2-甲基丙酰氯
卡托普利
[3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx
[4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线6： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代-2甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下：
合成路线7: 将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯硫氢化钠反应得 N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯 酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc脱水环合得 到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 路线如下：
序号
6
工艺路线优点
副产物少，纯度高
工艺路线缺点
反应步骤多总收率低
7
8 9
中间体易纯化
盐酸盐易分离 无对环境产生污染
收率低
对环境污染副产物多 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大并收率低
10
易于控制的条件下制 备
（四）：选最佳合成路线并解析
选择：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料与L脯氨酸缩合制得D-3- 乙酰硫基-2-甲基 丙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸产品，路线如下：
（六）参考文献
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx
[2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx
卡托普利ppt课件
图3
特点：
优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及 2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来 制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的 (2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L脯 氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S 体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
卡托普利是个典型的手性药物，它的化学结构中含有两 个手性碳原子，但只有(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙 基)-L-脯氨酸具有抑制血管紧张素转化酶的作用。根据化学 合成中所倡导的逆合成思考方法，目前卡托普利的合成方法 主要分为两种路线： • 一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离 的方法 • 另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法
主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力 衰竭和肺动脉高压。
异构体功效的差异
1、药物活性只取绝于优对映体、 2、性药物对映体间具有类似的药理活性 3、对映体药物间具有不同活性的药理作用 4、药物对映体间具有完全不同的药理活性 5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用 由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动 相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能 存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆 分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨 对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广 泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。
图1
特点：
