有机合成中钯催化下的交叉偶联反应
钯催化构建天然产物(1)
钯催化构筑天然产物【摘要】过渡金属钯在金属有机化学方面具有丰富的反应性, 用作催化剂具有高效率、用量少、选择性高等优点, 钯催化剂在有机合成中的应用有着举足轻重的地位, 由于钯催化剂的新应用, 有机合成领域出现了很多新的合成工艺、合成产物等[1]。
本文在查阅文献的基础上，对钯催化C-C, C-N键偶联构筑天然产物进行了概述。
【关键词】钯催化C-C, C-N键偶联1.钯催化C-C偶联构筑天然产物钯催化的交叉偶联反应金属钯催化的交叉偶联反应是最有效的形成C-C键的方法之一。
经过30多年来的发展，已经实现了各种卤代芳烃及酚类衍生物与各种有机金属试剂及不饱和烃类化合物的交叉偶联反应，如Heck偶联反应，Negishi偶联反应，Stille偶联反应，Kumada偶联反应，Ullmann 偶联反应，以及Suzuki-Miyaura偶联反应。
这类偶联反应已广泛应用于天然产物、生理活性化合物以及有机电子材料的合成中，并已实现了产业化应用。
基于该方法学在有机合成及材料合成领域的杰出贡献，Heck，Suzuki和Negish等三位科学家获得了2010年诺贝尔化学奖。
虽然金属钯催化的交叉偶联反应得到了蓬勃的发展，但在提高催化反应的催化活性、降低催化剂用量、实现温和的反应条件、扩大反应原料的适用性等方面仍是具有挑战性的研究课题。
1.1.1 Mizoroki-Heck反应Mizoroki和Heck分别于1971和1972年发现了一类重要的形成与不饱和双键相连新的C-C 键的反应，故称作Mizoroki-Heck反应。
此类反应在过去的40多年中已经逐渐发展成为一种应用日益广泛的有机合成方法，Heck反应机理如下(Scheme 1)。
Mizoroki-Heck反应是合成具有各种取代基的不饱和化合物最为有效的方法之一。
由于它具有广泛的底物适用性和对许多官能团有好的兼容性，因此，被广泛的应用于新药合成、染料以及有机发光料等领域。
stille反应
用范围.
29
谢谢！
30
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催化剂
常用的催化剂Pd(II) 或 Pd(0) 如： Pd(PPh3)4 Pd(OAc)2 Pd2(dba)3
dba =
常用的配体：膦配体（PR3）
给电子配体有利于氧化加成，而吸电子配体更 有利于金属转移和还原消除步骤。因此，最佳 配体的选择在很大程度上取决于个体底物和反 应条件。
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3.Stille反应的类型
近代有机合成基础
Stille偶联反应
王玉玺
1
反应概述 反应机理 反应的类型 反应的应用
结论
展望
2
1.Stille反应概述
在钯配合物催化下，卤代烃与有机锡化合物间的 交叉偶联反应，称为stille偶联反应。 简单表示如下：
对许多官能团耐受 (e.g.CO2R, CN, OH,CHO).是 合成带易水解官能团的芳基-芳基，烯基-芳基化合 物的有效方法。
Stille交叉偶联反应已经越来越为人们所关注, 在
医药以及天然产物合成中得到了广泛的应用.
