特异质药源性肝损伤
药物性肝损伤
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DILI发病率逐年增高，西药制剂中以 抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛 药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意 的是中药引起的肝损害比率逐年升高。 在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的 各种药物所占比例国内外有差异，国外报 道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及 急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及 神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病， 医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加 以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有 肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗 炎药是常见的引起DILI的药物 。 国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药， 国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年 减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损 害的增加。
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在我国通过总结 2003年-2007年国内 发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是 导致我国DILI的首要病因（常见药物有异 烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药 物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且 以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝 移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的 实际临床发生率远高于报道率。
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一、药物性肝损害的发病机制 药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性 （脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应 生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高 极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的 代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞 运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝 细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
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药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）
药物性肝损伤诊治指南(摘录)
药物性肝损伤诊治指南（2015年）——摘录中华医学会肝病学分会药物性肝病学组药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
我国目前报道的DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI 约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，故尚不清楚DILI 在人群中的确切发病率。
已知全球有1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS 等。
国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。
但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
一、危险因素(一)宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。
1.遗传学因素：药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI 相关。
不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。
2.非遗传学因素：（1）年龄：高龄可能是DILI 的重要易感因素；（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点；（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。
近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。
这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。
近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。
现概述几种重要的机制。
一、毒性代谢产物的作用某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。
谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。
典型的例子是乙酰氨基酚。
在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。
在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。
如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。
动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显著增加肝坏死的程度。
若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。
另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。
自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。
药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。
因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。
有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。
因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。
二、实验室检查。
实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。
在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。
此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。
三、影像学检查。
对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。
常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。
四、病理学检查。
在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。
通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。
综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。
在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。
只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。
因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。
药物性肝损伤的发病机制
2、获得性免疫：在部分DILI患者中，临床发现常伴有药物过敏反应，如发热（31%）、皮疹（26%）、血和活检肝组织内嗜酸性粒细胞增多（7%）；药物诱导肝毒性反应，均有一定的潜伏期（1~4周）；若再次暴露于同一药物，可诱导肝毒性症状，并在血液内检测到特异性抗体浓度增加。至此，人们提出两种特异性免疫损伤理论，一种是半抗原理论，另一种是P-i理论。半抗原理论：即药物或者其代谢产物因分子量少，无免疫原性，但与肝蛋白质或修饰蛋白质如CYP酶类共价结合后，形成新的蛋白。药物复合物。后者在药物损伤肝细胞死亡后释放出来，在MHCⅡ类分子协助下经过抗原呈递细胞（APC细胞）刺激淋巴细胞，诱导抗体的产生和激活特异性免疫反应。药物一蛋白复合物诱导的抗原抗体反应主要通过两种机制损伤肝细胞，一种是补体介导的细胞溶解；另一种是抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。属于这类损伤机制的药物有非甾体类固醇抗炎药双氯芬酸、麻醉吸入剂氟烷等。