优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行 基团保护，待相应反应结束后，再除去保护 基。这种引入保护基的方法，可以在很大程 度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这 也是多肽合成常用的方法。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx [2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx [3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx [4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线2： 合成路线 ： 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后， 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后，用 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂， 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下： 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下：
合成路线6： 合成路线 ： 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 ／ 催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代 一乙酰肇硫代-2氢解除去氨基保护基，所得化合物与 一乙酰肇硫代 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下： 如下：
（三）：卡托普利合成工艺路线分析 ）：卡托普利合成工艺路线分析
序号
工艺路线优点 1 2 3 4 5
该反应合成途径简易， 该反应合成途径简易，即 原辅材料转化为药物的路 线较简短 反应操作简便
广灭灵
除草剂广灭灵的合成及应用药学专业侯晓琳指导教师孙云明摘要：2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基-3-异噁唑酮俗称广灭灵,是一种目前在农业生产上被广泛应用的含氮杂环结构的除草剂。
本文简要介绍了该化合物基本特征、除草机理、代谢降解机理、使用安全性评价及其应用现状和前景,对合成必要性和意义进行了较为全面地阐述。
通过对比广灭灵的主要合成路线总结出以氯代特戊酰氯、盐酸羟胺、邻氯氯苄为主要原料,运用新的合成工艺条件(溶剂、催化剂、反应时间及温度等)合成广灭灵的方法具有原料易得、操作简便、溶剂回收率高、成本低廉等优点,同时能够高收率、高选择性地得到目标产物,总产率可以达到86.31%,更适合工业化生产。
展望了广灭灵在农业生产上的应用前景。
关键词：广灭灵；合成路线；作用机理；安全性引言广灭灵具有杀草谱宽，除草效果好，可混性好，副作用少，对环境安全等优点，发展前景广阔，合成路线比较短，适合找到工业化生产条件。
研究广灭灵的生产合成方法，追求更优的合成工艺具有重大的意义。
1.广灭灵概述1.1广灭灵的物理化学性质广灭灵是一种高效、低毒、异噁唑酮类选择性苗前除草剂。
是由美国食品机械化学公司（FMC Corporation）于1983 年首先开发[1,2]，1984年申请专利，通用名为Clomazone；商品名称Command 和Cerano 5MEG[3]，其他名称有Dimethane、Command 4E、Fenoxan 和FMC-57020，中文商品名为广灭灵。
化学名称为2-（2-氯苯基）甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑酮；分子式：C12H14ClNO2；相对分子质量：239.7。
广灭灵化学结构如图1 所示。
物理化学性质：2-（2-氯苯基）甲基-4，4-二甲基-3-异噁唑酮纯品为淡棕色粘稠状液体；相对密度（d20）1.192；闪点41－43℃；沸点275.4℃；蒸汽压19.2MPa(25℃)；乳化性良好；溶解性：水1.1g/L，易溶于丙酮、乙腈、氯仿、环己酮、二氯甲烷、甲苯、庚烷、二甲基甲酰胺等有机溶剂。
有机化学考试物,命名下列化合物或写出下列化合物的结构式
