药源性肝损害
合理用药减少药源性肝损害
合理用药减少药源性肝损害
巫继
【期刊名称】《肝博士》
【年(卷),期】2009(000)004
【摘要】近年来，药源性肝损害已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。
据估计，药源性肝损害占整个药源性疾病的10％～15％。
而且，在世界范围内，其发病率仍在不断上升。
目前临床上药源性肝损害是。
引起肝功能异常的常见的原因，除了医药学界熟知的结核类药物引起的肝损害，抗茵药物、中草药、减肥药引起的肝脏损害也应该引起必要的重视。
【总页数】1页(P13)
【作者】巫继
【作者单位】第三军医大学全军感染病研究所,重庆
【正文语种】中文
【中图分类】R595.3
【相关文献】
1.合理用药,减少药源性疾病 [J], 陈建珍
2.合理用药，减少药源性疾病 [J], 孙清廉
3.合理用药减少药源性疾病 [J], 俞宏美
4.合理用药减少药源性疾病 [J], 李新杰
5.合理用药减少药源性疾病 [J], 李新杰
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药源性肝损害的治疗
［ ］ 李明． ２ 持续硬膜 外麻 醉在 分娩镇 痛 中的运 用． 空航天 医药 航
２ ０ １ ３ １６ ０４，５（ ）：５ ．
穿针术后头痛 的发生 率显 著 降低 。当珠 网膜下 腔 阻滞麻 醉
药 源 性 肝 损 害 的治 疗
付彪 张烈 云 郭 宪 清
【 摘要 】 近年来 ， 药源性肝损害 （ ｒｇｎｕｅ ｖ ｉａｅ 的报道逐渐增多 ， 为临床较常见的 ， Ｄｕ・ ｄｃｄｉ ｒ ｓ ｓ） ｉ ｌ ｅｄ ｅ 已成
２ ３ 加速药 物 的排 泄 ．
急性 中毒 的患 者 ， 可通 过 洗 胃、 导
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
性 肝功能衰竭 的最 主要 原因 ， 总计 占其 １ ３～１２的病例 。 ／ ／
１ 药 源性 肝损害的基本原理
泻、 活性 炭吸附等措 施清 除 胃肠残 留的药物 ， 可通 过渗 透 还 性利尿 、 血液透析促进 血液 中肝毒性药物 的清除。
２０ １９ ０ ３： ０ ７．
散 ， 成阻滞范 围窄 、 造 质量 不 高的情 况 。珠 网膜 下腔 阻滞 麻 醉是将局麻药直接作 用于脊神经根 产生组织 效果 的 ， 以起 所 效快 ， 阻滞 完善 ， 因此也 易导 致低 血压 的 发生 。术 后头 痛
的发生率与穿刺针 的直径成正 比… ， 由于采用针 内针式 细腰
究显示 ， 采用连续 硬膜外麻醉实施 剖宫产术 ， 果确切 ， 效 安全 可靠 ， 大多数情况 均适 用 。而采用珠 网膜下 腔阻滞麻 醉联合 硬膜外麻 醉实施剖宫产术 ， 结合 了珠 网膜下 腔阻滞麻 醉和硬
膜外两种 方法的优点 ， 即能 很快起 效 ， 保证 了良好 的麻 醉 又 效果 ， 并且可在平 面过 低时 通过 硬膜 外 给药弥 补不 足 ， 同 故
药源性肝损害的临床特点及转归再探析
管康 复 医学 杂 志 ，０５，４ ３ ２ ８—２ ０ ２ ０ １ （ ）：０ １．
育 ， ０ ，４ ：６ — ６． ２ ４ （ ）１２ １４ ０
收稿 日期 ：０ ０— １— ２ ２ １ ０ ０
哈尔滨医药 ２ １ ００年第 ３ ０卷第 １ 期
・
３ ・ ７
药 源 性肝 损 害 的临 床 特 点 及转 归 再探 析
周 靖
（ 津市第 四中心 医院 ， 天 天津 ３ ０ ４ ） ０ １ ２
摘要 目的 回顾性分析药源性肝 损害病例 的临床特 点及病情转归 。方法 选择 自２ ０ ０ ６年 ６月 一 ０ ９年 ６月确诊 为 ２０ 药源性肝损害的住 院患者 ８ ３例 ， 其中男性 ３ ， ３例 女性 ５ ０例 ， 录病例资 料 ， 记 分析年龄 、 性别 、 床主要 症状 及体征 和治疗后 临 病情转归 。结果 经治疗后 ８ ３例患者 中治愈 ｌ ９例， 好转 ５ ６例， 未愈 ６例 ， 死亡 ２例 。结论 药源性肝损 害患 者女性较 多于 男性 ， 临床主要症状 以乏力 、 厌食多见 ， 无特 异性 ， 主要体征 以皮肤黄疸 多见 ， 经治疗后愈合 良好 。 关键词 药源性 ； 肝损 害 ； 临床特点 ； 归 转 ［ 中图分类号 】 Ｒ ７ ． ５５ ３ ［ 文献标识 码】 Ｂ 学科分类代 码 ： ３０ ２ ９ ２ ．４ ９
１ 对 象 和 方 法 ［ ］ 陈成伟． １ 药物与中毒性肝病 ［ ． 海 ： Ｍ］ 上 上海科学技术 出版社 ，
药物性肝损害诊断标准
药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。
药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。
因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。
一、临床表现。
药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。
有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。
因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。
二、实验室检查。
实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。
在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。
此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。
三、影像学检查。
对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。
常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。
四、病理学检查。
在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。
通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。
综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。
在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。
只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。
因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。
药物性肝损害临床探讨
药物性肝损害临床探讨【摘要】目的探讨药物性肝损害，促进医生合理用药。
方法分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例 DILI患者的临床资料并结合DILI的相关研究成果。
结果及结论合理用药是预防DILI的关键，及时诊断并停用关联药物，慎用选用疗效肯定，不良反应轻微且价廉的药物治疗。
【关键词】药物;肝脏损害;合理用药药物性肝损害（DILI）是一种严重的药源性疾病，约占药物不良反应病例的10%~15%［1］。
为提高医疗质量，促进医生合理用药，笔者分析本院2000年7月至2006年6月收治的126例DILI患者的临床资料，并结合DILI的相关研究成果，探讨DILI的相关临床问题。
1 药物性肝损害的发病机制1.1 某些药物损害肝细胞亚微结构，致肝脂肪变性和肝细胞坏死。
1.2 某些药物的代谢产物与肝细胞的大分子结合，造成肝坏死。
1.3 某些药物可在分子水平上干扰肝细胞的代谢，致肝内淤胆、脂肪变性。
1.4 某些药物及其代谢产物可作半抗原与肝特异蛋白合成抗原，使机体产生抗体，引起过敏、免疫反应，造成肝细胞损害，若大量复合物在肝内沉着，致重症肝炎。
1.5 某些药物增强血凝，降低肝血量或损伤小血管内皮细胞致肝脏缺血、缺氧，致肝细胞坏死。
1.6 某些药物可加重患者原有的潜在疾病，可能加重慢性活动性肝炎的肝细胞坏死。
2 药物性肝损害的表现及诊断2.1 临床表现DILI以乏力、纳差、厌油、恶心、呕吐、腹胀和腹泻最为常见，其次为黄疸、肝区不适或疼痛等，所有病例均有肝功能异常。
2.2 临床诊断根据服药史、临床症状体征、血象、肝功能、血清学标志以及停药后的治疗效果作出综合判断。
3 药物性肝损害的预防3.1 DILI关键在预防，患者在药物治疗期间，特别用新药治疗时，要注意监测各种不良反应，定期测定血、大小便常规，肝及肾功能；对既往过敏体质或有药物过敏史、新生儿、老年人、营养障碍或免疫功能低下、肝及肾脏疾病患者，应特别注意并慎重选择药物、剂量、用药时间；患者一旦出现肝损害症状体征或肝功能异常，应详细询问病史及药物史，立即终止关联药物的治疗；对有DILI 史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物。
