乌司他丁的药理及临床应用
乌司他丁的药理作用及临床应用进展
乌司他丁的药理作用及临床应用进展作者：覃建明来源：《中国医药导报》2008年第11期[摘要] 乌司他丁(UTI)是从人体尿液中提取精制的糖蛋白，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，清除氧自由基，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。
本文对乌司他丁的药理作用及临床应用进行了综述。
[关键词] 乌司他丁；药理作用；研究进展[中图分类号]R979.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（b）-019-02乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用[1]。
该药1985年在日本上市以来，临床应用效果良好，特别对急性胰腺炎有明显的治疗效果[2]。
随着研究的进一步深入，人们还发现UTI在抗肿瘤、抗休克、抗手术侵袭等方面有独特的作用。
现综述如下：1乌司他丁的药理作用1.1抑制水解酶，稳定溶酶体膜乌司他丁是一种单链多肽糖蛋白，具有广谱的酶抑制作用，既能抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、弹力蛋白酶、缓激肽等多种蛋白分解酶，又能有效抑制磷脂酶A2、脂肪等脂肪分解酶，还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶的活性及释放，可广泛应用于细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引起的疾病，如急性胰腺炎、失血性休克等的治疗，并参与抑制肿瘤的侵袭和转移。
1.2清除氧自由基，减少炎症因子的释放休克、体外循环手术、缺血再灌注损伤及炎症时，机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基，促发多种炎症介质生成，诱发更为严重的多脏器功能衰竭。
乌司他丁能抑制氧自由基的产生，阻抑内源性休克因子如心肌顿抑因子(myocardial depressant factor，MDF)生成，抑制多种炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素(IL-6，IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)等产生，阻止休克、炎症等应激时炎症因子与白细胞之间的联系，切断疾病的进展，改善微循环，起到抗休克、缺血、预防多器官功能衰竭的作用。
乌司他丁药理药效及相关药品简介
, . (). 2005; 43:1–16. E, . a . J 2000; 32:125–137
乌司他丁的来源
乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达
前体在分泌过程中加工成为IαI与PαI
E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁在血浆中以前体形式存在
以两种前体分子形式α (IαI)和 α (PαI)存在于 血浆中。
加贝酯
加贝酯
• 【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的 抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、 纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性， 从而制止这些酶所造成的病理生理变化。 在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的 胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉 酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显 改善。
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 α16、8等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制 形成， 解除平滑肌异常扩张。
生长抑素
• 适应症 思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发 急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
生长抑素
• 药代动力学
健康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在175 以下。
抑制的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环
乌司他丁的药理特性及临床应用
炎症反应威胁人类健康
致病因素
