特异质药源性肝损伤
特异质性肝损伤
药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下：
1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。
可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。
全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。因此，GWAS必须依赖于对DILI机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。
2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。
但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。
药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。
3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但
有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。
1.1先天性免疫
1.2适应性免疫
1.2.1.1半抗体原假说
1.2.1.2危险信号假说
1.2.1.3P-i假说，参与细胞内
4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷
酸化。主要通过以下方面损伤线粒体
1.1抑制线粒体呼吸链
1.2破坏抗氧化防御系统
1.3抑制脂肪酸β一氧化
1.4损伤线粒体DNA
1.5线粒体渗透性转变
5)胆道损伤机制：各种原因导致胆汁流动减慢引起肝内胆汁淤积，胆汁酸具有细胞毒性，
可损伤肝细胞和胆管细胞。药物性胆汁淤积也存在遗传多态性。
研究特异质型肝损伤方法总结(待补完)
GWAS：全基因组关联分析研究已经能够探测出严重、特异质的不良药物反应的新的关联。而人类白细胞抗原HLA的基因型已经被建立作为一个重要的药源性肝损伤的易感性指标。
常用的与肝相关数据库或资源
LiverTox：美国国立卫生研究院2012年10月推出基于循证信息的肝损伤相关药物免费数据库LiverTox,数据库包括与肝损伤有关的处方药、非处方药、草药和膳食补充剂的信息,可帮助研究人员和卫生保健专业人员找到诊断和控制药物性肝损伤的最佳方式。
LiverTox现可检索到美国的约700种处方药和非处方药，未来还将增加300种药物的信息。内容有：
1. 药物性肝损伤的概述，包括诊断标准、肝活检的作用、临床分型的描述和标准定义。
2. 详细的药物报告，包括背景，案例研究，产品包装说明书，化学成分和结构，剂量建议和参考文献的链接。
3. 互动栏目，使用户能够向LiverTox网站报告药物性肝损伤的案例，并被自动转发到食品和药物管理局(FDA)的药物监视通报程序。
DILIN：DILIN的建立，旨在对大量真正的DILI患者进行前瞻性注册登记和鉴别，为未来进行有关病因学、发病机制、临床特征和转归，以及遗传、环境和免疫学危险因素等的研究提供流行病学、临床信息及生物样品如血清和永生化淋巴细胞等材料。同时，也为制定DILI 相关标准命名、术语，以及研发、测试和制定处方药、非处方药及中草药等与肝损伤因果关系评估提供依据。
TOXNET: TOXNET(ToxicologyDataNetwork)是美国国立医学图书馆的一组数据库的总称,其内容包括毒理学和有害化学物质及其相关领域的信息。目前,TOXNET共有HSDB,IRIS,GENE-TOX,CCRIS,TOXLINE,DART ETIC,TRI和ChemIDplus8个数据库。
LTKB：Liver Toxicity Knowledge Base(LTKB) project 是FDA国家毒理研究中心针对DILI的计划。LTKB的目标是去发展建立一个内容丰富的资源来提高我们对肝毒性的认识并且能用于实验研究等。该项目产生了一个拥有287数据完整的已上市药物的数据集。该数据集包含了与单独药物相关的不同数据（如，DILI机制，药物代谢，组织病理学，治疗作用，靶点，副反应等，和利用系统生物分析这些整合的数据来评估与预测DILI。特别的，传统和高通量分子生物标记分析也会在已选择药物中进行并且基于在计划中累积的知识来发现新的生物标记物。
Progress:
Idiosyncratic DILI cannot be predicted and apart from statistical reasons, other unfavorable constellations (e.g., diverse pathophysiology) need to be considered.
The lack of accurate causality assessment of DILI cases is another important issue that requires consideration. There is significant underreporting of DILI cases and with the exception for some important hepatotoxic drugs, the incidence for most drugs is largely unknown.