特异质药源性肝损伤
特异质性肝损伤药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。
药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。
直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。
特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。
近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。
可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。
全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。
临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。
但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。
因此，GWAS必须依赖于对DILI 机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。
2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。
但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。
药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。
细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。
3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。
甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。
1.1先天性免疫1.2适应性免疫1.2.1.1半抗体原假说1.2.1.2危险信号假说1.2.1.3P-i假说，参与细胞内4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷酸化。
药物性肝损伤
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一。
DILI约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。
推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。
药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，DILI是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。
DILI可区分为可预测性和不可预测性两种，前者主要是药物的直接毒性作用所致。
近年来，由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密，除非药物有特异作用且评价效益与风险时前者明显地占上风，否则不能上市，因此临床上直接肝细胞毒性药物引起肝损伤的比例下降。
大多数（＞95%）药物性肝损伤系不可预测性，其发生机制又可以分为：代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)和过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)两类，其特征如表1。
免疫特异质肝损伤机制过敏即免疫机制介导的肝损害有以下特点：(1)不可预测性；(2)仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；(3)与用药剂量和疗程无关；(4)在实验动物模型上常无法复制；(5)具有免疫异常的指征；(6)可有肝外组织器官损害的表现。
免疫介导相关的药物性肝损的通常临床依据为：（1）使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；（2）血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；（3）肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。
在这类肝损中，通常药物中间代谢物通过抗原提呈细胞（树突状细胞）作用，经I型组织相容性抗原激活特异性细胞毒性T细胞介导致肝细胞损伤。
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
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药源性肝损害(一)蔡晧东(北京地坛医院北京100011)近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。
本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。
1 药源性肝损害的流行病学1.1 发生状况及变迁药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。
而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。
药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。
在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。
由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。
据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。
1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。
1.2 病因学的变迁60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。
表1 . 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率（%）抗生素34.5抗肿瘤药14.9抗结核药12.4心血管药9.85镇静及抗精神病药9.19激素类药7.83消化系统药 2.87影响代谢药 2.12其他 6.34近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。
据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。
其次是中草药引起的肝损害。
表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比药物分类例数%抗结核药141 33.7中草药99 23.7解热镇痛药45 10.8抗肿瘤药39 9.3抗霉菌药28 6.7抗生素23 5.5心血管药12 2.9消化系统药9 2.2激素类药7 1.7抗病毒药 5 1.2其他10 2.4总计418 100过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。
但近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。
这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。
目前多数文献报道中，中草药引起的肝损害可占到整个药源性肝损害的23%～33%。
我们统计了我院1984～1998年共收治药源性肝损害328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6％。
我们曾统计1983～1998年国内杂志上公开发表的病例报告、北京药品不良反应监察中心1992～1998年收到的病例报告和我院1983～1998年收治的病例，根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类，其中治疗骨关节病、肾脏疾病、皮肤科疾病的中草药最易引起肝损害(见表3)。
表3. 根据所治疗的原发病对引起肝损害的中草药进行分类分类例数(%) 分类例数(%)治疗骨关节病类中药115(33.4) 治疗呼吸系统疾病类中药7(2.0)治疗肾脏疾病类中药89(25.9) 治疗胃肠疾病类中药7(2.0)治疗皮肤科疾病类中药70(20.3) 治疗肝胆疾病类中药6(1.7)治疗甲状腺疾病类中药25(7.3) 治疗妇科疾病类中药4(1.2)治疗儿科疾病类中药16(4.7) 其他中药10(2.9)2药源性肝损害的发生机制2.1 药源性肝损害的基本原理肝脏是药物在体内最主要代谢场所。