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6.展 望
目前, 钯催化 Stille 交叉偶联反应还存在以下几个关 键问题: (1)有机锡化物是一种剧毒化合物, 且造价高昂, 因此, 使催化量的锡通过置换反应, 从而减少有机锡化合物 的用量无疑将是一个值得进一步探讨的课题; (2)进一步寻找适合钯催化的高效、稳定的配体, 发 现新的反应渠道; (3)优化条件进一步拓宽 Stille 交叉偶联反应的应
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亲电试剂
Stille反应中乙烯基卤化物是最常见的，通常使
用乙烯基碘化物和溴化物，乙烯基氯化物反应性
低。碘化物通常是首选，在温和的条件下较溴化
Stille偶联反应
9
1.有机磺酰氯的Stille反应
2.碳酰氯的Stille反应
O
Cl+ Y X
2020/3/2
其中X=H,Me,OMe Y=H,Me,OMe
SnBu 3 Pd/C X
O
64-91%
Y Stille偶联反应
10
1.合成胺的反应
这个反应条件十分优越，在室温下就能进行，选择性也非常好。
2020/3/2
SnBu 3
15 2020/3/2Oc-C5H9MFra bibliotekClR
NEt2
R
+ NEt2 H2C
SuBu 3
ClTi(OPr i)3
SnBu 3
Stille偶联反应
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钯催化Stille交叉偶联反应使用范围广，产物易分离，对底物 兼容性较好，产率一般较高。在医药以及天然产物合成中得到了广 泛的应用。
目前，钯催化Stille交叉偶联反应还存在以下几个关键问题： （1）有机锡化合物是一种剧毒化合物，且造价高昂。因此，使 用催化量的锡通过置换反应，从而减少有机锡化合物的用量是一个 值得探讨的课题； （2）目前Stille反应使用的配体多是三苯基膦、三叔丁基膦等， 但这些配体对空气和水非常敏感，使得反应需要在无水无氧溶剂及 惰性环境中进行。因此，需要进一步寻找适合钯催化的高效、稳定 的配体，发现新的反应渠道。
Stille偶联反应
Stille交叉偶联在有机合成中的应用
1. 11C标记的PET示踪剂的合成
利用正电子扫描进行体层摄影的方法称为PET（正电子发射 计算机断层扫描），该方法广泛应用于生命性的脑、心脏等器官 的扫描。用Stille反应可快速合成PET示踪剂：
该反应条件温和、速度快、产率高，因此具有非常高的实际应用价值。
suzuki miyaura交叉偶联反应
suzuki miyaura交叉偶联反应
Suzuki Miyaura交叉偶联反应是一种常用的有机合成方法，它可以将含有芳香基团的有机物与有机锂或有机铜试剂进行反应，生成具有不同芳香基团的新化合物。
该反应是由日本化学家Suzuki和Miyaura在20世纪80年代初发现的，并于2001年获得了诺贝尔化学奖。
Suzuki Miyaura交叉偶联反应的机理是通过钯催化剂将含有芳香基团的卤代烃和含有芳香基团的硼酸酯进行反应。
这个反应的优点是可以在温和的反应条件下进行，大多数情况下不需要高压或高温。
此外，该反应对空气和水的敏感性较低，因此可以在空气中进行，而不需要在惰性气氛下进行反应。
Suzuki Miyaura交叉偶联反应已广泛应用于药物合成、材料合成和天然产物合成等领域。
例如，该反应可以用于合成对菌素、环磷酰胺和多巴胺等药物。
此外，该反应还可以用于合成导电性聚合物和有机发光材料等功能性材料。
总之，Suzuki Miyaura交叉偶联反应是一种重要的有机合成方法，它具有广泛的应用前景，对于现代有机化学的发展具有重要的意义。
suzuki反应脱硼副产物
suzuki反应脱硼副产物引言suzuki反应是有机化学中一种重要的钯催化交叉偶联反应，被广泛应用于合成复杂有机分子的过程中。
然而，在suzuki反应中，通常会产生一些脱硼副产物。
本文将对suzuki反应脱硼副产物进行探讨。
suzuki反应概述suzuki反应是由日本化学家铃木敏夫于1979年首次报道的一种重要有机合成反应。
它是通过钯催化下的交叉偶联反应，将有机硼化合物和有机卤化物或有机三卤化物偶联成C-C键。
suzuki反应具有条件温和、底物选择性广、反应效率高等优点，已成为有机合成中不可或缺的工具。
suzuki反应脱硼副产物的形成机理在suzuki反应中，脱硼副产物的形成是由于硼酸或硼酸酯的水解所导致的。
在反应过程中，硼酸或硼酸酯会与反应溶剂或其他反应物中的水分发生反应，从而形成脱硼副产物。
这种副反应会降低反应的产率和纯度，因此对其进行控制是十分重要的。
