苯并二氮杂卓类药物.doc
杂环类药物分析3
地西泮
中国药典——艾司唑仑及其片剂
• 艾司唑仑的鉴别方法：
• 取本品约10mg，加盐酸溶液(1→2)15ml，
缓缓煮沸15分钟，放冷，加亚硝酸钠和 碱性β-萘酚试液，生成橙红沉淀
（四）分解后氯化物反应
• 有机氯化合物，用氧
瓶燃烧法破坏，生成
氯化氢，可显氯化物
Cl
CH3 O N N
反应
• 中国药典（2010年版）
吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，
在284nm 波长处的吸光度约为0.23。
（六）红外吸收光谱法
三、杂质检查
有关物质
有关物质
• 生产或贮藏过程中引入的中间体、副产 物和分解产物 • 药典方法： – 薄层色谱法或高效液相色谱法检查 – 方法是？
实例：地西泮的【有关物质】
• 杂质：地西泮中杂质主要为合成中间体与分解 产物（去甲基安定、2-甲氨基-5-氯二苯甲酮） • 以及某些化学结构不清的有关物质 • 原料药物：检查方法——高效液相色谱法 • 地西泮片：检查方法 ——薄层色谱法
• 中国药典（2005年版）
• 地西泮及其片剂、注射液
• 艾司唑仑及其片剂、注射液 • 方法：高低浓度对比法
四、含量测定
• 含量测定方法
– 非水溶液滴定法、紫外分光光度法、
比色法、荧光法、色谱法等 • 能否将上述方法与药物的理化性质进行
联系？
• 中国药典（2010年版）
• 收载的主要方法为
• 非水溶液滴定法、分光光度法及色谱法
• 地西泮1位氮被取代，水解后不生成含芳伯氨
基的产物
水解后呈芳伯胺反应
氯氮卓和奥沙西泮加亚硝酸钠和碱性萘酚，生 成橙红色沉淀，其反应如下：
巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析
滴定终点以溶液出现浑浊为终点指示难以观察。
为了克服这些缺点：
溶剂系统：甲醇＋3％无水碳酸钠
终点指示：电位法指示（Ag－玻璃电极系统）
..
34
第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析
测定方法与计算
例如:异戊巴比妥及其钠盐的测定： 取本品约0.2g，加甲醇40ml使溶解，新鲜配制的3%
无水碳酸钠溶液15ml，照电位法，用硝酸银滴定液 （ 0.1mol/L ） 滴 定 ， 即 得 。 每 1ml 硝 酸 银 滴 定 液 （ 0.1mol/L ） 相 当 于 22.63mg 的 C11H18N2O3 （ 或 24.83mg的C11H17N2NaO3）。 原料药：直接滴定法（容量分析法）
（一）银量法
基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子 定量成盐，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量。 如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的 制剂，中国药典均采用银量法测定其含量。
优点：操作简便，专属性较强。其他的杂质不与硝酸银反 应。
缺点：受温度影响较大；接近滴定终点时反应较慢。
离
O
R1 C N
+ H+ R1 C N
C R2 C
O
C N
O
H+
C R2
C
pK2=.1. 2
O
C N H
O
10
第十章 巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析
• 由于该类药物具有弱酸性(pKa:7.3～8.4) ，可与强碱反应 生成水溶性的钠盐。反之，钠盐加酸后成游离的巴比妥类 药物，可提取分离出来。
H2O
R1
N
O
巴比妥
R1 COONa
氯氮卓
苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物是20世纪50年代后期发展起来的一类镇静催眠药，同时还具有抗焦虑、抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用。
