固体制剂工艺设计对药物晶型的影响的最新进展
药物共晶的最新研究进展
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
［Abstract］ Pharmaceutical cocrystals formed from active pharmaceutical ingredients ( APIs ) and coformers through noncovalent molecular interaction such as hydrogen bonding. It can improve the physicochemical properties and bioavailability of APIs so the pharmaceutical cocrystals have attracted much attention in pharmaceutical field in recent years. The preparation of cocrystals of amides，carboxylic acids， alcohol-phenols and heterocycles as APIs and their effect on physicochemical properties and bioavailability of APIs were classifiedly reviewed so as to provide a reference for the application of pharmaceutical cocrystals in pharmaceutical field. ［Key words］ pharmaceutical cocrystal; cocrystal former; preparation process physicochemical property; bioavailability
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物晶型定量分析方法的研究进展2500
药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。
单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
国内外晶型药物发展现状和趋势
２０１１年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在１９８２年发现 了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知 识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科 学发展认识的实例。 １．自然界的固体物质
我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚 无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要关注多晶型对药品的影响。 药品晶型技术管理法规、药品晶型标准、检测技术方法均有待完善和提高。
４
非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成
第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会
大会报告论文
不同晶型物质状态。 ２．药物研究发展过程
药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品 质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从 低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到 特定晶型的发展过程。
５％。国外企业申报专利数占总量５５％，中国企业申报专利数占总量４５％。
有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药
物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要
意义。晶型数量较多的常用药物如下表：
ห้องสมุดไป่ตู้药品名称
晶型种类 晶型数量（种） 药品名称
固体分散技术在药剂学中的研究进展_张惠平
[7]GERALDO H S,HELDER L T ,MARI A C M Y,et a l 1Cad i nan e sesqu iterpenoi d s of Phomopsis cassiae ,an endophyti c f ungu s asso -ci ated w it h C assia s pec t abilis (Legum i nos ae)[J]1P hy t oc h e m is -try ,2006,67:1964-19691[8]S I NG H M P ,J ANSO J E,LUCHM AN S W,et al 1B i ol ogical activ -ity of gu anacastepen e ,an novel d it erpeno i d anti b i otic produ ced by an un i d enti fi ed f ungu s CR115[J]1J Antibiot ,2000,53(3):256-2611[9]KI M S ,SH I N D S ,LEE T ,e t al 1Peri con ici ns ,t w o n e w fus i coc -cane d iterpen es produ ced by an endophytic f ungu s P eri con i a s p 1w it h an tibacterial acti vity[J]1J N a tP ,2004,67(3):448-4501[10]PELAEZ F ,CABELLO A,PLATAS G ,et a l 1The discovery of en -f um af ungin ,a novel an tifungal co m pound p roduced by an endo -phyti c H or m one m a species b i ol ogical acti vity and taxono my of t h e p roduci ng organ is m s[J]1Syst ApplM icrobiol ,2000,23(3):333-343.[11]CHO M CHEON P ,W I YAKRUTTA S,SR I U BOL M AS N,et al 13-n itrop rop i on i c aci d (3-NPA ),a poten t an ti m ycobacteri al agent fro m endophytic f ung:i is 3-NP A i n so m e plan t s p roduced by endo -phytes[J]1J Na tP ,2005,68(7):1103-11051[12]LU H,ZO U W X ,M ENG J C,et al 1Ne w b i oacti ve m etabolites p roduced by C olletotric hum s p 1an endophyti c f ungus i n A rt e m isi a annua [J]1P lant S ci ,2000,151:67-731[13]W EGNER C,KA M I NSKY R,KON I G G M,et a l 1Ascosali pyrro -lidi n one A ,an an ti