药物性肝损害
一、药物性肝损害的临床诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90 d内，有特异质反应者潜伏期可<5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可>90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15 d．出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30 d。②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％(高度提示)，或30 d内下降≥50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符合，加卜第@项．均可确诊为药物性肝损伤。 二、排除标准：①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15 d，发生胆汁淤积或混合性肝损>30 d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降<50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤。 三、监测建议：①未报告有明显肝毒性的药物，一般不需监测。②对可能有肝毒性的药物（抗痨药，抗甲状腺药），尤其是合并肝病患者，推荐一个月监测1次。③血清转氨酶＞2-5倍，无症状者，建议1~2周监测一次。 四、①停药，防止再用；②误服大量肝毒性药物者，洗胃、导泻、吸附剂。③加强支持疗法，维持内环境、促肝细胞再生。④应用特殊解毒剂和防治肝损药物。⑤严重者行人工肝。 五、抗TB药肝损处理：①仅ALT＜3倍，无症状者可保肝并密切观察，并酌情停用频率较高的药物。②ALT>=3倍或总胆红素>=2倍，应停用频率高的药物，促肝，密切观察。③ALT>=5倍，或ALT>=3倍伴黄疸、恶心、呕吐、乏力或总胆红素>=3倍，即可停用所有药。
引起药物性肝损害的常见药物和相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的？ 临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000 - 1/ 100000围, 在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为止，仅
药源性肝损害
药源性肝损害(一) 蔡晧东(北京地坛医院北京100011) 近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。 1 药源性肝损害的流行病学 1.1 发生状况及变迁 药源性肝损害占整个药物不良反应的10%～15%。而且，在世界范围其发病率仍在不断上升。药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此在肝病患者中，药源性肝损害构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但其发生率并不少见。据我院统计，近10年来，药源性肝损害的发生率逐年上升(见图1)。1993年1月～1997年10月我院共收治药源性肝损害116例，占同期住院肝病患者的0.92 %，其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。
1.2 病因学的变迁 60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3，见表1。 表1 . 各类药物引起肝损害的百分比 药物分类发生率（%） 抗生素34.5 抗肿瘤药14.9 抗结核药12.4 心血管药9.85 镇静及抗精神病药9.19 激素类药7.83 消化系统药 2.87 影响代谢药 2.12 其他 6.34 近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变。据我们统计近年来收集到的418例引起药源性肝损害的药物分布（表2），抗结核药引起的肝损害上升至所有药物之首，这可能由于近年来我国的结核病发病率上升的原因。其次是中草药引起的肝损害。 表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比
57例药源性肝损害分析
