2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌(全文)
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌（全文）世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国肝癌的发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第五位和第二位，大部分肝癌患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术治疗机会。
基于IMbrave150研究优质的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”疗法）在欧美和我国获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，亦得到诸如美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐为晚期肝细胞癌一线治疗的优选治疗方案。
全新的治疗选择打破了长期单药治疗的僵局，开启了晚期肝癌免疫联合治疗新时代。
炎症状态，免疫抑制：肝细胞癌的免疫逃逸慢性炎症引起的细胞死亡和再生会导致肝硬化的发生，最终可能转化形成肿瘤。
HCC环境中细胞和非细胞成分的动态变化是肿瘤进展和转移的关键因素，由各种免疫抑制细胞亚群和信号传导通路介导的原发性免疫应答在HCC的免疫逃逸中也发挥着重要作用，如血管生成与免疫系统之间的相互作用，可形成免疫抑制性肿瘤环境（图1）。
图1.血管生成促进了HCC的免疫抑制性环境（引自发表文章）HCC可能通过表达PD-1等免疫检查点实现免疫逃逸，PD-1由活化的T细胞、B细胞、NK细胞和髓样细胞表达，通过结合PD-L1和PD-L2抑制抗原特异性T细胞的活化。
需要注意的是，浸润的PD-1+CD8+细胞的多样性和HCC细胞上表达的PD-L1与较差的预后相关。
因此，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗有望成为晚期肝癌有效的治疗策略。
强强联合，协同阻断：“T+A”治疗肝癌阿替利珠单抗是PD-L1抑制剂，可通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1（CD80）的结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，实现肿瘤细胞的清除。
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。
免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。
免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。
通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。
2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。
至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。
度伐利尤单抗联合Tremelimumab一线治疗肝癌III期结果曝阳2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。
此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab （300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。
这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。
因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门, 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。
近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA 在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用, 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼(sorafenib )为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼(regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗(ramucirumab , VEGFR2单抗)。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的ID期随机对照"SHARP〃研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。
晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4 ）的免疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab , PD-1单抗）,那武尤利单抗（nivolumab , PD-1 单抗），伊匹木单抗（ipilimumab , CTLA-4 单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab , PDL-1单抗）。
肝癌已上市的靶向，免疫药物信息大全！（2021最新）
肝癌已上市的靶向，免疫药物信息大全！（2021最新）全球每年新诊断肝癌患者约75万，每年有约70万人被肝癌夺去生命。
可悲的是，在2007-2017的十年中，肝癌唯一获批的靶向药是索拉非尼（也就是多吉美），而索拉非尼的疗效也并不出众，III期临床数据显示其客观缓解率2%，差强人意。
近两年，肝癌新药和创新疗法如雨后春笋般纷纷问世，给晚期肝癌患者带了新的选择和希望。
全球肿瘤医生网医学部为大家系统盘点目前FDA批准的肝癌所有的靶向及免疫治疗药物供大家参考，坚定大家抗癌的信心。