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素 瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
2
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
3
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
4
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
20
临床 疗效
急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因
各种原因导致的急性循环系统功能障碍， 氧输送不能保证机体代谢需要，引起细 胞水平缺氧1,2 休克是ACF的临床表现3,4
•
•
类型 分布性休克（66%） 低血容量性休克(16%) 心源性休克(16%) 梗阻性休克(2%)
常见病因 过敏源接触、感染、脓毒症、神经源性、甲减危象、酮症酸中毒、中毒 胃肠道出血、创伤、严重呕吐、腹泻 恶性心律失常、急性心梗、心肌病、瓣膜病 张力性气胸、肺栓塞、心包填塞
22
目
录
1
乌司他丁简介
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
23
安全性
乌司他丁具有可靠的安全性
临床前研究 方式 急毒试验 长毒试验 静脉、腹腔注射1次 连续腹腔注射4周 连续静脉注射4周 剂量 乌司他丁对小鼠的最大耐受量超过 375万单位/kg 大鼠的无毒性剂量为50万单位/kg 犬的无毒性剂量为16万单位/kg
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α -抑制剂（Iα I）和前-α -抑制剂(Pα I))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
乌司他丁
AST指的是谷草转氨酶，ALT指的是谷丙转氨酶乌司他丁目录[隐藏][编辑本段]药品介绍【药理作用】本品是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，由143个氨基酸组成，相对分子质量约6700。
本品属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用。
另具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子（MDF）产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用。
本品还可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低，防止手术刺激引起的对内脏器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等。
【适应症】急性胰腺炎（包括外伤性、术后及内窥镜逆行性胰胆管造影术后的急性胰腺炎）、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期，急性循环衰竭（出血性休克、细菌性休克、外伤性休克、烧伤性休克）；本品也广泛用于胸外科手术、消化系统手术、肿瘤手术、器官移植、器官切除手术及CPB手术；本品还用于治疗与预防肿瘤化疗产生的肾功能障碍。
【用法用量】对于急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期，以10万u溶于500ml5％GS或NS注射液中静滴，1-2h滴完，1-3次/ d，以后随症状消退而减量；用于急性循环衰竭时也可溶于2mlNS 中缓慢静脉推注。
【不良反应】血液：偶见白细胞减少或噬酸粒细胞减少或噬酸粒细胞增多；肝：偶见AST，ALT上升；消化器官：偶见恶心、呕吐、腹泻；注射部位：偶见血管疼痛、发红、瘙痒感、皮疹等；偶见过敏，出现过敏应立即停药，并适当处理。
【注意事项】①对本品过敏者禁用；②有药物过敏史、对食品过敏者或过敏体质患者慎用；③妊娠中给药未证明其安全性，哺乳期妇女原则上不使用，如必须使用应避免哺乳；④儿童用药的安全性尚未确定；⑤本品用于急性循环衰竭时，应注意不能代替一般的休克疗法（输液法、吸氧、外科处理、抗菌素等），休克症状改善后即终止给药；⑥高龄患者应适当减量；⑦避免与加贝酯或gelobulin制剂混合使用。
乌司他丁辅助治疗重症感染性休克的价值分析
乌司他丁辅助治疗重症感染性休克的价值分析【摘要】乌司他丁是一种辅助治疗重症感染性休克的药物，本文就其在治疗重症感染性休克中的价值进行了分析。
在药理作用方面，乌司他丁能够通过调节神经内分泌系统、抑制炎症反应等方式发挥作用。
临床研究表明，乌司他丁在辅助治疗重症感染性休克中具有一定的效果，能够改善患者的生存率和病情严重程度。
乌司他丁在经济效益、社会影响和未来发展方面也有着积极的表现。
结论部分指出，乌司他丁在治疗重症感染性休克中具有重要的价值，值得进一步挖掘其在临床实践中的潜力，展望其在未来的应用前景。
通过对乌司他丁的综合分析，我们可以更好地认识其在治疗重症感染性休克中的作用和意义。