影响suzuki反应脱硼副产物生成的因素1.溶剂选择：溶剂中的水含量是影响脱硼副产物生成的重要因素。
选择无水溶剂或控制溶剂中的水含量可以减少脱硼副产物的生成。
2.pH值控制：调节反应体系的pH值可以影响脱硼副产物的生成。
通常，将反应体系维持在中性或弱碱性条件下可以减少脱硼副产物的生成。
3.反应温度：反应温度的选择也会对脱硼副产物的生成产生影响。
较低的反应温度可以减少水解反应的速率，从而降低脱硼副产物的生成。
减少suzuki反应脱硼副产物的方法为了减少suzuki反应中脱硼副产物的生成，可以采取以下方法： 1. 选择无水溶剂：使用无水溶剂可以降低溶剂中的水含量，减少脱硼副产物的生成。
2. 添加酸性条件：在反应体系中加入酸性物质可以降低体系的pH值，从而减少脱硼副产物的生成。
3. 降低反应温度：降低反应温度可以减缓水解反应的速率，减少脱硼副产物的生成。
4. 使用硼酸酯保护基：在反应中引入硼酸酯保护基可以防止硼酸或硼酸酯的水解，从而减少脱硼副产物的生成。
Suzuki反应
铃木反应维基百科，自由的百科全书（重定向自Suzuki反应）Suzuki反应（铃木反应），也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应，是在钯配合物催化下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
[1][2]该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有很强的底物适应性及官能团耐受性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。
[3][4][5]。
铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。
[6]目录[隐藏]∙ 1 概述∙ 2 机理∙ 3 讨论∙ 4 展望∙ 5 参见∙ 6 参考文献∙7 外部链接[编辑]概述Suzuki反应对官能团的耐受性非常好，反应物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、-OCH3、-CN、-NO2、-F等官能团进行反应而不受影响。
反应有选择性，不同卤素、以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下：R2-I > R2-OTf > R2-Br >> R2-Cl另一个广泛应用的底物是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂与烷基硼酸酯反应制备（见Miyaura硼酸化反应，Miyaura反应)。
这些化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。
Suzuki反应靠一个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)Pd(PPh3)4与PdCl2(dppf)，其他的配体还有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及双齿配体Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)等。
（以上的所有Pd配体都是厌氧的，因此反应必须在氮气，氩气等惰性气体下反应）。
[7]Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠，碳酸铯，醋酸钾，磷酸钾等。
钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应什么是钯催化交叉偶联反应？钯催化交叉偶联反应(Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction)是一种重要的有机合成反应。
它是一类碳-碳键构造的反应，是通过将两种不同的碳基官能团或碳碳键连接在一起，以形成新的C-C化合物。
反应机理在钯催化交叉偶联反应中，两个分子的有机基团进行偶联，然后由钯离子起催化作用，生成新的碳碳键。
催化剂形式上是Pd(0)配合物，反应机理如下：1.钯催化剂先通过脱对氢化学计量通常分配Pdcatalyst (I)。
2.钯催化剂进一步和配体形成配合物(PdL2)。
3.配合物和卤代烃发生交换生成过渡态PdL2(RX)。
过渡态中，钯离子与亲电吸引剂的卤素原子形成键；此过程中C-X钩体断裂，形成第一级碳中间体。
4.结合第二个有机基团生成PdL2(RY)介于新的物种。
5.最后的反应产物通常通过还原反应，将钯催化剂还原为Pd(0)。
应用钯催化交叉偶联反应已经成为有机合成中的重要反应之一，广泛应用于制药、化工、材料科学等领域。