m i crob ial al kal o i d fro m t h e ob li gate mari n e f un -gus Ascochy t a sa licor m iae [J]1J Org Che m ,2000,65(20):64l 2-64l 71[14]LI J ,STROBEL G A ,HARPER J ,e t al 1Cryptoci n ,a potent tetra -m i c acid an ti m ycotic fro m t h e endophyti c f ungus C ryptos porlo p sis querci na [J]1Org L ett ,2000,2(6):767-7701[15]HW LL W I G V,GROTHE T ,M AYER B A,e t al 1A lters eti n ,a ne w anti b i otic fro m cultures of endophytic A lternaria s pp 1T axono my ,fer m en tati on,i solati on ,struct ure el uci dati on and b i ol ogical activ-i ties[J]1J An ti biot ,2002,55(10):881-8921[16]HORN W S,S I M M ONDS M S J ,SCHW ARTZ R E,e t a l 1Pho -m ops ic h al asi n,a novel anti m i crob i al agen t fro m an endophytic Ph o m o p sis sp 1[J]1T etrahe d ron ,1995,51:3969-39781[17]G ARY S,EUGENE F ,J EEREP UNW,et al 1Is opest aci n ,an is obenzo -f uranone fro m P est aloti opsi s m ic rospora ,possessi ng an tif ungal and an -ti ox i dant acti viti es [J]1Phytoc h e m ist ry ,2002,60(2):179-1831[18]HARPER J K,AR IF A M,FORD E J ,e t a l 1Pestacin :a ,l 3-d-i hydro is obenzof u ran fro m P est a l otiopsis m icrospora possess i ng an -tioxi d ant and an ti m ycotic acti vities [J ]1T etrahe d ron ,2003,59(14):247-l 24761[19]HELER L T ,GERALDO H S ,LAN C G ,et a l 1Benzopyran s fro m Cu rvulari a sp 1an endophytic f ungu s as soci ated w it h Ocote a corym-bosa (L auraceae)[J]1Phytoche m ist ry ,2006,67:2363-23671[20]HW LDER L T,RENATA S,GERALDO H S ,et al 1A ro m aticco m pounds p roduced by P e ricon i a atropurpure a ,an endophyticf ungus ass oci ated w i th X ylo p i a aro ma tica [J ]1Phy t oc h e m istry ,2006,67:2686-26901[21]WAGENAAR M M,CLARDY J D 1N e w an ti b i oti c and cyt otoxic d i m ers produ ced by the f ungu s P ho m opsis long i colla i solat ed fro m an endangered m i nt[J]1J Na tP rod ,2001,64(8):l 006-l0091[22]ISAKA M,J ATURAPAT A,RUKSEREE K,et al 1Pho m oxantho -n es A and B ,n ovel xan t hon e d i m ers fro m t he endophyti c f ungus Ph o m o p sis s p 1[J]1J N at Prod ,2001,64(8):1015-10181[23]BRADY S F ,WAGENAAR M M,S I NG H M P ,et al 1The cyto -s poron es ,new octak eti de an ti b i otics i sol ated f ro m an endophytic f ungus[J]1O rg L ett ,2000,2(25):4043-40461[24]YANG R Y ,L I C Y,LI N Y C ,et al 1Lactones fro m a b ro w n al ga endophytic fungus (N o 1ZZF36)fro m the South C h i na S ea and t h ei r an ti m icrob ial activities[J]1B ioorg M e d Che m L e tt ,2006,16:4205-42081[25]ZOU W X ,M ENG J C,LU H,e t al 1M etabolites of Colletotri chum g loe osporioi des ,an endophytic f ungus i n Arte m isia m ong oli ca [J]1J Na tP ro d ,2000,63(11):l 529-15301[26]KROHN K ,FLORKE U,J OHN M ,e t a l 1B i ologicall y acti ve m e -tabolites from f ungi 1Part 16:N e w p reusso m er i ns J ,K and L fro m an endophytic fungus :stru cture el uci dati on,crystal struct u re ana-l ys i s and deter m i nati on absol u t e confi gu ration by CD calcu l ati ons [J ]1T etrahe d ron ,2001,57(20):4343-43481[27]V I CENTE M F ,CABELLO A ,PLATAS G ,e t al 1An ti m i crob ial activit y of ergok on i n A fro m T ric hod er ma longibrac h iat um [J]1J ApplM icrobiol ,2001,91:806-8131[28]GARY A S,H ESS W M 1G l ucosyl ati on of t h e pepti de leuci nosta -tin A,p roduced by an endophytic f ungu s of European ye w,m ay p rotect t he host fro m l eu ci nos t ati n toxicit y[J]1Che m B i ol ,1997,4(7):529-5361[29]GARY A S ,M I LLER R V ,M I LLER C M,et al 1C