由于其毒副作用较巴比妥类小，因此在临床上成了首选药物，最新运用到临床的就是氯氮卓（利眠宁）氯氮卓的理化性质化学名：7-氯-4-氧化物化学结构式：熔点为239℃-243℃氯氮卓的主要化学性质弱碱性——苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性沉淀反应——与金属离子生成沉淀水解性——在强酸性溶液中溶解，生成相应还有芳香第一胺的物质硫酸-荧光反应紫外吸收——本类药物结构中有共轭体系，在紫外光区有特征吸收氯氮卓药物的鉴别实验沉淀反应：氯氮卓+碘化铋钾试液橙色沉淀氯化铜焰色反应：氯氮卓在铜网上燃烧绿色火焰硫酸-荧光反应：氯氮卓+硫酸黄色荧光水解产物反应：2-氨基-5-氯-二苯甲酮+亚硝酸钠+碱性β-萘酚试液橙红色沉淀，放置后变暗紫外分光光度法氯氮卓分子结构中有共轭体系，因此可用紫外分光光度法来鉴别：每1ML含氯氮卓7微克的盐酸溶液在244nm和308nm的波长处有最大吸收。
薄层色谱法由于苯并二氮杂卓类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此我们采用薄层色谱法。
样品10微克硅胶G薄层法饱和15min 稀硫酸喷雾置紫外灯下检视荧光斑点氯氮卓药物杂质检查杂质来源：由于生产工艺的原因和贮藏期间出现分解，致使药物中存在中间体、副产物、分解产物。
分解产物——2-氨基-5-氯-二苯甲酮有关物质中间体——7-氯-1，3-二氢-5-苯基-2H- 1，4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物杂质检查方法薄层色谱法：样品50mg+丙酮2.5ml取上清液10μl同一硅胶板醋酸乙酯展开氨基物对照液喷以硫酸溶液105℃干燥15min（10μl/ml) 喷以亚硝酸钠和氨基磺酸胺及N-（1-萘基）乙二胺二盐酸盐溶液氧化物对照液(100μg/ml)供试液显示斑点及颜色均不能比对照液更大更深溶液的澄清度的检查本品0.5g+盐酸溶液溶液澄清溶液浑浊溶液浑浊则与对照品比较，不得更浓对照品（标准铅10ml+5%NaHCO31ml+H2O14ml )氯氮卓药物的含量检测（一）非水滴定法0.3g氯氮卓+20ml冰醋酸+1滴结晶紫+高氯酸液（0.1mol/L)滴定溶液显蓝色注：滴定结果要用空白试验校正（二）紫外分光光度法氯氮卓片（20片）100ml量瓶+盐酸70ml 取滤液5ml另100ml量瓶在308nm处测其吸收度（按C16H14ClN3O的吸收数为319计算）氯氮卓的性状鉴定溶出度（药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度）取本品，照溶出度测定法，以盐酸溶液（9→1000）800ml为溶剂，转速为100转/min，依法操作，经30分钟时，取溶液5ml，滤过，滤液照分光光度法在308nm波长处测定吸收度，按C16H14ClN3O的吸收系数（Ｅ1cm1%）为319计算出每片的溶出量，限度为标示量的85％，应符合规定。
第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类详解演示文稿
[ 缩合 ]
C
OC2H5 OC2H5
,
C2H5ONa
COOC2H5 [ 酸化]，[消除]
-C=C-ONa
可用于区别苯巴比妥和其他巴比妥类药物。
第42页，共71页。
（3）硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，
可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反 应。
如，硫喷妥钠在氢氧化钠试液中与铅离子反应生
成白色沉淀；加热后，沉淀转变成黑色的硫化铅。此 鉴别试验可用于硫代巴比妥类与巴比妥类药物的区 别。
温和pH10以下时水解较慢，pH11以上随着碱度 的增加水解速度也随之加快。
第21页，共71页。
4. 与重金属反应
(1)与Ag+的反应
5,5－取代的巴比
妥类药物
+ AgNO3 + Na2CO3
+ AgNO3
可溶性的一银盐