57例药源性肝损害分析 发表时间：2012-11-09T16:10:14.420Z 来源：《中外健康文摘》2012年第27期供稿作者：李友顺[导读] 药物所致肝损害在我们日常的诊疗过程中越来越受到我们医务工作者和患者的重视，其不良反应的监测和收集工作也日益加强。 李友顺（南京市溧水县人民医院 211200）【中图分类号】R757【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）27-0059-02 【摘要】对溧水县人民医院2008年1月至2011年12月共57例药源性肝损害住院病例进行统计分析。引起肝损害的例数较多的药物为源性肝损害异烟肼、丙硫氧嘧啶、丙戊酸钠等。致肝损害的因素较多，近半数病例起病隐匿。因此，定期检查肝功能，做到早诊断、早停药与早治疗是预后良好的关键。【关键词】药源性肝损害异烟肼丙硫氧嘧啶丙戊酸钠药物所致肝损害在我们日常的诊疗过程中越来越受到我们医务工作者和患者的重视，其不良反应的监测和收集工作也日益加强。药源性肝损害主要取决于两方面的因素；一为药物本身对肝脏的损害；二为机体对药物的特异质反应。通过对我院从2008-2011年上报不良反应报告分析，统计产生肝损害的主要药物及类别，以期加强临床对药物性肝损害的早期诊断和药物的规范使用。 1 资料与方法 1.1 资料 病例来源：我院自2008-2011年共57例被诊断为药源性肝损害住院病例，其中男性36名，女性21名；年龄最小7岁，最大76岁，平均44.56岁。所选病例符合药物引起药物性肝损伤的标准[1]，即判断标准为：用药前肝功能正常，无临床症状，用药后出现：如恶心、纳差哦、厌油、乏力、上腹部不适、肝区疼痛、尿色加深；甚至发生肝坏死、出血倾向、腹水、肝肾综合症伴有肝功能异常等。全部病例排除病毒性肝炎及遗传性疾病。 1.2 方法 记录患者的服药史（药物种类、剂量、给药途径、症状出现的时间、有无合并用药），临床表现，实验室检查（肝功能、血凝功能、病原学检查），药物性肝损伤不良反应处理情况及结局。预后判定标准：（1）治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸等肝功能指标至正常范围；（2）好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降，并低于正常上限2倍以下；（3）未愈：症状体征无改善，肝功能指标不明显或病情加重；（4）死亡。 2 结果及讨论 2.1过敏史 患者有过敏史者有17例，无过敏史者29例，不详11例。所列过敏史患者占总肝源性损害的构成比虽不高，但对患者过敏史应加以关注。因为一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，但仍可能在个别或少数使用者身上发生肝脏的损伤作用。这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与人体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介质的变态反应性损害[2]。 2.2药物分布 除“2.1”所述为药物的特异质反应，多数情况为药物本身对肝脏的损害。其中，对肝细胞及其细胞物选择性的为直接肝损害，此类损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产物，如亲电子基、自由基等与肝细胞大分子共价结合，破坏细胞结构和功能；其它为间接性损害，主要通过药物对肝脏细胞正常代谢的干扰，继而发生结构改变。 按照产生药源性肝损害的致病药物种类分为抗菌药（20例，占35.1%,其中抗结核药4例、抗生素11例、抗真菌药4例、其它1例），中药（16例，占28.07%），循环系统用药（2例，占3.5%），抗癫痫药（3例，占4.67%），解热镇痛药（1例，占1.75%），神经系统用药(5例，占8.4%)，抗肿瘤药(7例，占12.15%）,调节免疫功能药（2例，占3.5%），引产药（1例，占0.93%）以致肝损害药物中构成比为前九位的药物为例说明。异烟胼直接损害肝细胞，它在肝内经乙酰化酶分解为乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死；丙硫氧嘧啶所致肝损害的确切机制尚不清楚，目前认为可能与机体的特异性体质反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能在其中起重要作用，也有人认为丙基硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死[3]；酮康唑可能干扰脱氧核糖核酸（DNA）的合成，这可能导致了蓄积的肝损伤，造成肝细胞功能不良；克银丸中的北豆根，其成分为山豆根碱、去甲山豆根碱、木兰花碱、青藤碱、尖防己碱等多种生物碱，现代药理试验证实，山豆根碱对肝脏有轻度损害；对氨基水扬酸（PAS）引起的肝损害多为过敏反应所致；环磷酰胺所致肝损害可能是因为P450酶系的抑制及自由基导致的氧化应激作用；丙戊酸钠对肝细胞一般形态和超微机构都有影响，可使肝细胞线粒体明显肿胀，嵴减少，部分肝细胞内有脂滴。[4] 值得注意的是联合用药产生的肝损害占较大比例，共 38例占67﹒28%，尤其抗结核药全部为联用（异烟肼+利烟肼、异烟肼+利福平+乙胺丁醇、力克肺炎+利福平、异烟肼+利福平+对氨基水杨酸钠），发生死亡病例2例，服药均为常规剂量（药物性肝炎1例，肝功能衰竭1例）；无合并用药的19例占32.72%。 2.3 主要临床表现 入选病例主要表现为急性肝损害，常见有消化道症状，也有发热、黄疸、皮疹及皮肤痛痒等症状。发病时间：除1例不详外，用药后1周出现肝损害的有29例，占51.40%；1 周至2个月17例，占29.90%；2个月以上11例，占 18.70%。显示药源性肝损害的潜伏期一般为1周，引起肝损害潜伏期较短的有环磷酰胺、环丙沙星、酮康唑、对氨基水杨酸钠、卡马西平、环孢素、硫唑嘌呤、逍遥丸、对乙酰氨基酚等；而一些中药汤剂、丙硫氧嘧啶、多塞平、卡托普利、甲苯磺丁脲等引起胆红素升高，常伴有发热。服用酮康唑引起的肝损害除乏力、纳差、厌油、大便灰白的，3例均无发热，而有明显的肝区痛。 2.4 治疗及转归 确诊后即停用相关药物，卧床休息，给予支持、保肝等常规治疗，黄疸明显者静滴维生素C、强力宁、茵栀黄、还原型谷胱甘肽等。治疗后痊愈 34例（占59.64%），好转 21例（占 36.84%），死亡 2例（占 3.52%）。 3 案例