ryptocand i n ,a poten t an ti m ycotic fro m the endophytic f ungu s Cry t os p orio p sis cf 1querc i na [J]1M icrobol ogy ,1999,145(8):1919-19261[30]LI J Y ,GARY A S 1Jesterone and hyd roxy-l j esterone anti oomycetecyclohexenon e expoxi des fro m t h e endophytic f ungu s P e stalotio p sis jest eri [J ]1P hy t oc h e m istry ,2001,57(2):261-2651[31]LI J Y ,HARPER J K ,GRANT DM ,et a l 1A m bu i c aci d ,a h i gh ly f un cti ona li zed cycl ohexenone w i th antif unga l activit y fro m P est a l o -tiopsis s pp 1and M onochaetia s p 1[J ]1Phy t oc he m isrty ,2001,56:463-4681[32]M ERR I TT S A,D AVI D E ,W ILFORD M M ,et a l 1An endophytic G liocl ad i um s p 1of Eucryph i a cord i folia produ ci ng s electi ve vola -tile an ti m icrob ial co m pounds[J]1P lan t Sc i ,2003,165:913-9221[33]BR ADY S F,CLARDY J 1CR377,a ne w pen taketi d e an tifungal a -gen t is olat ed fro m an endophytic f ungu s [J]1J Na tProd ,2000,63(10):1447-14481(收稿日期:2007-01-08)作者简介:张惠平,女,助教*通讯作者:向大雄,男,副教授,硕士生导师 Tel/Fax :(0633)8106283 E -m ai :l x i angdaxi ong @163.co m固体分散技术在药剂学中的研究进展张惠平1,向大雄2,3*,罗杰英4,刘伟4(11济宁医学院物理化学教研室,山东日照276826;21中南大学附属湘雅二医院,长沙410011;31中南大学药学院,长沙410013;41湖南中医学院药学院,长沙410007)摘要:目的 综述了近年来固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展,为固体分散体的进一步研究提供参考。
药物多晶型对药物制剂的影响
药物多晶型对药物制剂的影响【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
【关键词】多晶型药物制剂综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。
即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。
药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。
本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。
1 药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。
晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。
即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。
2 多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。
这些差异可反映在热力学稳定性上[2-4]，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。
固体制剂常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。
固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。
在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。
如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。
药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
固体制剂工艺对药物晶型的影响从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变。
药物晶型的改变一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗的有效性。
因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义。
1 重结晶原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化常引起药物晶型的改变。
如吲哚美辛具有A、B、C三种晶型。
当用乙醇80℃结晶时得到A型, 苯室温下结晶为B型, 乙醚结晶得C型。
吲哚拉辛在上述三种不同的溶剂中结晶, 也可得到三种晶型。
棉程或方式能得到不同的晶型。
将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点A 晶型。
将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低的B 型。
A 型的溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( 41～42°), 变形比和静电含量低。
而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近。
这就意味着选用A 型制备片剂比B 型更适合。
2粉碎粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。
长时间研磨会得到呈一定比例的混合物。
通常认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高是使药物晶型发生改变的一个原因。
室温下, 结晶型头孢氨苄经离心球磨机在200 r/ min 转速下粉碎10 min, 结晶度下降至60%,粉碎2 h, 结晶度为0, 至4 h, 完全转变为非晶型。
氯霉素棕榈酸酯B 晶型在室温下粉碎, 转化为A 型的量随时间延长而增加, 至150 min 时, 达最大收率约80% , 再延长粉碎时间, 无进一步变化。
C 晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为C →B→A。
经18min 粉碎, 完全转变为B 晶型, 再经160 min 粉碎,A 晶型的含量又达到80% 。
A 晶型粉碎10 min, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步的变化。
氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长的时间后, 最终总成为一个比例恒定的混合物, 含有20% 的非晶型, 80% 的A 晶型。