二银盐白色↓
第22页，共71页。
(2)与Cu2+的反应
吡啶
巴比妥类药物 + 铜吡啶试液
另 外 ， 在 pH13的强碱性溶液 中，硫代巴比妥类药物在 255nm 处 的 吸 收 峰 消 失 ， 只 存 在304nm处的吸收峰。
第33页，共71页。
7. 色谱行为特征（主要用于鉴别）
(1) TLC: 一般采用对照品（或标准品）比较法，要 求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点的一致。
(2) HPLC: 与对照品比较保留行为，主要是比较保留时 间和相对保留时间。
第17页，共71页。
艾司唑仑
艾司唑仑- 基本资料艾司唑仑结构式通用名：艾司唑仑曾用名舒乐安定片化学名：6-苯基-8-氯-4H-〔1,2,4〕-三氮唑〔4,3-α(1,4)苯并二氮杂卓拼音名：AISIUOLUNZ英文名：ESTAZOLAM 100 UG PER ML IN METHANOLCAS No. ：29975-16-4分子式：C16H11ClN4分子量：294.74药品类别：镇静催眠药性状：本品为白色片艾司唑仑(Estazolam)化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂卓性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。
艾司唑仑用作抗焦虑药、也用于抗癫痫。
司唑仑- 药理毒理艾司唑仑片为苯二氮卓类抗焦虑药。
可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。
1.具有抗焦虑、镇静催眠作用，作用于苯二氮卓受体，加强中枢神经内GABA受体作用，影响边缘系统功能而抗焦虑。
可明显缩短或取消NREM睡眠第四期，阻滞对网状结构的激活，对人有镇静催眠作用。
2.抗惊厥作用：能抑制中枢内癫癎病灶异常放电的扩散但不能阻止其异常放电。
3.骨骼肌松弛作用：小剂量可抑制或减少网状结构对脊髓运动神经元的易化作用、较大剂量可促进脊髓中的突触前抑制，抑制多突触反射。
4.遗忘作用：在治疗剂量时可能干扰记忆通路的建立，一过性影响近事记忆。
5.可通过胎盘，可分泌入乳汁。
6.有成瘾性，少数患者可引起过敏。
艾司唑仑- 适应症状具有较强的镇静、催眠、抗惊厥、抗焦虑和较弱的中枢性骨骼肌松驰作用。
镇静催眠作用比硝西泮强2.5～4倍，其抗焦虑作用具有广谱性，可帮助消除紧张、烦躁性症状。
主要用于失眠、焦虑、紧张、恐惧、术前镇静、癫痫小发作等。
艾司唑仑- 作用机理口服吸收较快，口服后3小时血药浓度达峰值，2~3天血药浓度达稳态。
T1/2为10~24小时，血浆蛋白结合率约为93%。
苯巴比妥类药物及苯并二氮杂卓类药物分析
三、鉴别试验
四、特殊杂质检查 五、含量测定 六、巴比妥类药物的体内药物分析
一、巴比妥类药物的结构
巴比妥类药物的 基本结构通式
5,5-二取代的巴比妥类药物 二取代
1,5,5-三取代的巴比妥类药物 (如:甲苯巴比妥) 三取代
5,5-二取代的 二取代 硫代巴比妥类药物 硫代
常见巴比 妥类药物 的化学结 构：
1、银量法
根据巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，易与重金 属离子反应，并可定量地形成盐的化学性质，可采用银 量法进行本类药物及其制剂的含量测定。
在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的一 银盐，当被测供试品完全形成一银盐后，继续用硝酸银 滴定液滴定，稍过量的银离子就与巴比妥类药物形成难 溶性的二银盐沉淀，使溶液变浑浊，以此指示滴定终点。
①与碘试液的反应：司可巴比妥可与碘试液或溴试液发 生加成反应，使试液褪色。
②与高锰酸钾反应：
与高锰酸钾发生氧化-还原反应
③与芳环取代基的鉴别试验
3.特征熔点
熔点是一种物质在规定的测定方法下，由固态转变 为液态的温度。纯物质的熔点是一定的，作为药物的物 理常数，常用于药物的鉴别；熔点也能反映药物的纯度。 巴比妥类药物本身可直接用药典方法测定熔点。试 品应重结晶干燥后测定。 司可巴比妥钠 苯巴比妥钠 熔点约为97℃。 熔点为174～178℃。