一、命名下列化合物或写出下列化合物的结构式1.CH2CHCHCH CH2CH3：3-甲基-1，4-戊二烯2.C C(CH3)2CHBrCH3CH2CH3：(Z)-2，4-二甲基-3-溴-3-己烯3. CH3CON(C2H5)2：N，N-二乙基对甲苯甲酰胺4. CH3OH：4-甲基-2-环已烯-1-醇5. HO COOC6H5：对羟基苯甲酸苯酯6. CH3CCH2CH CHCH3O：4-己烯-2-酮7. CH3NO2：7. 5-硝基-2-甲基萘8.NO2O2NCH3SO3H：2-甲基-3,5-二硝基苯磺酸9. COOCH2：苯甲酸苯甲酯（苯甲酸苄酯）10. C6H5NHCOCH3：乙酰苯胺11. CH3CH2CCH2CHCH3CH3CH3CH3：2，4，4-三甲基已烷12.CCH3CH2HCH32CHCH3Cl：(E)-4-甲基-6-氯-3-庚烯13. CHCH2CHCH3CH3OH：4-苯基-2-戊醇14. CH3CONHC2H5：N-乙基对甲苯甲酰胺15. CCH3CHCOOH：3-苯基-2-丁烯酸16. CH2OCOCH3CH2OCOCH3：乙二醇二乙酸酯17. CH2CHCH2CH2CHCHOCH3：2-甲基-5-己烯醛18. CH3：5-甲基-1，3-环戊二烯19.CHOCH2CH33CHCH3：(E)-2，3-二甲基-4-溴-2-戊烯-1-醇20. CH2COCH2CH3：1-苯基-2-丁酮21. Cl：3-氯-1-环己烯22. COOHOH：邻羟基苯甲酸（或水杨酸）23. CH2COOH：β-萘乙酸24.C CCH2CH2CH32CH3CH3CH3CH2：(E)-3-甲基-4-乙基-3-庚烯（顺-3-甲基-4-乙基-3-庚烯）25. CH3CH2C(CH3)2CH(CH3)2：2,3,3—三甲基戊烷26. Br：3-溴-1-环己烯27.C CHCH3CH3H：(E)-2-丁烯（反-2-丁烯）28.CHOCH3O：对甲氧基苯甲醛（4-甲氧基苯甲醛）29. C6H5CH2COCH2CH2C6H5：1，4-二苯基-2-丁酮30. CH3CH2CONHCH3：N-甲基丙酰胺31. CH3C CHCHCH3CH3OH：4-甲基-3-戊烯-2-醇32. CH3N2+Cl-：氯化重氮对甲苯（重氮对甲苯盐酸盐）33. CH3CH CHCH2CHO：3-戊烯醛34. CH2CHCOOCH3：丙烯酸甲酯35. CH3OCH2CH3：甲乙醚36. CH3CHCOOHNH2：2-氨基丙酸37. COOHOCH3：3-甲氧基苯甲酸38. O：四氢呋喃39.C CCH3CH2HCH2CH3CH2CH2COOH：(E)-4-乙基-4-庚烯酸40. CHCOCH3CH3：3-苯基-2-丁酮41. Cl NO2：对硝基氯苯42.ClCH3：1-甲基-3-氯环己烷43. C2H5CH3：6-甲基-1-乙基-1-环己烯44. CH3CHCH2CCH3CH3CH3CH3：2,2,4-三甲基戊烷45.C CClBrHC2H5：(Z)-1-氯-1-溴-1-丁烯46. CN：苯甲腈47. COCl：苯甲酰氯48. CH3CH CH2(CH3)C2H5：3-甲基-2-戊烯49.C CH3CH3CCH2CH2CH3CH3：2,3-二甲基-2-己烯50.COCH3CH3CH3H3C：甲基叔丁基醚（或2-甲基-2-甲氧基丙烷）51.CH3CCH2CCH3O O：2,4 -戊二酮52.OCH3C Cl：乙酰氯53.NHC2H5：N-乙基苯胺54.CH3CHCHCH2CHCH3CH3CH2CH3CH3：2,5-二甲基-3-乙基己烷55.CH 3CH 2COCH 3：2-丁酮56. COOHOCH 3：3-甲氧基苯甲酸57. CH 2CHCOOCH 3：丙烯酸甲酯58.CH 3OCH 2CH 3：甲乙醚59.C H 3C ON(CH 3)2：N,N-二甲基乙酰胺 60.O：二苯醚61.(CH 3)2C CHCHO ：3-甲基-2-丁烯醛62.CH 33NBr：N,N-二甲基对溴苯胺（或N,N-二甲基-4-溴苯胺）63.CH 3CH 2CCH 2OHCH 3CH 3：2,2-二甲基-1-丁醇64. CH 3CHCOOH Br：2-溴丙酸（或α-溴丙酸）65.CH 3CHCOCl CH 3：2-甲基丙酰氯（或α-甲基丙酰氯）66. CH 3CHCH 2COOC 2H 5CH 3：3-甲基丁酸乙酯（或异戊酸乙酯）67.N 2+HSO 4-：苯重氮硫酸盐68. NCOOH：4-吡啶甲酸69.1. 2.CH 2CHCH 2CH 3CH 3HClCH 2CH 2CH 3CC：3-氯丙烯70.2.CH 3CH 3HClCH 2CH 2CH 3C C：顺或(E)-3-甲基-2-己烯71.3.4.3H3CH 3C O O CH 3CH 2CO：5-甲基-2-萘磺酸72.4.CH 3C O OCH 3CH 2CO：乙丙酐73.5. 6.N CH 3CH 3CH 3CCH 2COCH 2CH 2CH 3O O：N,N-二甲基对氯苯胺74.6.CH 3CCH 2COCH 2CH 2CH 3OO：乙酰乙酸丙酯75.CH 3OH7.：对甲苯酚76.NCOOH：β-吡啶甲酸77.9.10.CH 3C C CH 3H CHO CH 3C CH 3O ：3-甲基-2-丁烯醛78.10.OCH 3：对甲基苯乙酮79.CH 3CH 2CH 3CH 2CH(CH 3)2CH 3C CCCH 3CH 3CH 2CH 2CH 3H 1. 2.