【关键词】乌司他丁, 重症感染性休克, 辅助治疗, 药理作用, 临床效果, 经济效益, 社会影响, 未来发展, 价值分析, 潜力, 应用前景.1. 引言1.1 研究背景重症感染性休克是一种严重的临床疾病，常见于重症监护病房中，患者病情危重，死亡率较高。
目前，传统的治疗方法包括抗生素、血管活性药物等，但在一些病例中效果并不理想。
寻找新的治疗方法显得尤为重要。
本研究旨在探讨乌司他丁在辅助治疗重症感染性休克中的作用机制、临床效果、经济效益以及社会影响，并对其未来发展进行展望，以期为临床医生提供更好的治疗选择，为患者的康复和生存提供更多可能性。
通过对乌司他丁在重症感染性休克中的价值进行全面分析，希望可以为改善患者的治疗效果和生活质量提供科学依据。
1.2 研究目的研究的目的是探讨乌司他丁在辅助治疗重症感染性休克中的作用机制和临床效果，评估其在提高患者生存率和恢复率方面的有效性。
研究旨在分析乌司他丁辅助治疗重症感染性休克的经济效益，包括减少医疗费用、缩短住院时间等方面的影响。
研究还致力于探讨乌司他丁在社会层面的影响，包括减少家庭负担、提高医疗资源利用效率等方面的作用。
通过对乌司他丁在辅助治疗重症感染性休克中的综合分析，旨在为临床医生和决策者提供科学依据，推动乌司他丁在临床实践中的应用，并为未来乌司他丁的进一步发展提供指导。
乌司他丁在重度烧伤中的应用
乌司他丁在重度烧伤中的应用烧伤发生后，医生必须对烧伤患者行紧急抢救，并对患者使用各种药物。
在各种烧伤药物中，有一种药物，叫做“乌司他丁”。
乌司他丁在治疗重度烧伤方面，可以发挥显著的疗效。
今天，我们就来向各位读者朋友介绍乌司他丁的相关知识。
一、首先，我们需要认识重度烧伤烧伤属于常见的外伤，有报道指出，烧伤在城镇居民中的发生率在千分之五左右。
在日常生活中，我们需要使用各种热源。
在工业生产中，一些人还要接触高温蒸汽、火焰、高温气体，炽热金属。
如果在生活、工作中发生意外，导致高温蒸汽、火焰、高温气体，炽热金属与人体直接接触，皮肤组织、肌肉就会受到热力损害，发生烧伤。
说到这里，您或许会问：为什么皮肤遇到高温，就会发生烧伤呢？这是因为皮肤组织富含大量水分。
在表皮层，含水量为10%～35%；在颗粒层，含水量为50%～60%；在基底层，含水量超过70%。
在真皮层，含水量超过80%。
皮肤组织中的水分使表皮细胞完成正常的新陈代谢。
当皮肤组织暴露在高温下，皮肤组织中的水分会迅速流失、蒸发，导致皮肤组织发生坏死。
一般来说，当皮肤暴露在44℃的温度中，就可能发生烧伤。
当皮肤暴露在70℃的温度中，只须持续一秒钟，就可引起表皮坏死。
严重烧伤还可造成皮肤组织中的蛋白质凝固坏死，并使皮肤组织发生脱水、炭化。
烧伤，在临床上一般采用三度四分法。
它们分别是：Ⅰ度烧伤：烧伤面仅伤及皮肤表皮浅层，生发层健在，创面发红、干燥，烧灼感，但患者的皮肤真皮层未受明显影响。
浅Ⅱ度烧伤：烧伤面伤及皮肤表皮的生发层和真皮乳头层，烧伤面上出现大小不一的水泡、肿胀，流出渗液；水泡内可见黄色液体，或蛋白凝固形成的胶状物，水泡张力较大，疼痛明显；深Ⅱ度烧伤：烧伤面伤及真皮乳头层以下，烧伤面上出现水泡，但水泡张力较小，痛觉较迟钝。
临床研究表明，深Ⅱ度烧伤发生后，患者创面仍残存有皮肤附件。
Ⅲ度烧伤：又称焦痂型烧伤，烧伤面伤及皮肤全层，可深达肌肉甚至骨骼、内脏器官等，创面皮肤发生严重坏死，基本丧失弹性。
乌司他丁的药理特性及临床应用 ppt课件
乌司他丁从粗品到制剂
乌司他丁粗品
乙醇沉淀
纯化乌司他丁原料药乌司他制剂包装灌装/封盖
配液
临床 疗效
乌司他丁说明书
20
临床 疗效
急性循环衰竭的病理生理
各种原因（如严重感染、脓毒 症、创伤、急性心梗等）
PAMPs或DAMPs*
器官功能衰竭 患者死亡
*PAMPs：病原体相关分子模式 DAMPs：损伤相关分子模式
5
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等
不会被重吸收：
Bikunin穿过肾小球基底膜后，在近端肾小管 上皮细胞的溶酶体中积聚，不会被重吸收
9
结构 功能
乌司他丁的结构及功能
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放
激活尿激酶
Kunitz基团C端K区 ：抑制多种水解酶
糖蛋白，2个糖基 化位点
143个氨基酸组成 2个kunitz结构域 2条糖链
LPS刺激下，中性粒细胞释放TNF-a/IL-1β显著升高，乌司他丁对TNF-a/IL-1β释放有明显抑
制作用，并呈剂量相关性
12
乌司他丁（UTI）对丝氨酸蛋白酶的作用
14
乌司他丁缺陷动物，各器官组织损伤明显加 重
lung
kidney
liver
(A) UTI缺陷 鼠注射LPS； (B) 自然野生鼠注射LPS； (C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂
乌司他丁的药理特性及临床应用
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
9
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
X X