其重要应用包括:•制备非对映选择性或对映选择性的C-C连接化合物。
•制备有机材料。
•合成复杂天然产物的合成方法研究。
反应类型钯催化交叉偶联反应可以根据反应物和类型进行分类。
最常用的交叉偶联反应类型是官能团反应 (Functional Group Coupling) 和碳-碳双键偶联反应 (Carbon-Carbon Double Bond Coupling)，这些反应分类包括下列:1.骨架化反应 (Fragmentation Reaction)2.偶联反应 (Cross-Coupling Reaction)3.代换反应 (Substitution Reaction)4.重排反应 (Rearrangement Reaction)反应优点由于钯催化交叉偶联反应具有高效性、选择性、重复性和收率高的特点，它已经成为有机化学领域极为重要的反应之一。
有机合成钯催化交叉偶联反应
有机合成中钯的催化交叉偶联反应20102401046吴健华摘要：2010年诺贝尔化学奖授予给美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一和铃木章，以表彰其发现的钯催化交叉偶联反应，更有效的连接碳原子以构建复杂分子。
钯催化交叉偶联反应，用于碳碳键形成的重要化学反应，因其反应条件温和，化学选择性高，副产品少，在有机合成领域中应用广泛。
本文综合概述了钯催化交叉偶联反应机理与发展，并对其应用领域及发展前景作简单介绍。
关键词：钯催化；交叉偶联反应；反应机理；碳碳键；有机合成；引言:碳是构成生命体的重要组成物质，而这些物质是以C-C单键或双键为基础，形成各种形式的碳胳化合物，组成生命体的各个部分。
而经过多年来的探究与改进，美国化学家理查德·赫克、日本化学家根岸英一及铃木章在有机合成中取得重大贡献与研究进展，发现钯催化交叉偶联反应，有效地连接碳原子，为构造更复杂的分子提供反应方法。
因此于2010年，诺贝尔化学奖颁发给他们三位在有机合成中杰出并取得重大贡献的有机化学家，以表彰他们在有机合成领域中所取得的卓越成就。
钯催化交叉偶联反应，作为五个被授予诺贝尔化学奖反应之一，其重要性则不言而喻。
前四个反应分别是Grignard反应(格氏反应，1912年)，Diels-Alder反应(迪尔斯-阿尔德反应，1950年)，Wittig反应(叶立德、维蒂斯反应，1979年)和Olefinmetathesis反应(烯烃的转位反应，2005年)。
在钯催化的交叉偶联反应中，反应步骤缩短，所需条件温和，副产品少，且可使大量的官能团在进程中得以保留而不被破坏，是一种可靠、实用的工具，广泛应用于精细化学及制药工业中, 对有机合成具有长久和深远的影响力,得到合成化学者的普遍应用。
一、钯催化交叉偶联反应机理与发展1.格氏试剂——拉开钯催化交叉偶联反应的序幕有机合成化学所构造出来的物质大部分都是以碳胳为骨架所构建起来的，然而碳原子本身十分稳定，在化学反应中并不活泼。
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有机合成中钯催化下的交叉偶联反应
－2010年诺贝尔化学奖简介
陈明华
( 兴义师范学院化学生物系，贵州兴义 562400)
摘要:介绍了2010年诺贝尔化学奖的科学背景，即“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”的产生、发展和应用，体现了有机化学已经发展成为一门艺术形式，在这个形式下，科学家们在试管里创造性的产生出不可思议的化学物质的过程。
关键词:钯催化剂；交叉偶联反应；赫克反应；铃木反应；根岸反应
Palladium-Catalyzed Cross Couplings in Organic Synthesis
CHEN Ming-Hua
(Department of Chemistry and Biological, Xingyi Normal College, Xingyi, Guizhou 562400)
Abstract: This paper introduces scientific background of the Nobel Prize in Chemistry for 2010, it’s palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis.And this fack had been presents that “Organic chemistry has developed into an art form where scientists produce marvelous chemical creations in their test tubes”.