2012年浙江省执业药师继续教育药物性肝损伤防治要点与难点试题答案
药物性肝损伤防治要点与难点试题答案 一.单选题 1.我国对急性药物性肝损伤的时间界限是肝功能异常持续时间不超过？ A. 1周 B. 1月 C. 3个月 D. 6个月 请选择D 2.药物性肝损伤不会导致下列哪种疾病或并发症？ A. 肝衰竭 B. 慢性肝炎 C.肝脓肿 D. 自身免疫性肝炎 请选择 C 3.药物性肝炎所致急性肝内胆汁淤积主要症状： A. 黄疸和皮肤瘙痒 B. 黄疸和肝酶升高 C.皮肤瘙痒和肝酶升高 D.消化道症状和黄疸 请选择 A 4.急性肝细胞性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>5 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 A 5.胆汁淤积型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择 B 6.混合型急性DILI的特点： A. ALT/ALP>5 B. ALP>正常上线2倍 C. ALT/ALP在2～5 D. ALT/ALP<2 请选择C
7.长期应该肾上腺皮质激素可导致的DILI类型： A.急性肝损伤，胆汁淤积 B.慢性DILI,胆汁淤积 C.慢性DILI，脂肪肝 D.慢性DILI,自身免疫性肝炎 请选择 C 8.据有关研究资料，在我国急性肝炎中约有多少比例是由DILI导致？ A.5% B.10% C.15% D.20% 请选择 B 9.导致DILI的前4类药物，根据发生率从高到低依次为： A. 抗结核药，抗肿瘤药，中草药，解热镇痛药 B. 抗结核药，中草药，解热镇痛药，抗肿瘤药 C. 抗肿瘤药，抗结核药，中草药，解热镇痛药 D. 抗结核药，中草药，抗肿瘤药，解热镇痛药 请选择D 10.下列说法不正确的有: A. 大多不可预见 B. 过敏性药物肝病与剂量无关 C. 肥胖人群更易发病 D. 停药2周后，转氨酶可恢复正常 请选择D 11.药物过敏反应导致的DILI常在服药多久出现肝功能障碍？ A. 1周以内 B. 1-4周 C. 2-4周 D. 4周以上 请选择 B 12.可疑DILI患者病情严重，临床症状与急性病毒性肝炎相似，须排除 A. 急性戊肝感染 B. 肝脏占位性病变 C. 药物过敏反应 D. 胆系感染 请选择 A 13. 药物过敏反应所致的肝病发病初期外周血嗜酸性细胞上升常达%以上？
药物性肝损伤的机制
药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，
2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》
「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。
药物性肝损伤科普版
药物性肝损伤（科普版） 在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤，亦称药物性肝病，临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后可自行恢复，重者可能危及生命、需积极治疗、抢救。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。目前我们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，因此，DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 流行病学 由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴发性肝衰竭的15%－30%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发了率月14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可见住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。发病原因 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。最近研究显示中药所致药物性肝损伤占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%，已成为一个不容忽视的问题，另外一些“保健品”及减肥药也经常引起DILI，需引起大家高度注意。 