这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。
肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称：反应性代谢物），为增毒作用（toxication），并使肝脏首先受损。
药物所致的肝病，就是可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。
2.1.1 药物在肝内的生物转化药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏损害。
药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。
非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。
由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。
有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。
由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。
2.1.2 药物在肝脏的代谢途径药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。
第一阶段被称为“Ⅰ相反应”（phase Ⅰreaction）。
是通过生物转化(或称：生物激活)的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。
该水溶性化合物即为Ⅱ相反应药酶作用的合适底物。
第二阶段被称为“Ⅱ相反应”（phase Ⅱreaction）。
是使第Ⅰ相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。
药物在Ⅰ相与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。
在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。
2.1.3 药物代谢酶系统药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称：药酶系统）催化下进行。
药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，MFO）系统。
该系统包括：①细胞色素P450是MFO最重要的功能成分；②辅酶Ⅰ（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶；③辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在生物转化中起加速电子传递作用。
上述三种成分总称为P450系统（P450s）。
氧化型P450能与药物结合，形成氧化型P450-药物复合物，该复合物在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的还原作用下，可形成还原型P450-药物复合物，后者与氧分子作用，成为含氧复合物，并接受NADPH所提供的电子，与氧生成水，同时药物也被氧化，P450又成为氧化型，重新参与Ⅰ相反应。
由于P450s的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。
一些药物和食物可诱导或抑制P450s使其药效增强或减弱，如苯巴比妥和利福平可诱导P450。
年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450s的作用。
2.1.4 反应性代谢物及其致肝损害作用有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。
亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。
其中最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。
环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶(GSH-S)催化下与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。
当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：①钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca2+transport system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。
②DNA突变：细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。
例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。
③新抗原生成：亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。
自由基（free radical）：是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。
自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。
例如：脂质过氧化可引起膜损伤；蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍；氨基酸氧化可引起GSH耗竭；核酸氧化可引起DNA突变；糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。
2.1.5 药源性肝损害的免疫机制一些药物的肝损害仅发生在少数的服药人群中，被认为是机体的特异性反应。
现知道与免疫机制有关。
药物代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体(如蛋白质、多肽及多糖等发生不可逆性结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，并致敏机体，发生免疫性肝损害。
免疫介导性肝损害的典型例子是氟烷类麻醉剂。
氟烷在肝药酶的作用下产生的代谢物是三氟乙酰氯化物(CF3COC1)。
后者与肝细胞内质网中含赖氨酸残基的ε-氨基多肽结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。
从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞损伤。
2.1.6 药物性胆汁淤积肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。
胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。
药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。
肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。
肝细胞水平胆汁形成的过程包括：①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷酯等有机物质从肝窦进入肝细胞；②以上物质在肝细胞内转动；③胆汁通过毛细胆管排出。
这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆。
胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体(transporter)、肝窦Na+-K+-ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。
某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。
如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现于单纯瘀胆(毛胆管性)；氯丙嗪引起的淤胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na+-K+-ATP酶和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症(肝毛胆管性)。
常见的引起胆汁淤积的药物有：雌激素、类固醇17a取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。