Key words: palladium catalyst; cross-coupling reaction; heck reaction; suzuki reaction; negishi reaction
2010年10月6日，瑞典皇家科学院决定授予美国特拉华大学(University of Delaware) 理查德-赫克(Richard F. Heck), 普渡大学(Purdue University)根岸荣一(Ei-ichi Negishi)和日本北海道大学(Hokkaido University)的铃木彰(Akira Suzuki)三位教授2010年的诺贝尔化学奖，以表彰他们在“有机合成中钯催化下的交叉偶联反应”作出的贡献[1]。
碳元素是构成生命的主要物质，这些物质是以C-C键（单键或双键）为基础，形成各种形式的碳胳化合物。
人们要想制备新药物、新材料、生物分子和了解生命的过程，最先的方法就是合成一系列碳胳化合物。
可见，以简单的有机原料为基础，通过化学反应合成更复杂的化合物（增长碳链），是十分重要的，这种重要性体现在过去历年授予的诺贝尔化学奖：格利雅试剂(Grignard reagent,) 维狄反应(Wittig reaction, 1979年)，烯烃的转位反应(Olefin metathesis, 2005年)[1]。
作者简介：陈明华（1966，3－），男，兴义师范学院化学生物系教师，理学硕士，高级实验师、教授。
主要研究方向：有机合成。
1. 一般反应原理
上世纪二十年代中期以来，过渡金属化合物在有机化学反应中扮演了重要的角色，这是因为过渡金属能够活化有机化合物，通过这种活化作用能够催化生成新的化学键。
早期的研究是用钯氧化催化乙烯生成乙醛，在深入研究钯催化的羰基化的反应中，人们还知道钯能促使C-C单键的生成。
钯作为催化剂的原理是：两分子的反应物通过形成两个钯－碳键，碳被组装在钯原子上，这就使两个碳原子离得较近；靠近使两个碳原子进一步形成C-C 单键。
这种反应原理有两种类型，用方程式表示为反应1和2[1]。
2. 赫克(Heck)在烯烃的交叉偶联反应中的开创性工作
1968年以来，赫克发表了一系列的文章报导了用甲基或苯基钯的卤化物(RPdX)在室温下与烯烃反应，前者加到烯烃上消除钯后得到苯乙烯(反应式3)[1]。
随后，赫克对这个反应的催化剂做了修改，并提出了它的反应机理：反应开始，活泼的钯(0)催化剂与卤代烃发生被称为氧化－加成的反应，在这步反应中，生成了RPdX，钯的氧化态形式上从(0)转化为(Ⅱ)，也就意味着生成了Pd-C键；第二步，烯烃与钯配位，此时烯烃和R基团同时与钯连接，这样就使它们能够相互发生反应；第三步，R基团迁移到烯烃的碳原子上，而钯同时与烯烃的另一个碳原子相连，这一步称为迁移－插入，结果生成了C-C键；第四步，R替换了底物烯烃上的一个氢原子，即通过消除烯烃的β－H得到了一个新的取代烯烃，同时还生成了HPdX，它随即失去HX得到Pd(0)，进入另一次催化循环（见图示1）[1]。
图示1. 赫克反应的机理
3. 根岸(Negishi)和铃木(Suzuki)反应
3.1根岸(Negishi)发展了温和的交叉偶联反应
上世纪四十年代以来，很多研究者在交叉偶联反应中涉及了催化剂量的镍、钴和铁盐催化格利雅试剂与卤代烃反应，还有尝试使用有机锂化合物，但是早期的这些反应试剂，受到某些反应物的官能团限制，产物还伴随着低的化学选择性，因此，交叉偶联反应中使用这些试剂不是最佳的选择。
1976年，岸根开始对钯催化下，与卤代烃发生反应的高化学选择性的有机金属化合物进行了一系列的研究，1977年，有了突破性的进展，有机金属锌化合物能得到高收率的产物，而且反应条件温和而产物有较高的选择性，与使用格利雅试剂或金属锂化合物相比，能适应大范围的官能团，这种试剂成为偶联反应