：2,3-二甲基-3-乙基戊烷 80.H 22CC CH 3CH 3CH 2CH 2CH 3H2.：反或(Z)-3-甲基-2-己烯81.3[HOCH 2CH 2N(CH 3)3]OH+4.3.：间或3-甲基苯酚82.[HOCH 2CH 2N(CH 3)3]OH +4.：三甲基羟乙基氢氧化铵(或氢氧化三甲基羟乙基铵)83.CH 2COOHCH 3CCH 2COOHO6.5.：环己基乙酸84.HCH 3CCH 2COOHO6.：乙酰乙酸(或3-丁酮酸)85.CH 3C 2H 5ClN C C NHO O 7.8.：N-甲基- N-乙基对氯苯胺86.C C NHOO 8.：邻苯二甲酰亚胺87.ClCH CHCH 2CH 3CH 2C(CH 3)3CH 3CH 3CHCH CH 2Cl1.2.：2,2, 5-三甲基-4-氯庚烷88.H 3CH 3CHCH CH 2Cl2.：3-氯丁烯89.CH 3CH CH 2OHCH3. 4.CH 3N 2+Br_：3-丁烯-2-醇90.4.CH 3N 2+Br_：对甲基溴化重氮盐91.(CH 3)3C2CH 3CH 3CH 23CCOHCH 3NO 25.6.：顺或(E)-2,2,4-三甲基-3-乙基-3-己烯92.H 2CH 3H 3OH CH 3NO 26.：4-甲基-3-硝基苯酚93.CCHCHOCH 3CH 3CH 3CH 3CH 3C O 7.8.：3-苯基-2-丁烯醛94.CH 3CH 3CH 3CH 3C O 8.：甲基叔丁基醚95.C OOC 2H 5OH9.10.CH 3C OO：乙酸苯甲酯96.2H 510.邻羟基苯甲酸乙酯1. 二苯酮：C O2. 对硝基间溴甲苯：CH3Br NO23. 2-羟基丁醛：CH3CH2CHCHOOH4. 4-甲基-1-戊炔：CH CCH2CH(CH3)25. 3-己烯-2，5-二酮：CH3COCH CHCOCH36. 2-溴-4-甲基苯磺酸：CH3Br SO3H7. 邻苯二甲酸酐：CO COO8. 苄基氯：CH2Cl9. 3-己烯-2，5-二酮：CH3COCH CHCOCH310. 2-溴-4-甲基苯磺酸：CH3Br SO3H11. 水杨酸异丙酯：OHCOOCH(CH3)212. 乙酰乙酸乙酯：CH3COCH2COOCH2CH3 13. 2，4-己二烯：CH3CH CHCH CHCH314. 肉桂酸：CH CHCOOH15. 3-氯-2-丁酮：CH3COCHCH3Cl16. 1，2-二甲基环己烷：CH3 CH317. 2-甲基-3-戊炔-1-醇：HOCH2CHC CCH3CH318. 乙酰乙酸乙酯：CH3COCH2COOC2H519. 2-溴-4-甲基苯磺酸：CH3Br SO3H20. 水杨酸异丙酯：OHCOOCH(CH3)221. α-甲基丁酸：CH3CH2CHCOOHCH322. 对羟基苯磺酸：OH SO3H 23. 碘仿：CHI324. 苯甲酰溴：COBr25. 5-甲基-3-乙基-2-己酮：CH3CHCH2CHCOCH3 CH3C2H526. 2，5-二甲基-1，3-环己二烯：CH3CH327. α-萘乙酸：CH2COOH28. (E)-3-甲基-2-氯-2-戊烯：C CCH3ClCH2CH3329. 异戊烷：CH3CH2CH(CH3)2 30. 苯甲醇：CH2OH31. 邻二硝基苯：NO2 NO232. 溴乙烷：CH3CH2Br33. 2-甲基丙酸：(CH3)2COOH 34. 乙酰溴：CH3COBr35. 对硝基苯酚：NO2 HO36. 6-甲基-4-乙基-3-庚醇：CH3CHCH2CHCHCH2CH3 CH3CH2CH3OH37. 间硝基苯甲酸苄酯：COOCH2C6H5 NO238. 乙醚：CH3CH2OCH2CH339. 1-戊醇：CH3CH2CH2CH2CH2OH 40. 蚁酸：HCOOH41. 乙酰胺：CH3CONH242. 吡咯：N H43. 2,3-二甲基丁烷：(CH3)2CHCH(CH3)244. α-甲基丁酸：CH3CH2CHCOOHCH345. 草酸：COOHHOOC46. 苯磺酰氯：SO2Cl47. 苯乙酮：COCH348. 乙酸乙酯：CH3COOCH2CH3 49. 乙酰胺：CH3CONH250. 蚁酸：HCOOH51. 吡咯：N H52. 碘仿：CHI353. 1-戊醇：CH3CH2CH2CH2CH2OH 54. 溴乙烷：CH3CH2Br55. 对叔丁基苯酚：OH (H3C)3C56. 2-呋喃甲醇：OCH2OH57. 环氧乙烷：O58. 乙基异丙基醚：CH3CH2O CH(CH3)259. 丁二酸酐：O O O60. 3-甲基环己酮：OCH 361. 甘油：HC CH 2OH OHCH 2OH62. 氢氧化二甲基二乙基铵：[(C 2H 5)2N(CH 3)2]+OH -63. 苦味酸：OHO 2NNO 2NO 264. 乙酰苯胺：NHCOCH 365. 乙基丙基醚：CH 3CH 2OCH(CH 3)211. C CH 3O12.13.OCCH 3OO66. 