文献还报道, 在上述相同的条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变的时间: B 晶型中加入A 晶种, 40 min 即全部转变为A 晶型; C 晶型中加入B 晶种, C→B 的时间缩短, 而加入A 晶种, 全部转变为A 晶型只需30 min。
研磨时温度也影响晶型的转变。
吲哚美辛稳定的C型, 在4℃条件下, 粉碎4 h, 成为非晶型; 而在30℃条件下, 经6 h 粉碎转变为亚稳态A型; 亚稳态A型在4℃下, 经2 h 粉碎转变为非晶型; 而在30℃时, 虽经过10 h 也不变为非晶型。
因此, 药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。
3 制粒很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型。
通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。
例如, 西咪替丁 C 型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型) 效果较差。
在固体制剂的制备过程中, 制粒通常是必不可少的一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合剂。
用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物。
如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以50%乙醇溶液制得的颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水的水合物。
湿度对药物晶型也有影响。
茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式。
室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型的时间随湿度的升高缩短。
在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ。
用Ⅰ* 制备的茶碱片剂储存于RH 33% 条件下, 10 d 内完成了Ⅰ* →Ⅰ的转变; 在RH 52%条件下, 4 d 内完成了转变。
说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ的转变。
盐酸金霉素有A、B两种晶型, B较A型溶解快, 溶解度大, 因此B 晶型片剂在37℃溶出快, 生物利用度高。
但是B晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于A晶型的溶解度, 这是因为储存过程中B晶型逐渐转变成A晶型。
在较高的温度( 55 °C )和RH 100%条件下, 这种转变十分迅速; 在20 °C ,RH 65%下, 40 d 内无晶型转变; 而在干燥器中保存 2 年不发生晶型转变。
说明湿度影响一些药物晶型的转变速度, 控制湿度对保证药效具有重要的意义。
4 干燥多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型的药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变。
干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子。
氯霉素棕榈酸酯有三种晶型, 稳定型A 无药理作用, 亚稳定型B、C 有药理作用, 适用于临床。
C 晶型置于50℃, 经10 h 后完全变为亚稳B型, 继续加热, B 晶型不转变为A 晶型; 在65 °C 以下加热, 只转变为B 晶型, 也无A 晶型产生; 但在75℃下, 4 h 内完全转变为晶型B; 至53 h 以上, 几乎完全转变为A 晶型。
由此可知, 药物在较低的加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型。
保泰松有三种晶型∈、D、B, D为稳定型, ∈为较完美的结晶态, B为亚稳定型。
在喷雾干燥的条件下, 温度高于100℃时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定的D型, 其中含少量的B型。
温度低于60℃时,溶剂挥发速度慢, 得到的大多为∈型, 也含少量的B型。
80℃时可得到B晶型的最大收率, 这时结晶中还含有少量的∈、D晶型。
喷雾干燥温度上升, 稳定的D晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到D 晶型,真空度提高, 得到D和B的混合物。
5 压片多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大, 至一定的压力或加压次数后趋于恒定。
如氯磺丙脲有A、B、C 三种晶型, A 为稳定型, C为亚稳型。
实验用100 mg A 或C 型在单冲压片机上进行压片, A 晶型经一次压力为196 MPa、压能约13. 8 J/ g 的受压过程后, 约有8% A 晶型转变为C晶型; 相反, 100 mg C 晶型约有10% 转变为A 晶型。
随着压片次数的增多( 即压能增大) , A、C 晶型的相互转化率上升。
经重复压片多次后, 不管原来的粉末是A 或C, 最后药片中A、C 和非晶型B 三部分的比例为恒定的45: 25: 30。
多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同的压力下, 不同部位的晶型转变程度也有所不同。
这可能与片剂不同部位的受力不匀有关。
如咖啡因有两种晶型, 亚稳型A 和稳定型B, A 型在100～150 MPa 压力下, 片剂上表面A →B 最大转化率达25%, 中部不足18%, 下表面和片剂边缘转化率也不同。
磺胺苯酰和盐酸麦普替林也存在这种情况。
粒径为63～250 Lm 的盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为0～125 Lm的粉末压片时高。
提示粉末粒度也影响晶型转化率。
Summer认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低。
为确保固体制剂中的药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响。
1.溶剂采J{=i不同溶剂对药物结晶能产生；再围的多晶型或不同晶型比例的混晶。
采用合适的溶剂才能结晶出所需晶型。
除溶剂种类外，溶剂的浓度和结晶时间也是需要考查的因素。
例如：法奠替丁在N，N．二甲基甲酰胺(DMF-水;DMF-乙醇；DMF-甲醇；DMF-氯仿；DMF-乙醇．水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型A和B，综合考虑生产条件，最终选定DMF-水(1：10)，煎结晶收率85％.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料(PEG 4 000，6 000，20 000，Fween 60，80，PVP浓度分别为1％和10％)，重结晶也可得不同多品型。
2.研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大的目的。
有些药物研磨后不改变固体制剂的稳定性，从而改变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用X．射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大∽1。