4、紫外分光光度法
巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离，无明显的 紫外吸收，但在碱性介质中电离为具有紫外吸收特征的 结构，因此可采用紫外分光光度法测定其含量。 本法专属性强、员敏度高，被广泛应用于巴比妥类 药物及其制剂的测定，以及固体制剂的溶出度和含量均 匀度的检查，也常用于体内巴比妥类药物的检测。
苯二氮卓类
一、苯二氮卓类苯二氮卓类副作用和成隐性较巴比妥类小，为镇静、催眠、抗焦虑的首选药。
作用机制：与中枢苯二氮卓受体结合苯二氮卓类发展1960年，氯氮卓首先用于临床。
进一步研究发现氯氮卓的脒基及N上的氧非活性必须，得到地西泮。
构效关系：7位吸电子取代活性增强（如硝西泮）1位脱甲基，3位氧化，仍有活性。
如奥沙西泮、劳拉西泮，副作用小在苯并二氮卓环的1，2位上并合三唑环，增加药物对代谢稳定性，并提高与受体亲合力，活性增强。
国家特殊管理精神药品根据成瘾性依赖性分类：精I 、精II。
除三唑仑属于精I，其余均为精II （包括其他类的唑吡坦）硝西泮：催眠、抗焦虑、抗惊厥氯硝西泮：抗惊厥作用强氟西泮：治疗因焦虑所致失眠劳拉西泮三唑仑地西泮Diazepam（精II）化学名为 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。
又名安定。
结构特点：以1,4-苯并二氮杂为母体（卓环为7元环），5位有苯基，7位有氯。
艾司唑仑、阿普唑仑的结构特点是1，2位并和五元的三唑环理化性质：遇酸碱受热，可水解开环失效易水解：1,2位或4,5位间开环平行进行4,5位间开环为可逆性水解，不影响药物的生物利用度用途：失眠、抗焦虑、抗癫痫代谢N上去甲基、3位羟基化代谢物仍有活性奥沙西泮奥沙西泮（精Ⅱ）化学名：5-苯基 -3-羟基 -7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂-2- 酮结构特点：是地西泮的活性代谢产物。
C 一 3 位为手性中心，右旋强于左旋，临床使用消旋体。
理化性质：鉴别：本品在酸性溶液中加热水解，生成芳伯胺，经重氮化反应与β-奈酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，放置后色渐变深。
可用此反应与1-位甲基取代的苯二氮卓药物区别。
临床用途：奥沙西泮的作用与地西泮相似,但较弱。
副作用很轻。
一、巴比妥类及其类似物巴比妥类的基本结构丙二酸酯与脲的环状酰脲衍生物特点：5位双取代，增加脂溶性、降低酸性，产生活性。
有成瘾性，戒断症状，部分属于国家特殊管理的二类精神药品（精II）苯巴比妥（精II）化学名： 5－乙基－5－苯基－2,4,6 （1H,3H,5H）－嘧啶三酮母体巴比妥酸是彻底氢化的2，4，6－嘧啶三酮，在1，3，5位上有氢，5位上连有乙基和苯基理化性质：（1）弱酸性：难溶于水，互变异构，形成内酰亚胺式显酸性，可与碱成钠盐，溶于水（2）水解：酰脲结构易水解开环。
咪达唑仑注射液
2．麻醉前给药：在麻醉诱导前20～60分钟使用,剂量为0.05～0.075mg/kg肌内注射,老年患者剂量酌减;全麻诱导常用5～10mg(0.1～0.15mg/kg)。
【性状】
无色至淡黄色的澄明液体。
【药理毒理】
本品为苯二氮卓类的一种，通过和苯二氮卓受体（BZ受体）结合发挥作用，BZ受体位于神经元突触膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白，它能阻止GABA与其受体结合，而本品与BZ受体结合时就阻止调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，由此一系列作用，并依据和BZ受体结合的多少，依次产生抗焦虑、镇静、催眠甚至意识消失。
2．咪达唑仑可随乳汁分泌,通常不用于哺乳期妇女。
【儿童用药】
【老年患者用药】
60岁以上老人为高风险病人之列。