肝癌获批的靶向及免疫治疗药物大全（2021更新）目前在临床上常用的治疗肝细胞癌的分子靶向药物主要有以下几类：第一类，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，常用的有仑伐替尼、瑞戈非尼、索拉非尼等。
第二类，VEGFR拮抗剂，例如阿帕替尼、阿昔替尼等。
第三类，VEGF/VEGFR单抗，例如贝伐单抗、雷莫芦单抗等。
截止到，2021年12月，FDA共批准了10款药物用于肝癌的治疗。
01一线治疗1索拉菲尼（Nexavar®，多吉美）作用靶点：多靶点适应症：一线治疗不可手术切除的肝细胞癌药品信息：2007年10月，美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗无法切除的肝细胞癌（HCC）患者的全身疗法。
索拉菲尼是第一个被证明可改善肝细胞癌（HCC）生存率的全身性治疗，是一线标准治疗选择。
2仑伐替尼（Lenvatinib，乐卫玛）作用靶点：多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3 和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和 RET。
适应症：一线治疗不可切除的肝细胞癌药品信息：2018年8月17日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准仑伐替尼（Lenvatinib）用于无法切除的HCC（肝细胞癌）一线治疗。
仑伐替尼成为继索拉非尼（Sorafenib）后，又一个一线治疗无法切除HCC的优选药物。
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。
对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。
靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。
原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。
继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。
针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。
HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。
肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。
未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。
靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。
全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。
随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。
近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。
目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。
然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。
本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。
肝癌的化疗药物与化疗方案
肝癌的化疗药物与化疗方案肝癌是发生在肝脏组织中的一种恶性肿瘤，它的发病率逐年上升且常在晚期被诊断。
针对肝癌的治疗方法众多，包括手术切除、放疗、内镜治疗和化疗等。
而化疗是一种常用的治疗方法，通过使用化学药物来抑制癌细胞的生长和扩散。
本文将详细介绍肝癌的化疗药物和最常用的化疗方案。
一、化疗药物1. 白蛋白颗粒-紫杉醇结合物（nab-紫杉醇）nab-紫杉醇是近年来引入临床的一种新型化疗药物，它与白蛋白颗粒结合，能够提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
该药物通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而阻止癌细胞的增殖。
临床研究显示，nab-紫杉醇在治疗肝癌方面具有一定的疗效，能够延长患者的生存期和改善生活质量。
2. 卡培他滨（Capecitabine）卡培他滨是一种口服的化疗药物，属于类似于氟尿嘧啶的药物。
它通过抑制肿瘤细胞的DNA的合成和复制，从而达到杀灭癌细胞的效果。
卡培他滨在治疗肝癌的效果得到了广泛的认可，尤其是在晚期和转移性肝癌的患者中。
同时，卡培他滨口服用药方便，避免了静脉注射的不便。
3. 博莱霉素（Bleomycin）博莱霉素是一种DNA结合剂，通过与DNA结合来阻碍肿瘤细胞的增殖和分裂。
它在治疗肝癌中可以与其他化疗药物联合使用，提高治疗效果。
但是，由于博莱霉素的副作用较大，如肺部损伤和肺纤维化等，需要严格的监测和控制。
二、化疗方案1. FOLFOX方案FOLFOX方案是一种常用的化疗方案，主要包括氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂（Oxaliplatin）和亚叶酸钙（Calcium Folinate）三种药物的联合使用。
这个方案通过抑制肿瘤细胞的DNA合成和修复，从而达到杀灭癌细胞的效果。
FOLFOX方案在治疗肝癌方面被广泛应用，尤其是在肝癌的手术前后辅助化疗中。
2. TACE方案TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization）方案是一种介入治疗方法，将化疗药物直接注射到肿瘤供应血管中，同时堵塞肿瘤供应血管，从而阻断肿瘤的血液供应。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好
肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好在消化道癌种中，肝癌是免疫药物的必争之地。
截至目前，国内国际的免疫产品数据纷纷现世，这场无硝烟的战场上百态众生，也折射出肝癌免疫发展的各色问题，请随小编纵览一下吧。
