瑞芬太尼的药代动力学

瑞芬太尼的药代动力学

上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科（200001）

周仁龙王珊娟杭燕南

瑞芬太尼是由Feldman等人首先合成，在苯胺哌啶的基本结构上进行了特殊的变动，在哌啶环的N酰基链上加上甲基酯基团的结构，使其更易被酯酶分解，因此不会发生芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼较长时间后产生的蓄积问题。1996年美国FDA批准该药用于临床，国内瑞芬太尼的研究与应用起步较晚，2003年上市用于临床，目前所得到的研究结果较少，其在中国人人群中的使用特点，需要开展更深入细致的研究。

1．化学结构与化学性质

瑞芬太尼是哌啶衍生物，化学名为3-{4-methoxycarbonyl-4-[(L-oxopropyl)-phenylamino] -L-piperidine} propanoic acid methyl ester。分子量412.91，药用为其盐酸盐，白色冻干粉剂。市售制剂含有甘氨酸，药物规格有1mg，2mg，5mg，可用注射用水，5%葡萄糖注射液，生理盐水注射液等溶解。pH为3左右，pKa为7.07，当pH<4时可保持稳定24h。辛醇/水分配系数pH7.4时为17.9，与阿芬太尼的13.14接近。蛋白结合率为92%。对μ受体有很强的亲和力，但对于σ受体与κ受体亲和力很低，对非阿片受体无明显的结合。纳络酮为它的竞争性拮抗剂。

［1］

瑞芬太尼主要代谢产物为羧酸代谢产物-瑞芬太尼酸(图1)，此酸对μ、σ、κ受体亲和力相似，但结合强度仅为母体的1/800～1/2000，对EEG的抑制程度为母体的1/4600。药理性质与其他μ受体激动剂相仿。

2. 药代动力学

2.1分布(Distribution)

瑞芬太尼体内分布容积小，再分布快，血浆与效应位浓度达平衡半衰期(t1/2keo)为1.0～1.5min，但其短效作用非再分布到外周所致，而是由于瑞芬太尼化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，极容易被血液中和组织中的非特异性酯酶所水解，血浆浓度主要取决于输注速率；而与输注时间长短无关。单次注射浓度达峰时间为 1.5min，而芬太尼与吗啡分别为3~4min和20min。

图1瑞芬太尼及其代谢产物

2.2代谢(Metabolizing)

瑞芬太尼体内代谢首先是通过非特异性酯酶和组织酶进行脱酯］，然后以羧基酸代谢产物GR90291释放出来，该产物作用强度为瑞芬太尼的1/4600（猪体内），同时还有极小部分瑞芬太尼脱烷化。因为瑞芬太尼代谢与血浆胆碱酯酶活性无关，在酶缺乏的病人不需进行剂量的调整。瑞芬太尼易于通过胎盘，脐带静脉与孕妇动脉药物浓度比为0.88±0.78，脐带动静脉中浓度比为0.29±0.07，提示该药能在胎儿体内快速代谢。

2.3消除(Elimination)

应用大剂量的瑞芬太尼后廓清终末T1/2有改变，但相对于其他常用的镇痛药物，输注敏感半衰期(context-sensitive half time)比较恒定，均为3~5min。Dershwitz实测3h连续输注后瑞芬太尼与阿芬太尼的连续输注敏感半衰时间，结果如表3。且不受血浆胆碱酯酶功能的影响，同时不会干扰酯酶对于其它药物如琥珀胆碱(suxamethonium)或艾司洛尔(esmolol)的分解。而阿芬太尼廓清终末T1/2为60~120min。

瑞芬太尼在肺组织中的清除与血中的清除具有一定的相关性，与通过肺组织的血流有关，与药物的输注速度有关，而与瑞芬太尼输注的时间长短无关。小儿体外循环前后瑞芬太尼药代学参数除清除率上升20%以外其他没有明显改变。

瑞芬太尼阿芬太尼

实测连续输注敏感半衰时间(min) 3.2±0.9 47.3±12

模拟连续输注敏感半衰时间(min) 3 50~55

11.8±5.1 76.5±12.6

实测终末消除期（min）

terminal elimination half-time

模拟终末消除期（min）12~30 111

实测药效消失时间(min)

5.4±1.8 54.0±48 pharmacodynamic offset

体内廓清率(ml/(kg⋅min)) 40~60 3~8

2.4药代学模型

对于瑞芬太尼药代动力学各有文献支持其为二室或三室模型。Michelsen等多中心研究显示瑞芬太尼药代动力学符合两室模型，清除与颁速率均与体重相关。瑞芬太尼起效快，分布容积小，清除速率快，终末T1/2约为8.8～40min，血脑平衡时间短，T1/2keo约为1±1m in，单次给药约1.5min达峰。Drover的研究也支持二室模型的参数。

24例病人大于1min给予2～30μg/kg和20min连续输注1～8μg·kg-1·min-1］时，总清除率呈剂量相关的改变，为2.5～3.8L/min，稳态分布容积为24～40L。t1/2β为10min(2μg/kg)至21min(8μg/kg)。

Egan在健康志愿者体内药代学研究结果见表4。Minto进行了老年人瑞芬太尼的药代动力学与药效学研究，在给予瑞芬太尼1~8 mg·kg-1·min-1剂量4~20 min后，平均年龄85岁组与20岁组相比, V1和CL1下降达25%和33%, 且年龄与EC50和Ke0明显相关,此两者均随年龄增长而下降50%左右。同时随着年龄的增加，在以EEG抑制为指标的研究提示，老年人的EEG最大抑制50%的EC50由20岁组单剂16.1ng/ml下降至80岁组的7.2ng/ml，连续输注由47 mg·55kg-1·min-1下降至14 mg·55kg-1·min-1。在达到50%最大效应的单剂量也由20岁组279μg/55kg下降到80岁组的124μg/55kg。不同年龄组瑞芬太尼药代参数详见表5，表6。

表4 Egan所得瑞芬太尼药代学参数

分配系数分布速率常数(/min) 容积(L)

A 0.8884 K100.4086 V17.0

B 0.1110 K120.3744 V214.9

C 0.0006 K130.0250 V340.3

K210.1754

K310.0043

混合速率常数(min) 半衰期(min) 稳态清除率(L/min) Α0.8989 α0.8 Cl1 2.9

Β0.0848 β8.2 Cl2 2.6

Γ0.0041 γ170 Cl30.17

表5 瑞芬太尼单次给药药代学参数

参数

年龄

20 50 80

V1 (L) 5.5 5.1 4.3

t1/2K eo (min) 0.94 1.32 2.20

t peak (min) 1.22 1.57 2.26

Vd pe(L) 17.35 16.97 17.30

EC50(ng/ml) 16.1 11.6 7.2

单次注射达峰的 EC50 (μg) 279 197 124

单次给药量为t peak 时点EEG最大效应的EC50值。计算时假设瘦质为55kg。

表6 瑞芬太尼输注给药药代学参数

50。