗呢，辐射量大，身体也会受影响。
好像每次治疗过后，患者好像比病还重，真是让人心疼。
而现在，随着精准医学的发展，尤其是肺癌的精准诊疗，情况发生了很大的变化。
精准诊疗简单来说就是根据每个患者的具体病情、肿瘤的分子特征，甚至是基因突变的情况来定制治疗方案。
举个例子，就像做个量体裁衣的工作一样，每个人的体型不同，穿的衣服也就不同，肺癌治疗也不例外。
通过基因检测，我们可以知道这个患者的肿瘤到底是“哪路神仙”，它是不是某种特定基因突变导致的，比如EGFR突变、ALK重排等。
这些都能帮助医生选用更精准的药物，打得更准，效果也好。
比如那些靶向药物，不但副作用小，疗效还挺不错，患者的生活质量也能得到保障。
精准诊疗的目标就是让治疗变得更加个性化和科学化，做到“有的放矢”。
三、个体化治疗——每个人的战斗都不一样说到个体化治疗，这可是如今肺癌治疗的“潮流”。
大家想象一下，每个人的体质不同，病情也千差万别。
你让我用一个普适的治疗方案去对付所有的患者，结果不是“打偏”就是“没效果”，这不就像硬要穿上不合身的衣服一样，岂不糟糕？因此，个体化治疗应运而生。
个体化治疗的核心就是：每个患者都有属于自己的“专属方案”。
《原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》放射治疗更新解读
外，２０１５版《规范》还增加了“外科探查不够的患者 或手术切缘近的患者”，对于术后病理证实纵隔淋 巴结阳性的患者，除常规辅助化疗外，也建议联合放 疗。如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性 （ｐＮ２期），建议采用先化疗后序贯放疗的顺序；对 于切缘阳性的ｐＮ２期肿瘤，如果患者身体许可，建 议采用术后同步放化疗；同时２０１５版《规范》提出 对切缘阳性的患者，放疗应当尽早开始。近年来，肺
和预防性放疗等。
《原发性肺癌诊疗规范（２０１５版）》参考国际上
万方数据
主圈匿垣盘查！！！！笙！旦筮！！鲞箜！塑』！！翌！！堕￡世！！望里！！堂ｉ塑：血！！！！！！：！！！！！：№：１
２．１在根治性放疗中首次明确推荐体部立体定向
放疗（ＳＢＲＴ）用于Ｉ期不能接受手术治疗的非小细
期临床实践中表现出的媲美手术的高疾病控制率和 低毒副反应，并且疗程较常规放疗大大缩短，患者负 担减轻，意义重大。
例回顾性研究中，对于一些无法手术的选择性病例， ＳＡＢＲ不失为一种有效的治疗手段，迫切需要进一
制率，也提高患者生存率。人组７４６５例患者的ＳＥ－ ＥＲ观察性研究显示，术后辅助放疗可使Ｎ２患者死 亡风险降至１４．５％［８ｊ。ＡＮＩＴＡ亚组分析显示，术后 辅助放疗使Ｎ２患者的５年生存率从３４％提高至
４７％Ｅ９］。２０１５年大样本回顾分析（２１１５例，美国）
【关键词１
肺肿瘤／放射疗法；规范；述评
任山东省医学科学院名 誉院长、山东省肿瘤防治 Ｎｏｒｍｓ（２０１５ Ｅｄｉｔｉｏｎ）ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ研究院院长，任中国抗癌 协会副理事长、中国抗癌 Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
ｔｏ
Ｕｐｄａｔｅｓ ｏｆＰＣ／ｍａｒｙ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｙｕａｎ Ｓｈｕａｎｇｈｕ，Ｙｕ Ｊｉｎｍｉｎｇ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
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600000 400000
200000 0
58.8%
食道癌
胃癌
结直肠癌
肝癌
肺癌
乳腺癌
1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90. 2. Zheng R, et al. China Cancer 2012; 21(1):1-12.