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等 炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
13
组织蛋白酶
抑制中性粒细胞和 致病菌的活性
抑制中性粒细胞， 淋巴细胞和巨噬细 胞 抑制血液凝固
弹性蛋白酶 （弹性蛋白酶原） VII因子和X因子 激肽原酶 纤溶酶 （纤溶酶原） 凝血酶 （凝血酶原）
抑制激肽形成和血 管扩张
抑制血凝块溶解； 抑制恶性细胞入侵
裂解激肽原，激活激肽 （缓激肽和胰激肽）
降解纤维蛋白，使网聚血 细胞的纤维网（血块）解 聚 阻止PAR激活；抑制 使纤维蛋白原形成不溶性 血液凝固 的纤维蛋白 水解蛋白酶或细胞表面的 PAR
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放 激活尿激酶
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乌司他丁的药理及临床应用
摘要：本文对乌司他丁治疗急性胰腺炎、急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以及全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)的药理及临床研究现状进行了综述。
关键词：乌司他丁蛋白酶抑制剂急性肺损伤全身炎症反应综合征
乌司他丁又称尿抑制素，最早于1909年被Beuer等首次报道以来，许多学者对其进行了多方面的研究。
80年代初，日本科学家对其进行了生化、药理、提纯、临床应用等多领域的研究，并于1985年正式上市应用于临床。
乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂(UTI)，其分解形成的低分子成分也具有很强的抑制水解酶的作用[1]；临床上主要用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以及全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等。
笔者就乌司他丁的药理作用和临床应用作一综述。
1、治疗急性胰腺炎
急性胰腺炎发病的特点是胰腺多种酶被激活，导致胰腺组织的自
身消化和破坏。
乌司他丁可广泛抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶等多种蛋白水解酶，从而减轻自身消化降低内毒素的吸收，而且可通过抑制肿瘤坏死因子的释放，调节血管内皮细胞的功能，改善微循环及减轻组织的损伤。
2001年上海乌司他丁临床试验协作组[2]报道治疗急性胰腺炎总有效率：轻症100％，重症78．6％。
有很多报道乌司他丁与其他药物对急性胰腺炎的疗效进行比较，其中有报道[3]乌司他丁在对急性胰腺炎血淀粉酶的改善及缩短临床治愈时间方面明显优于加贝酯，并认为这可能和UIT有相对更为广谱的蛋白酶、水解酶抑制作用，溶酶体稳定作用，清除自由基及抑制炎症介质释放有关。
最近有文献报道[4]乌司他丁能在短期内缓解和消除急性胰腺炎的主要临床症状，纠正异常的血液化验指标，缩短住院时间，治疗的综合有效率为90％。
同时有报道[5]探讨了乌司他丁治疗急性胰腺炎的发病机理，认为除与抑制各种消化酶有关外，还可能具有纠正机体细胞代谢障碍和血液动力学紊乱的作用从而达到阻止各种胰酶启动的全身炎症反应综合征。
2、治疗急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
Abe等[6]均在研究中证实，乌司他丁可以从多个方面减轻体外循环中各种因素对肺的损害，包括减少炎症细胞的迁移与聚集；抑制TNF-α合成，从而减少由内毒素刺激巨噬细胞释放的TNF-a；抑制中性粒细胞趋化和血小板聚集、稳定溶酶体膜的作用；上调抗炎因子IL-10，起免疫调理的作用以及清除氧自由基等因素，从而有效地保护肺功能。
2004年湖南湘雅医院、上海新华医院的基础研究表明，UTI 对ALI／ARDS均有良好的治疗作用。
目前文献报道[7]乌司他丁和地塞米松对急性肺损伤具有相近疗效，可替代地塞米松用于急性肺损伤的治疗，从而避免激素治疗带来的不良反应。
3、治疗全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)
乌司他丁除对多种蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用外，还能稳定溶酶体膜，防止溶酶体内的水解酶外溢，并能抑制心肌抑制因子的产生，改善休克时的循环状态[8]，故乌司他丁具有抑制炎症介质的释放等功能，从多个环节抑制细胞的损伤，保护脏器。
临床已证实，乌司他丁对各种休克、大手术后的肝肾心肺等器官功能有保护作用[9]。
有研究表明[10]UTI能有效调控SIRS患者血浆CRP、TNF-a、IL-6和IL -10水平，通过上调抗炎因子和下调促炎因子，从而在调控机体炎症反应过程中较早地阻断SIRS向MODS的发展。
参考文献：
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