▼纳武单抗获批checkmate040：获批用于二线治疗肝癌百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。
试验同时探索了其在一线的治疗疗效。
结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。
不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。
二线已用，一线应用前景可期。
目前国内已经上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大药房购买。
▼派姆单抗折戟keynote224：K药治疗肝癌获得FDA的补充许可申请2018年7月11日，默沙东公司(MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请(sBLA) 并且授予其优先审评资格。
在这项申请中，默沙东公司的抗PD-1疗法将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 患者。
此次优先审批基于的是肝癌的Ⅱ期keynote224的研究结果。
在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。
进行了单药pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗。
结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。
KEYNOTE-240：Ⅲ期试验失败，K药折戟肝癌基于Ⅱ期keynote224的出色数据，默沙东接着开展了Ⅲ期keynote240试验，试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，Keytruda组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。
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2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望（完整版）晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门，但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。
近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA Oncology在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用，并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7 个月VS 7.9 个月）[1]。
晚期HCC亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab，PDL-1单抗）。
获批的方案和适应证主要为以下四个：1）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2018）[4]；4）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗（2020）[5]。
这些ICB单药或者联合治疗在晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验中均表现出了一定疗效。
CheckMate 040研究数据表明对于索拉非尼经治晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为18.7%，中位OS为15个月，那武尤利单抗+伊匹木单抗双药联合方案ORR可达33%，中位OS为23个月。
对于未经索拉非尼治疗的晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为22.5%，中位OS达到了29个月。
另一项KEYNOTE-224研究的数据显示帕博利珠单抗用于索拉非尼经治的晚期HCC患者，ORR为17%，中位OS达到13个月。
尽管在Ⅰ/Ⅱ期研究中帕博利珠单抗和那武尤利单抗表现出了客观的疗效，但遗憾的是在Ⅲ期研究中二者作为一线方案未能达到设定的主要终点。
CheckMate 459研究对比了那武尤利单抗和索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，主要终点中位OS未能达到有效差异设定值（HR = 0.85；P = 0.9），但显示出延长OS的趋势（16.4个月vs 14.7个月）。
次要终点ORR两组分别为15%和7%，那武尤利单抗还取得了4%的完全缓解（complete response,CR）。
在KEYNOTE-240这一Ⅲ期随机对照研究中，帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的晚期HCC患者也未能达到OS和PFS的设定终点。
两组的OS分别为13.9个月和10.6个月(HR = 0.78;P = 0.2),PFS 分别为3.0个月和2.8个月(HR = 0.78;P = 0.2)。
两组次要终点ORR 分别为18.3%和4.4%。
另一项帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的亚洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394研究正在进行中，数据有待揭晓。
联合其他药物可能是提高ICB疗效的的一个有效策略，在IMbrave150这一Ⅲ期随机对照研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（VEFG单抗）的联合方案对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者取得了振奋人心的数据，二者中位OS分别为（尚未达到VS 13.2个月; HR = 0.58; P < 0.01），PFS分别为6.8个月和4.3 个月（HR = 0.59；P < 0.01)。