中美肿瘤5年OS分别为31% vs 68% (IJC-2015)
Medicine is a uncertainty science
& an art of probability
The good physicin treats the
disease & the great physicin treats the patients who has the diseases
Tr Advances: Art of Oncology
精准医学 个体医学
解决个体与优化 与循证医学依赖 解决整合与最大 更依赖于大数据
肺癌治疗模式进展
循证医学
解决标准与平衡 但循证不能教条
治疗决策 = 临床证据+临床经验
肺癌个体化治疗之策略
传统因素
(病人因素)
新型因素
(难以确定)
传统因素
(肿瘤因素)
无 复 发 生 存
总 生 存
SBRT(31 pts)
3-yr RFS 3-yr OS 86% 95%
Surgery(27 pts)
80% 79%
HR
0.69 0.14
P-value
0.54 0.037
由于放疗与手术分期不同的偏移原因, 理论上导致了手术效果更好的偏移
RTOG 3502 Schema: Ongoing
Phase III Trial-Study Design
探讨寡转移者SBRT联合免疫治疗代替化疗可行性
MPDL3280A(1200mg q3w) +SBRT(50Gy in 4 fraction)
Primary Endpoint
-OS Additional Endpoint -ORR -PFS -Safety -PD-L1 expression
肺癌治疗方案选择
疗效评价=Survival;Local trol;Quality
有效
低毒
Cost Effective to Cost Toxicity
经济
肺癌治疗的核心是使复杂的技术简单化
肺癌治疗的新原则
Precision Medicine & Cost Toxicity
个体化：解决好个体化诊断治疗问题
肺癌个体化精准治疗
New Horizon & Advance
Jinming Yu MD;PhD
Shandong Cancer Hospital
Nov 14, 2015; Nanjing
2015:中国肺癌发病率和死亡率居世界最高
2012年新发中国肿瘤患者占世界肿瘤患者比例
1800000 1600000 1400000 1200000 1000000 800000 35.6% 52.1% 51.2% 46.5% 27.0% 中国以外世界 中国
Can Stage IV Lung Ca:
Have 5 yr OS? Yes
If we have targetable genes or ChT sensitive Ca
If we can activate immune response
If resistant/residual lesion can be wiped out by radiation especially by SBRT If personalized combine modality or precision medision is delivered
Combine SBRT with Immunotherapy
Abscopal Effect; Postow et al.N Engl J Med.2012
SBRT
可手术I期NSCLC:SBRT Vs 手术
STARS & ROSEL Pooled Analysis of 58 pts Lancet Oncol, 2015
这是我国第一个RTOG临床试验,也极大提升了国际的认可度
放射免疫治疗:远隔效应
The abscopal effect: RT-induced tumor regression in lesions distant from a targeted site Kamrava M, et al, Mol Biosyst. 2009 Nov;5:1262-70
Knowledge Based Precision & Integrative
大数据收集 病理学诊断
精准治疗
(线与代淡化）
个体化治疗 与全程管理
分子诊断
(集成与精准）
精准医学框架MDT
临床分期与分子分型
Science’s 2013十大科学突破之首
Harnessing the immune system to battle tumors
anti-tumor immune responses & improved clinical outcome
SRS & SBRT: SRS=15-30Gy/1-2 fractions & SBRT=30-50Gy/2-5 fractions
Not All Stage IV Lung Cancer Are Equal
美国近15年SCLC疗效无改善; 非小细胞肺癌5年OS仅提高4%
解除武装力量：
消灭癌细胞的增殖、血管生成、免疫逃逸等
歼灭特种部队：
肿瘤细胞、肿瘤干细胞、微环境……
根据不同战场设计战术：
原发灶和转移灶的异质性……
为何50年抗癌之战收效不大的反思
改变生活方式；早诊早治；优化治疗策略；转化医学研究 孙子兵法之谋攻篇：不战而屈人之兵，以小代价获取大胜
RT, Endo…: $6000/yr (N Engl J Med)
Bevacizumab(ECOG 4599):2 mons(14 vs 12)
Bevacizumab: $11.5万/yr
Nivolumab (ASCO 2015): 3.3 mons
Nivo: $14万/yr；Perm: $100万/年(Saltz 2015) 所以少数人的治疗标准不建议成为标准临床实践指南
Clin Cancer Res 2015;21:1514–24
肺癌个体化治疗理念和实践
肿瘤 1 肿瘤2 肿瘤3
肿瘤1 肿瘤2 肿瘤3 同样组织类型及同样临床分期 同样组织类型及同样临床分期
疗效高 损伤小 费用低
同样的治疗方案
分子分型和分期不同
方案 1 方案2
方案3
病人疗效差且很难预测
肺癌个体化精准治疗全程管理
CR PR SD PD
TKI
NAa
ORR DCR
7.69（1）
46.2（6） 92.3（12）
25（3）
33.3（4） 66.7（8）
PFS: 21.3 m vs 6.2 m
个体医学分子靶向治疗新模式
(同病异治) (异病同治)
把同一肿瘤所包含不同基因靶点行分类研究
带有相同基因靶点的不同肿瘤给予相同治疗
Oligometastatic NSCLC Chemo and IT naï ve ECOG PS 0-1 Pre-tr PD-L1 analysis
Pemetrexed/Docetaxel/Gem citabin+Cisplatin/Caboplatin
Hypothesis: Radiation combined immunotherapy will lead to enhanced
单纯放疗对区域淋巴结及远隔效应影响研究
各组单纯放疗均未见明显的远隔效应
不同分割模式放疗对肿瘤的局控率不同, 引发的免疫反应也 不同，均未见到明显的放射远隔效应 大分割较常规分割对肿瘤的局控率更高, 可进一步激活局部 肿瘤、引流淋巴结及全身的免疫反应 立体放疗治愈肿瘤的原理除传统肿瘤细胞杀伤外, 主要依靠
其中肺癌治疗的疗效差别也较大
美国 中国
所 肺 有 癌 肿 瘤
胃 癌
肝 癌
食 管 癌
结 直 肠 癌
乳 腺 癌
宫 颈 癌
白 血 病
中 枢 肿 瘤
膀 胱 癌
主要在于肿瘤瘤谱难改变/临床期别最关键/治疗手段在进步
抗癌之战 前路漫漫
Rethink the war on Cancer. Lancet 2014
解剖结构改变
精准肿瘤学的成败取决于明确的分子机制和分子间相互作用
肺癌治疗是复杂的系统工程
治疗现状:盲人摸象?
Concept:Personalized Medicine
William Osler: Since 1892
Heterogenity is the law of life & no
two individuals behave alike under the abnormal conditions such as disease
CCRT Vs CTRT for Stage-IIIm(+)NSCLC
RECEL Results: Cut-off 2015/05/31
%（n）
Erlotinib+RT （n=13）
30.8（4） 15.4（2） 46.2（6） 0 (0)
EP+RT （n=12）
16.7（2） 16.7（2） 33.3（4） EP 8.33（1）