发病机制及病理生理 要了解药物致肝损伤的机制，首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物，经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官，大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应，药物经过此相反应后极性增高，即水溶性增大，易于排出体外，参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应，经过此相反应后，药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合，形成极性更强的物质，通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢，有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性，因此，不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体，有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，或原本不具抗原性的药物，在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物，引起免疫性肝损伤。 药物主要通过两种机制来造成肝损伤： ①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用： 药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒．并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，耗竭了肝内的GSH，并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、肝细胞坏死；亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏，使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节，影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌，使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。 ②机体对药物的特异质反应（idiosyncracy）,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性，出现对药物代
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有
特异质药源性肝损伤
特异质性肝损伤 药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤。药物性肝损伤可分为直接肝毒性和特异性肝毒性。直接肝毒性存在着量效关系，可临床上通过控制药剂量来预防DILI。特异质性肝损伤难以建立有效的动物模型，虽然存在许多假说，但是它的机制还不明确。近年来，对特异质性zx肝损伤的机制研究进展如下： 1)遗传易感性：近年来，人们注意到同一药物在不同人群中引起药物ADR的发生率不同。 可见遗传背景是药物ADR易感的重要因素。 全基因组关联分析(GWAS)的实施能识别大量相关基因和多个低频突变，可对低风险疾病的遗传变异进行稳定有效的鉴别。临床上对患者进行基因筛选可有效预防DILI的发生。但GWAS也因大量的假阳性和不同种族遗传变异而受限。因此，GWAS必须依赖于对DILI机制的理解，才能将遗传多态性用于疾病评估。 2)代谢特异性肝损伤：大多数药物在肝内经过生物转化形成无活性的代谢产物而被清除。 但部分药物经过I相或Ⅱ相药物代谢酶作用可形成毒性产物导致肝损。 药物代谢酶因个体差异存在遗传多态性。细胞色素P450是药物I相代谢中重要的酶类，某些药物经其作用可转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质共价结合，造成脂质过氧化，最终导致肝细胞凋亡和坏死。 3)免疫特异性肝损伤：尽管大多数药物通过直接损伤肝细胞或干扰胆汁分泌引起DIII，但 有些药物可引起迟发性反应，临床表现为发热、皮疹及瘙痒，肝穿病理可见嗜酸性粒细胞浸润、肉芽肿形成，这都提示存在过敏反应及免疫系统激活。甚至在直接药物肝毒性的病例中也能发现肝脏有炎症细胞浸润，这说明DIII的发病机制中存在免疫激活。 1.1先天性免疫 1.2适应性免疫 1.2.1.1半抗体原假说 1.2.1.2危险信号假说 1.2.1.3P-i假说，参与细胞内 4)线粒体损伤机制：线粒体在体内主要功能是产生能量三羧酸循环、脂肪酸代谢及氧化磷 酸化。主要通过以下方面损伤线粒体 1.1抑制线粒体呼吸链 1.2破坏抗氧化防御系统 1.3抑制脂肪酸β一氧化 1.4损伤线粒体DNA 1.5线粒体渗透性转变 5)胆道损伤机制：各种原因导致胆汁流动减慢引起肝内胆汁淤积，胆汁酸具有细胞毒性， 可损伤肝细胞和胆管细胞。药物性胆汁淤积也存在遗传多态性。