【药物相互作Βιβλιοθήκη 】 1．咪达唑仑可增强催眠药、镇静药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗癫痫药、麻醉药和镇静性抗组胺药的中枢抑制作用。
2．一些肝酶抑制药,特别是细胞色素P4503A抑制药物,可影响咪达唑仑的药代动力学,使其镇静作用延长。
较少见的症状有：视物模糊、轻度头痛、头昏、咳嗽、飘飘然；肌肉和静脉发硬及疼痛；手脚无力、麻、痛或针刺样感等。
【禁忌】
对苯二氮卓过敏的病人、重症肌无力患者、精神分裂症患者、严重抑郁状态患禁用。
【注意事项】
1．用作全麻诱导术后常有较长时间再睡眠现象,应注意保持病人气道通畅。
2．本品不能用6%葡聚糖注射液或碱性注射液稀释或混合。
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苯并二氮杂卓类药物
（一）典型药物与化学性质
1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑药。
典型药物有氯氮卓、地西泮
主要化学性质
1.弱碱性。
苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性，可用非水滴定。
2.可与某些金属离子生成沉淀,如与碘化铋钾生成红色沉淀。
3.结构中具有共轭体系在紫外区有特征吸收
4.硫酸—荧光反应。
苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，呈现不同颜色的荧光。
5.分解产物的性质
地西泮经水解后得到甘氨酸可呈茚三酮反应
氯氮卓水解后呈芳伯胺反应
二鉴别反应
1.硫酸-荧光反应
该类药物溶于硫酸后在紫外光下（365nm）呈现不同颜色的荧光，且在浓硫酸中荧光的颜色与在稀硫酸中的颜色不同
药物浓硫酸稀硫酸
地西泮黄绿色黄色.
氯氮卓黄色紫色
硝西泮淡蓝色蓝绿色
艾司唑仑亮绿色天蓝色
2.沉淀反应
苯骈二氮杂卓类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成红色碘化铋盐沉淀。
3.1位氮未被取代的苯骈二氮杂卓药物水解后呈芳伯胺反应。
氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液（1~2）缓缓加热煮沸，放冷，加恶霸硝酸钠和碱性β-萘吩试液生成橙红色沉淀。
4.地西泮水解后得甘氨酸，水解液经碱中和后，加茚三酮试液，加热，溶液呈紫色。
5.紫外光谱特征
苯骈二氮杂卓类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有特征吸收。
目前各国药典均利用这一物性鉴别本类药物。
如药物溶剂λmax(nm)
地西泮0.5%硫酸甲醇溶液242,284,366
氯氮卓盐酸(9→1000)溶液244~248,306~310
6.薄层色谱法
由于本类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此薄层色谱法常被用于本类药
物的系统鉴别。
（详细请参阅其它有关研究报道）
三.含量测定
（一）非水滴定法
本类药物为有机弱碱，可在冰醋酸或醋酐溶液中用高氯酸滴定液滴定。
指示剂大多采用结晶紫外线，也有采用电位滴定法指示终点。
多用于原料药的含量测定。
（二）紫外分光光度法
本法多用于该类药物制剂的含量测定。
药品溶剂λmax 测定波长 E 1cm1%
地西泮0.5%硫酸甲醇溶液284nm 454
氯氮卓盐酸(9→1000)溶液308nm 319
（三）比色法
1.地西泮水解产物甘氨酸的茚三酮比色法
地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮可形成稳定的紫色,在570nm波长外有最大吸收,可用比色法测定。
2.氯氮卓水解产物具有芳伯氨基,可发生重氮化-偶合反应
氯氮卓经酸水解,生成芳伯氨基衍生物2-氨基-5-氯-二苯甲酮，经重氮化后与N-9（1-基）-乙二胺偶合呈色在540nm波长处有最大吸收。