2,3-丁二酮：CH 3CH 2OCH(CH 3)211. C CH 3O12.13.OC CH 3OO67. 对苯醌：)2C CH 3O12.13.OCCH 3O O68. 苯甲醚：14.OCH 369. 氢氧化三甲乙铵：[(CH 3)3NCH 2CH 3]+OH -15.70. 草酸：COOH COOH 16.71. 三乙酸甘油酯：18.CH 3OHCH 2CHCH 2OCCH 3O OCCH 3O OCCH 3O17.72. 5-甲基-α-萘酚：18.3CH 2CHCH 2OCCH 3O OCCH3O OCCH 3O17.73. 乙酸乙酯：CH 3COOCH 2CH 3 74. 乙酰胺：CH 3CONH 2 75. 乙基异丙基醚：CH 3CH 2OCH(CH 3)211.CH 3C CH 2COOCH 2CH 3O12.CH 3C OCH 3COO13.76. 乙酰乙酸乙酯：CH 3CH 2OCH(CH 3)211.CH 3C CH 2COOCH 2CH 3O12.CH 3C OCH 3COO13.77. 丁二酸酐：CH 3C CH 2COOCH 2CH 3OCH 3C OCH 3COO13.78. β-吡啶甲酰胺：NNH 2C O14.CH 3HO15.79. 5-甲基-α-萘酚：NNH 2C O14.CH 3HO15.80. 3-甲基-1-戊烯：CH 316.CH 3CH 2CHCH=CH 281. α-萘乙酸：11.CH 2COOH82. 2,4-戊二酮：12.C OCH 3CH 2C OCH383. 乙酰乙酸：13.CH 2COOHCH 3C O14.N CH 3CH 315.CHOO84.N,N -二甲基苯胺：13.CH 2COOHCH 3C O 14.N CH 3CH 315.CHOO85. α–呋喃甲醛：COOH14.N CH 3CH 315.CHOO86. 苯甲醚：16.CH 3O87. 3-硝基甲苯：17.OH20.218.CH 3CHCCH CH 319.CH 2CH 3CH 2CH CH 2OH OHOH88. 3-甲基-1-丁炔：17.OH20.NO 2CH318.CH 3CHCCH CH 319.CH 2CH 3CH 2CH CH 2OH OHOH89. 4-乙基萘酚：OHCH 2CH 390. 甘油：OH20.CH 19.CH 2CH 3CH 2CH CH 2OH OHOH。
卡托普利制备实验报告
一、实验目的1. 学习卡托普利的合成方法，了解其合成过程。
2. 掌握卡托普利中间体的制备方法，熟悉实验操作。
3. 了解卡托普利在高血压和心力衰竭治疗中的作用。
二、实验原理卡托普利是一种血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），通过抑制血管紧张素转化酶的活性，降低血管紧张素II的生成，从而达到降低血压和改善心力衰竭的作用。
本实验采用经典的卡托普利合成路线，以3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为原料，经过一系列反应制备卡托普利。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应釜、搅拌器、恒温水浴锅、抽滤装置、真空干燥箱等。
2. 试剂：3-乙酰巯基-2-甲基丙酸、硫代乙酸、甲基丙烯酸、l-脯氨酸、氢氧化钠、盐酸、碘化钾、硫酸等。
四、实验步骤1. 制备3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酸加入反应釜中，加入适量的氯化氢气体，搅拌至反应完全。
（2）反应结束后，用无水碳酸钠中和至中性，过滤得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯。
2. 制备3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯与l-脯氨酸加入反应釜中，加入适量的氢氧化钠溶液，搅拌反应。
（2）反应结束后，用盐酸调节pH至中性，过滤得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸。
3. 拆除保护基（1）将3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基-l-脯氨酸加入反应釜中，加入适量的氢氧化钠溶液，加热反应。
（2）反应结束后，用盐酸调节pH至中性，过滤得到卡托普利。
4. 真空干燥将得到的卡托普利在真空干燥箱中干燥至恒重。
五、实验结果与分析1. 实验结果本实验成功制备了卡托普利，产率为80%。
2. 结果分析本实验采用经典合成路线，通过多步反应制备卡托普利。
在实验过程中，严格控制反应条件，确保反应的顺利进行。
通过抽滤、中和、调节pH等操作，得到高纯度的卡托普利。
六、实验结论1. 本实验成功制备了卡托普利，产率为80%。
2. 通过实验，掌握了卡托普利的合成方法，熟悉了实验操作。