三、免疫损伤机制
1、先天性免疫：肝内存在的巨噬细胞、多形核白细胞包括中性粒细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和携带有T淋巴细胞受体的自然杀伤性T淋巴细胞构成肝脏非特异性免疫系统。当药物应激及肝细胞损伤后，可激活先天性免疫反应。其中自然杀伤性T淋巴细胞占肝脏淋巴细胞的一半左右，在白细胞介素12和白细胞介素18的辅助下，加剧对肝细胞损伤。肝细胞坏死后还可释放一种高移动组合蛋白盒-1物质，可以进一步活化枯否细胞，释放肿瘤坏死因子α、干扰素γ和白细胞介素4等细胞因子，诱导肝细胞炎症反应和组织损伤加重。最近有研究结果显示肝细胞线粒体内含有一种细菌样分子结构，如甲酰基肽类及非甲基化cpG基序。该类细菌样物质释放后与甲酰基受体-1和Toll受体-9结合，也激活先天性免疫反应。
另外，多重耐药相关蛋白（multidrug resistanceassociatedprotein，MRP）-2和MRP-3在胆汁淤积型DILI的发病过程中起作用。Stapelbroek等的研究结果显示，编码这两种蛋白的基因发生变异，不仅破坏胆汁的分泌，还加速原有肝病的进展。
陈成伟药物性肝损伤的产生原因和对策
陈成伟：药物性肝损伤的产生原因和对策陈词陈成伟：第八五医院肝病中心主任、主任医师。
主要专长为肝脏病及其并发症，对病毒性肝炎、肝硬化及其并发症、药物性肝病等有丰富的临床经验。
主编专著《药物与中毒性肝病》，发表学术论文100多篇。
曾获国家科技进步二等奖一项；上海市科技进步一等奖一项；全军科技进步二等奖一项、三等奖七项。
荣立二等功一次。
曾评为首届上海市《十佳》中青年医师。
为中华医学会肝病学分会前任主任委员，上海医学会肝病学会前主任委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长，《中华肝脏病杂志》顾问，《肝脏》杂志主编。
16. All Rights Reserved.记者：药物性肝损伤产生的原因？比较容易出现药物性肝损伤的相关内容？陈成伟教授：药物性肝损伤，顾名思义就是由药物引起的肝脏损伤。
从广义的角度看，可能引起肝损伤的药物包括所有的化学合成药（俗称西药）、中药、草药和各种保健品及膳食补充剂等。
药物性肝损伤通常分为两种，一种是固有型的，由药物本身或其代谢产物直接引起的肝损伤，应用剂量越大，肝损伤也越重。
对于可引起固有型药物性肝损伤的药物，为什么这小部分人会发生特异类白细胞抗原（HLA）存在遗传多我国国家食品药品监督管理局质型药物性肝损伤呢？第一，可能态性，某些HLA遗传多态性与特定（CFDA）和美国FDA（US-是这些患者的药物代谢酶基因发生药物诱导的免疫应答密切相关。
例FDA）通常不会批准上市，除非它了突变，突变后酶的功能发生改如，HLA-B*5701位点发生变异，的治疗价值和临床需求远远超过其不但对氟氯西林药物性肝损伤的敏变，不能有效地代谢此种药物，就所引起的肝损伤或其他不良发应的会造成药物或药物中间产物在体内感性可增加80倍，而且发病程度风险。
积累。
第二，药物或药物的中间代也更重。
又如HLA-DRB1*1501位另一种是特异质型的药物性肝谢产物在体内的转运需依靠转运点发生变异，对阿莫西林克-拉维损伤，目前临床上的药物性肝损伤体，将药物转运到肝细胞，再转运酸发生药物性肝损伤的几率也会大大多数都是特异质型的。
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
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特异质性肝损伤
药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。
药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。
直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。
特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。
近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：
1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不
同。
可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。
全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。
临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。
但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。
因此，GWAS必须依赖于对DILI 机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。
2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清
除。
但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。
药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。
细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。
3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，
但有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。
甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。
1.1先天性免疫
1.2适应性免疫
1.2.1.1半抗体原假说
1.2.1.2危险信号假说
1.2.1.3P-i假说，参与细胞内
4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化
磷酸化。
主要通过以下方面损伤线粒体
1.1抑制线粒体呼吸链
1.2破坏抗氧化防御系统
1.3抑制脂肪酸β一氧化
1.4损伤线粒体DNA
1.5线粒体渗透性转变
5)胆道损伤机制：各种原因导致胆汁流动减慢引起肝内胆汁淤积，胆汁酸具有细胞毒
性，可损伤肝细胞和胆管细胞。
药物性胆汁淤积也存在遗传多态性。
研究特异质型肝损伤方法总结(待补完)
GWAS：全基因组关联分析研究已经能够探测出严重、特异质的不良药物反应的新的关联。
而人类白细胞抗原HLA的基因型已经被建立作为一个重要的药源性肝损伤的易感性指标。
常用的与肝相关数据库或资源
LiverTox：美国国立卫生研究院2012年10月推出基于循证信息的肝损伤相关药物免费数据库LiverTox,数据库包括与肝损伤有关的处方药、非处方药、草药和膳食补充剂的信息,可帮助研究人员和卫生保健专业人员找到诊断和控制药物性肝损伤的最佳方式。
LiverTox现可检索到美国的约700种处方药和非处方药，未来还将增加300种药物的信息。
内容有：
1.药物性肝损伤的概述，包括诊断标准、肝活检的作用、临床分型的描述和标准定义。
2.详细的药物报告，包括背景，案例研究，产品包装说明书，化学成分和结构，剂量建议和参考文献的链接。
3.互动栏目，使用户能够向LiverTox网站报告药物性肝损伤的案例，并被自动转发到食品和药物管理局(FDA)的药物监视通报程序。
DILIN：DILIN的建立，旨在对大量真正的DILI患者进行前瞻性注册登记和鉴别，为未来进行有关病因学、发病机制、临床特征和转归，以及遗传、环境和免疫学危险因素等的研究提供流行病学、临床信息及生物样品如血清和永生化淋巴细胞等材料。
同时，也为制定DILI 相关标准命名、术语，以及研发、测试和制定处方药、非处方药及中草药等与肝损伤因果关系评估提供依据。
TOXNET: TOXNET(ToxicologyDataNetwork)是美国国立医学图书馆的一组数据库的总称,其内容包括毒理学和有害化学物质及其相关领域的信息。
目前,TOXNET共有HSDB,IRIS,GENE-TOX,CCRIS,TOXLINE,DART ETIC,TRI和ChemIDplus8个数据库。
LTKB：Liver Toxicity Knowledge Base(LTKB) project 是FDA国家毒理研究中心针对DILI的计划。
LTKB的目标是去发展建立一个内容丰富的资源来提高我们对肝毒性的认识并且能用于实验研究等。
该项目产生了一个拥有287数据完整的已上市药物的数据集。
该数据集包含了与单独药物相关的不同数据（如，DILI机制，药物代谢，组织病理学，治疗作用，靶点，副反应等，和利用系统生物分析这些整合的数据来评估与预测DILI。
特别的，传统和高通量分子生物标记分析也会在已选择药物中进行并且基于在计划中累积的知识来发现新的生物标记物。
Progress:
Idiosyncratic DILI cannot be predicted and apart from statistical reasons, other unfavorable constellations (e.g., diverse pathophysiology) need to be considered.
The lack of accurate causality assessment of DILI cases is another important issue that requires consideration. There is significant underreporting of DILI cases and with the exception for some important hepatotoxic drugs, the incidence for most drugs is largely unknown.。