中的一种新方法，称为岸根反应(Negishi’s reaction)，见反应式4[1]。
3.2 铃木(Suzuki)发现了一个实用的方法
1979年，铃木研究组在两篇文章中报导了有机硼化合物在碱的作用下，能与乙烯基或芳基卤化物在钯的催化作用下发生偶联反应，碱活化了有机硼试剂，形成的中间体促进了R从硼迁移到钯，这个反应后来被扩展到与烷基的反应。
岸根当时也注意到这个反应，但他只是作为一个单独的例子在文章中提到。
见反应式5[1]。
另外一个重大的发现，就是芳基硼酸也能发生这个反应，在后来的例子中发现活性更高而更弱的碱也能参与反应。
稳定而亲核性较弱的硼试剂能使这个反应更实用，它无毒，在较温和的反应
条件下进行，使它在制药工业中广为流行，被称为铃木反应。
3.3根岸(Negishi)和铃木(Suzuki)反应的机理
根岸和铃木反应反应各自发展了生成C-C单键的方法，其反应机理用图示2表示[1]。
图示 2 岸根反应和铃木反应的机理
反应的第一步与赫克反应相同；第二步，锌或硼上的R迁移到钯上，被称为反式金属取代，两个有机团（R, R’）通过C-Pd键被加到钯原子上；第三步，R和R’相互连接，形成了新的C-C单键，并从钯上解脱出来，Pd(Ⅱ)到Pd(0)，这步被称为还原－消除反应。
这个机理被其他的科学家通过不同的途径证实。
4. 交叉偶联反应的应用
诺贝尔化学奖评委会把钯催化下的C-C单键生成的反应称为交叉偶联反应(cross-coupling reactions)，它包括了上述的赫克反应，岸根反应和铃木反应。
该反应被广泛运用于合称合成天然产物和生物活性物质的主要分子结构，还被运用于工业化生产结构新颖的化合物和新药物。
赫克反应已被运用于100多个天然产物和生物活性物质的合成，图示3是两个合成实例[1]。
化合物Taxol®生成了一个
刚性的八元环，这是其他合成方法难以做到的。
第二个例子发生了分子内的赫克反应，再经过几步反应生成吗啡结构骨架的生物活性分子。
此外，还被用于合成甾体、潘木鳖碱和一些细胞毒素（抗癌药物）。
图示 3 赫克反应在天然产物合成中的例子
岸根反应和铃木反应也被频繁的用于合成天然产物，如来自于箭毒蛙科皮肤的毒素Pumiliotoxin A ，它的全合成是经过一步关键性的赫克反应(见图示4[1])，金属有机物是烷基卤代锌。
图示 4 岸根反应在合成Pumiliotoxin A中的例子
高效的抗癌药物(+)-dynemicin A合成，经过一步赫克反应得到了高产率的产物（见图示5）[1]。
图示 5 赫克反应高效合成(+)-dynemicin A
岸根反应和铃木反应在合成天然产物方面的可靠性被大量的文献报导，如果底物有敏感基团时，使用温和的金属有机物如锌和硼有机物成为必不可少的条件。
交
叉偶联反应还被用于大量的工业生产，如磺基脲除草剂Prosulforon® 被工业化大量生产[1]，这个反应关键的一步是重氮盐生成芳基钯的中间体，再与极性的烯烃反应（见图示6）。
图示 6 工业化生产Prosulforon®的反应
此外，工业化生产抗炎药奈普生(Naproxen)，抗哮喘药物舒利迭(Singulair)都是通过赫克反应合成的例子。
图1是由交叉偶联反应工业化生产的精细化工产品的结构[1]。
图 1 通过交叉偶联反应工业化生产的精细化合物
5. 结束语
三位诺贝尔化学奖获得者的工作致力于C-C键的生成，这项工作的重要意义在于学术研究和产业研究结合起来，进而生产出有益于社会的精细化工产品、农药和高科技产品。
钯催化的交叉偶联反应用不多的反应步骤高效的改变了有机合成过程，极大提高了常规合成复杂天然产物和生物活性物质的效率。
参考文献：
[1] HTTP://KV A.SE。