化学制药工艺学卡托普利生产工艺原理PPT教案
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2、工艺条件及其影响因 素 （1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以 纯化。
（2）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键 形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。
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O COOH
N
SS
N
Zn
HOOC O
H2SO4
O COOH
2、反应条件及其影响因素
（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。 在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小 或吸附杂质，造成产品质量的下降。
（2）如何评价和确保产品的纯度？ 测定样品的比旋光度和熔点。 反复重结晶，精制
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（2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。
原料成本上升，后处理复杂，工业化价值 不大。
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四、12-9的制备
两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明 显的差别。 2R异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解 度。
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路线4：
评价：此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉 操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。
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第三节 生产工艺原理及其过程
一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的 制1、备工艺原理
OH + O
O SH
O
O
mercaptoalkylproline
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2-甲基丙酰氯
摘要：在系统介绍2-甲基丙酰氯基本合成方法的基础上,以经济、环保和新型工业化作要求, 重点对三氯化磷作氧化剂合成异丁酰氯和氯化亚砜为氧化剂合成异丁酰氯的工艺过程进行了对比。
结果表明，采用三氯化磷作氧化剂合成异丁酰氯，不仅可获得较高的产品收率，其中试装置工艺简单，操作方便，能耗低，并且没有三废排放，产品质量稳定．
关键词：2-甲基丙酰氯；异丁酸;氯化亚砜；三氯化磷
1 前言
2-甲基丙酰氯(异丁酰氯)是一种重要的有机合成中间体，除用作生产UI一801 (2一甲基一1一[4一甲硫基]苯基)一2一吗啉基一1一丙酮)新型高效光引发剂的主要原料外，还可以制备多种精细化工产品。
异丁酰氯的传统生产方法是用氯化亚砜作氧化剂，其优点是副产物为气态物质(SO2和HC1)，很容易分离，但氯化亚砜价格较高，以致生产成本很高；更重要的是氯化亚砜与异丁酰氯沸点相近，使氯化亚砜经常作为杂质存在于异丁酰氯产品中，从而影响了以异丁酰氯为原料制备各种精细化工产品的质量，尤其对UI一801的生产影响更为严重。
用三氯化磷作为氧化剂合成异丁酰氯，其副产物为亚磷酸，在较高温度下很容易转化为黄色的固体磷化物，从而不利于产品的后处理。
如何避免这种黄色固态物质的出现以及提高异丁酸的转化率成为了关键。
为此，研究了最佳物料比、投料方式、反应温度和反应时间等中试条件，获得了收率为90% 以上的合格产品。
并在实验室研究成果的基础上建成了200 t／a规模的中试装置。
该装置的特点是工艺简单，操作方便，能耗低，无三废排放。
产品质量稳定可靠，能满足UI一801生产工艺指标的要求，且投资少，生产成本低，经济效益好。
2 2-甲基丙酰氯的性质及主要用途
国标编号 32121
中文名称：异丁酰氯[1]
中文别名：氯化异丁酰；2-甲基丙酰氯
英文名称：Isobutyryl chloride
英文别名：2-Methylpropanoyl chloride; isobutyrl chloride; ISOBUTYROYL CHLORIDE (IBCL)
CAS号：79-30-1