药物性肝损伤的临床诊断和评估
药物性肝损伤的临床诊断和评估 药物引起的肝脏损伤具有致残、延长住院时间、甚至危及生命的风险，作为药物安全性问题的一部分，药物的肝脏毒性正受到医药界和社会公众的广泛关注和重视。在美国的肝移植中心，药物性肝损伤 (drug-induced liver injury，DILl)已超过其他病因成为引起急性肝功能衰竭的最主要原因。 一、肝损伤的发现和确认 由于药物性肝损伤可能是急性发病，也可能是隐匿性发作，患者接触可疑药物后，发病前通常有一定的潜伏期，时间可为数天、数周或数月。 一般而言，常规肝功能检查中的酶学指标如ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶的活性增高，通常可反映肝损伤的存在和程度，因此，可作为肝损伤的早期信号。密切监测ALT、AST、ALP和γ-谷氨酰转移酶水平是临床发现肝损伤的重要手段，也是一种可行的方法。 由于研究的有限和证据的缺乏，目前大多数情况下还无法确认特定药物应用于特定患者人群时伴随的非特异性症状是否可作为发现肝损伤的早期信号。但在异烟肼防治结核病的研究中，依靠早期症状监测而非血清酶学，就能发现肝损伤，而且，如果在发现信号后迅速采取措施，可预防更严重肝损伤的发生，因此，监测异烟肼是否会引起肝损伤的标准做法是对症状进行密切观察。同时监测症状和血清酶活性是早期发现肝损伤比较合适的做法，两者中有一项出现异常时就可采取防治措施。但应注意的是，上述血清酶学指标并非肝脏特有，身体其他器官的病变也可能导致其增高，因此，在解读上述升高的酶学指标时，应注意排除其他疾病。其他常规实验室检查包括血清胆红素浓度和血浆凝血酶原时间测定可能更好地反映肝脏的某些功能，如血浆胆红素清除率和蛋白质合成能力。 二、药源性肝损害的判断 药物性肝损伤的鉴别诊断是医学界极具挑战性的难题之一。除非有充分的资料和十足的把握，多数情况下不能直接下结论认为某种药物引起了肝损伤，最恰当的说法是这种药物可能会引起肝损伤。当患者同时服用了多种药物时就更难判断到底哪种或哪几种药物可能会引起肝损伤。 肝活组织检查并不能够对药物性肝损伤作出明确的诊断。一些不同评分系统如Maria、Danan(包括改良Danan)、日本DDW标准等试图揭示肝损伤的药物归因问题，虽然对药物性肝病的诊断有一定参考作用，但由于这些评分系统自身的缺陷，而且不同量表诊断的不一致性相当高。RUCAM评分系统是目前应用最广泛的，但在实际使用中发现此量表易混淆且有不同的解释，同时，RUCAM中一些基本的假设也都有缺陷。探索对药物性肝损伤具有特异性、敏感性的诊断系统是今后努力的方向。 三、排除其他可能病因 与其他肝脏疾病相比，由于症状体征、血清生物化学和组织学特征均缺乏特异性，因此，现有的有关药物性肝损伤的诊断系统，无一例外均将“排除其他可能病因”作为一重要的诊断依据。但机械地用排他法去建立诊断有时候有待商榷。例如，非酒精性脂肪性肝病患者因结核病服用抗结核药物后出现的ALT异常，此时，肝损伤的原因至少不应排除抗结核药的可能性，但如机械地运用排他法，则药物性肝损伤诊断的可能性就会大大降低(因为伴随其他肝病时在诊断时要扣分)。当用一元论去解释肝损伤归因于药物因素时，排除其他病因显得较为重要。可通过血清病毒学检查以排除病毒性肝炎；询问酒精饮用情况结合生化检查(AST／ALT比率)排除酒精性肝病；血清中自身抗体测定结合生物化学、影像学检查排除自身免疫性肝病的可能；超声、CT等影像学检查可排除胆道疾病和肝胆系肿瘤；低血压或心衰病史有助于排除缺血性肝
药物性肝损伤诊治指南
2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源：丁香园作者：galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出，将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I 是DILI 的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。
引起急性药物性肝损伤的常见药物
引起药物性肝损伤的常见药物 （摘自《中国医学论坛报》2011.6.2） 据世界卫生组织统计，药物性肝损伤已上升至全球死亡原因的第五位。在美国，50%以上的急性肾功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%~50%是由药物引起的。 引起肝损伤的药物品种几乎遍及各类药物，大约涉及1000多种。我国学者崔一民的研究提示：致肝损伤的药物主要为抗结核药、抗甲状腺药和免疫抑制剂。特点为部分隐匿发生，临床症状严重，如及时处理、大部分可治愈或好转。引起药物性肝损伤的常见药物有： 中草药部分： 雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。 抗微生物药物： 利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等激素、抗甲状腺及降糖药物 泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等 循环系统用药