基于此研究结果美国FDA于今年5月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗不可切除肝细胞癌患者[2]，这是FDA批准的首个也是唯一一个用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。
图1. ICB药物Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究一览表纵观以上研究可以看出ICB对于晚期HCC的治疗取得了突破性的成效，但是单药治疗不论是ORR还是OS数据有待提高，双免疫或者联合抗血管治疗展现出来的加成作用表明联合治疗或许是ICB应用于晚期HCC治疗的必然方向，此时寻找一种能准确预测疗效的生物标志物也显得越发重要。
免疫治疗生物标志物在HCC的应用目前的研究表明即使联合用药，ICB的ORR也仅为30%，有效的预测标志物能不仅能精准捕获治疗受益群体，还可以让非获益群体免受不必要的药物毒性反应。
目前免疫治疗常用的疗效预测有效标志物包括PD-L1表达（免疫组化IHC法），肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），以及其他一些特异性的基因突变情况。
肿瘤组织PD-L1检测在非小细胞肺癌和胃癌中应用很普遍，然而目前的研究未发现HCC患者组织PD-L1表达和帕博利珠单抗以及那武尤利单抗的疗效具有较强相关性，KEYNOTE-224研究中一个亚组（n = 52）分析发现PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）和帕博利珠单抗治疗HCC患者的ORR及PFS相关，但碍于样本数较小，此结论需进一步验证。
TMB已经证实对于某些恶性肿瘤对于ICBs的疗效相关，但目前的研究未能找到支持TMB以及微卫星不稳定性（MSI）用于HCC患者的有效证据。
研究发现肝癌细胞中活化的Wnt/β-catenin通路可能导致免疫抑制并介导ICBs耐药，有望成为潜在的疗效预判生物标记物，但尚需深入研究。
总之，目前常用的ICB疗效预测指标在晚期HCC治疗中的应用没有高级别的证据支持，多项指标联合预测可能是未来主流方向之一。
肿瘤微环境介导了肿瘤免疫抑制状态肿瘤微环境（TME）对于机体的抗肿瘤效应发挥着极其重要的作用，肿瘤组织浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了机体对ICB的反应。
但TME 中的间质细胞和免疫细胞均可促进局部的免疫抑制状态，尤其是很多晚期HCC患者合并有慢性肝炎，慢性炎症可强化免疫抑制作用，进一步导致HCC患者对ICB耐药。
TME导致免疫抑制状态的机制是多方面的，譬如肿瘤内皮细胞和异常的肿瘤血管系统能阻碍免疫效应细胞的运输，并招募更多的免疫抑制细胞。
肿瘤相关成纤维细胞通过减弱T细胞的功能和细胞外基质的分泌来抑制T细胞对肿瘤的浸润，但这些机制相关分子也可以成为治疗的潜在靶点，目前在HCC中比较熟知的两条介导免疫抑制的信号通路——VEGF和TGF-β2通路就展示出了联合ICB的治疗潜力。
VEGF信号通路HCC是一类新生血管异常活跃的恶性肿瘤，而VEGF是这一过程的关键调控因子，目前HCC的靶向治疗均有涉及VEGF信号通路，IMbrave150研究中ICB联合贝伐珠单抗也取得了不俗的疗效，证实了HCC中异常的VEGF是有效的治疗靶点。
VEGF通路除了参与肿瘤新生血管作用，还能介导肿瘤的免疫逃逸，这种作用是多方面的，VEGF 通路可以抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递作用，全方位抑制细胞毒T淋巴细胞对肿瘤组织的浸润及其毒杀作用，促进肿瘤组织内CD8+ T 细胞PD-1的表达等。
VEGF还能增加血管通透性加剧肿瘤组织缺氧及酸代谢失衡，进一步加剧上述对TME间质细胞和免疫细胞的调节作用进而强化免疫抑制状态。
针对VEGF靶点的治疗不仅能抑制肿瘤血管新生，也被证实能影响TME的免疫功能。
研究表明索拉非尼在小鼠肝癌模型中能减少肿瘤组织调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞数量，也有文献报道索拉非尼能通过诱导巨噬细胞的焦亡作用触发自然杀伤T细胞（NKT）对HCC 的应答。
值得注意的是有研究发现抗VEGF的治疗可能导致过度的血管修剪（vessel pruning）作用，加剧肿瘤组织的缺氧和酸中毒，进而引发包括上调PD-L1表达等免疫抑制效应，此外抗血管治疗有可能影响药物动力学过程进而减弱药效。
因此避免过度的血管修剪，将异常的肿瘤血管正常化可能是更为明智的策略。
研究发现贝伐珠单抗能改善肾癌患者肿瘤组织血管的功能，使用VEGFR-TKI增加肿瘤血液灌注能延长胶质瘤患者的生存期。
对小鼠乳腺癌模型使用小剂量的VEGFR2抑制剂能改善肿瘤血管功能纠正乏氧状态，进而改善TME 的免疫抑制，增强免疫治疗效果。
最近一项Ⅰb期临床研究发现那武尤利单抗联合1/2标准剂量的瑞戈非尼治疗胃癌和结肠癌取得了＞35%的ORR，这一方案用于HCC治疗的研究也正在进行。
抗血管治疗联合ICB类药物对于晚期HCC疗效明确，乐伐替尼+帕博利珠单抗，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（A+T）的联合方案已经被美国FDA授予治疗晚期HCC突破性疗法资格。
A+T方案一线治疗晚期HCC表现出OS和PFS全面超越索拉非尼的优势，目前将其用于肝癌切除或消融后辅助治疗的Ⅲ期研究正在展开。
乐伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的试验也正在进行中，抗血管治疗+ICB的联合方案正在成为HCC治疗新标准，但越来越多的研究表明低剂量抗血管药物带来的促肿瘤血管正常化的作用可能带来更大临床获益，因此需要更多深入研究来不断探索此联合方案的最优模式。
图2. 部分LCBs联合抗血管药物试验数据研究汇总TGF-β信号通路TGF通路在肝细胞的生物学功能中扮演者多重角色，在HCC早期TGF 通路扮演着抑癌基因的角色，但在晚期HCC中TGF通路却能促进肿瘤转移。
约有10%的HCC患者为免疫耗竭状态，这和TGF-β通路激活密切相关。
TGF通路介导肿瘤免疫逃逸的机制比较复杂，TGF通路能抑制NKT细胞的杀伤作用，增加调节性T细胞的数量，促进PD-1的表达导致抗原特异性T细胞的耗竭，诱导巨噬细胞向M2样表型分化，还能促使TME中的间质细胞、免疫细胞等分泌VEGF进而形成交叉通路。