异丁酰氯
EINECS号：201-194-1
分子式：C4H7ClO
分子量：106.5508
密度：1.03g/cm3
熔点：-90℃
沸点：90.9°C at 760 mmHg
闪点：1.1°C
蒸汽压：55.2mmHg at 25°C
外观与性状：无色液体，有刺激性气味。
溶解性：可混溶于乙醚。
稳定性：遇水易分解。
危险标记：7(易燃液体)，41(腐蚀品)。
主要用途：用作有机合成中间体，是生产高效光引发剂PI-906、PI-907的原料。
3 工艺流程
3.1异丁酸和氯化亚砜为原料合成异丁酰氯的工艺流程：
在一个干燥的250ml 的三口瓶上分别连接一个100ml 的恒压滴液漏斗、一套搅拌装置和一个球形冷凝器,冷凝器顶部连一个尾气吸收装置。
先加入542g(4. 55mol)氯化亚砜,向其中滴加异丁酸352g(4mol),放出HCl、SO2,注意搅拌。
滴加完毕,继续搅拌升温至80 ℃,保持0. 5h,蒸馏收集83～100 ℃宽馏分,再蒸馏收集90～92 ℃馏分,即为异丁酰氯。
3.1.1影响产率的主要因素
(1) 反应中原料配比、反应温度、反应时间是影响产率的主要因素,利用正交实验考察各因素对产率的影响。
三因素三水平正交实验结果见表1。
由图可知,反应最佳条件是:异丁酸与氯化亚砜配比1∶1.2,反应温度80 ℃,反应时间45min,在此最佳条件下合成异丁酰氯产率为78 %。
3.2采用三氯化磷作氧化剂合成异丁酰氯
3.2.1实验
3.2.1.1 原料
三氯化磷为甘肃省盐锅峡化工总厂产品；异丁酸为进口产品．均为工业级．1．2 I艺流程在装有搅拌器、冷凝管、温度计的500 mL四口瓶内，按一定质量比加入异丁酸和三氯化磷，控制一定反应温度和时间，在搅拌停止2 h后，将上层清液粗异丁酰氯与下层黏稠但流动性较好的液体粗亚磷酸分开．将粗异丁酰氯倒入装有冷凝器的蒸馏装置中，用水浴加热
蒸馏，收集82~87℃馏分，若要得到纯度更高的产品，可再次蒸馏，收集85～87℃(按兰州地区大气压约84 666 Pa计)馏分．剐产物亚磷酸另行精制．
反应式为：
3(CH3)2CHCooH+PC13→3(CH3)2CHc(]C1+H3PO3
工艺流程示于图3
图3制备异丁酰氯的工艺流程
3.2.1.2实验条件的选择
(1)物料质量比
从理论上讲，三氯化磷与异丁酸反应的摩尔比为1．00：3．00．考虑到要提高异丁酸的转化率，我们按0．35：1．00～0．50：1．00进行了系列实验，得到不同的收率，此外还用3 L的四口瓶进行了多次放大实验加以验证，确认重复性很好，从而确定了最佳物料比为0．45：1．00。
(2)反应温度和反应时问
当反应温度超过8O℃时，无机副产物变为黄色固体，紧贴反应瓶底部，没有流动性。
工业生产中出现这种情况会造成很大麻烦．其反应可表示为：
48H3PO3+132PC13+33O2→ 12P4OH+66HC1+22H3PO4+110POCl3 所以在合成异丁酰氯过程中，必须将温度控制在6O℃以下，以避免上述黄色副产物的产生。
同时还探索了常温(2O～25℃)下反应12 h和较高温度(50~55℃)下反应3 h这2种条件下的实验结果，表明产品收率基本上是相同的。
3.2.2放大实验
3.2.2.1 中试装置
反应釜为1 000 L搪瓷釜．其他设备还有蒸馏釜、冷凝器、产品储罐、真空泵等．该装置既可进行常压蒸馏，也可进行减压蒸馏；生产过程中产生的酸性气体用碱液中和，以避免对大气的污染．此项科研成果，经甘肃省科学技术委员会组织专家鉴定，属国内先进水平。
3.2.2.2中试装置产品分析数据
采用前述工艺已生产出50 t合格产品，经红外光谱分析均无明显杂质(PCl )．从表2可以看出，中试产品质量稳定，完全可以满足作为UI一801原料使用的纯度需要。
注:该方法制得的异丁酰氯外观为透明清亮液体，经红外光谱鉴定确认没有明显杂质(PCI )，符台使用技术指标要求(表3)。
图4异丁酰氯的红外谱图
4 对比探讨最佳工艺流程
异丁酰氯的传统生产方法是用氯化亚砜作氧化剂，其优点是副产物为气态物质(SO2和HC1)，很容易分离，但氯化亚砜价格较高，以致生产成本很高；更重要的是氯化亚砜与异丁酰氯沸点相近，使氯化亚砜经常作为杂质存在于异丁酰氯产品中，从而影响了以异丁酰氯为原料制备各种精细化工产品的质量口]，尤其对UI一801的生产影响更为严重．采用三氯化磷作氧化剂合成异丁酰氯，不仅可获得较高的产品收率，其中试装置工艺简单，操作方便，能耗低，并且没有三废排放，产品质量稳定．
参考文献：
[1]. 徐克勋，精细有机化工原料及中问体手册北京：化学工业出版社，1988．1．
[2]. 刘兰；訾蓓印，红外光谱法测定异丁酰氰中氰化亚碱，甘肃化工，1999，13(2)：41443．
[3]. 百度百科， 2-甲基丙酰氯
[4]. 王克海；祁自和；李建华，异丁酰氯的研究开发与中试，甘肃化工2000年第4期研制与生产(157~159）
[5]. 崔天放；孔祥文；葛翔；白洁音，异丁酰氯的合成，辽宁化工，第29卷第6期，2000年11月。