心肌纤维化的表观遗传调控研究进展
病理学论文： NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析
病理学论文：NAD+对心肌能量代谢和功能的影响探析烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）也称为辅酶Ⅰ，首次由Arthur Harden在酵母中发现并命名，经历了100多年的研究人们逐渐对其物理化学性质及作用有了较深的认识。
NAD+是必不可少的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，参与三羧酸循环、糖酵解、脂肪β氧化等能量代谢反应，还与DNA损伤修复、细胞凋亡、细胞衰老、信号转导等过程有关[1]。
心肌细胞线粒体含有较多的NDA+，产生能量，维持器官正常功能，故人体NAD+含量的变化对心肌功能产生重要影响。
NAD+水平的下降与多种心血管疾病发病机制有关，大量基础研究也证明，补充辅酶Ⅰ能对心脏疾病模型带来益处[2]，美国食品和药物管理局（FDA）批准的注射用辅酶Ⅰ也在临床上使用多年，作为心脏相关疾病辅助治疗，通过补充辅酶Ⅰ治疗心血管疾病具有广阔的前景。
1、NAD+对心肌能量代谢和功能的影响心肌细胞中能量产生的底物主要是脂肪酸，通过脂肪β氧化，NAD+还原为NADH，随后在线粒体内膜上经氧化磷酸化过程，NADH被氧化成NAD+并产生ATP供心肌细胞利用，NAD+/NADH比值对驱动能量产生的氧化还原反应至关重要。
在心肌细胞线粒体功能障碍和缺血缺氧的情况下，线粒体乙酰化程度增加，导致心肌能量代谢障碍，引起心肌能量受损，并增加心肌对应激的易感性，缺氧的心肌通过糖酵解和酮体氧化供能，这种能量代谢的转变将降低NAD+/NADH比值而对心肌功能产生影响。
Cox等[3]较早证实了NAD+影响线粒体氧化还原过程、改善能量代谢状态，从而改善心脏舒张功能。
NAD+依赖性组蛋白脱乙酰化酶Srtuins、ADP核糖聚合酶（PARP）和环ADP核糖（cADPR）合酶通过消耗NAD+[使NAD+分解为烟酰胺（NAM）和ADP核糖]使其含量能在人体维持稳定。
PARP负责DNA的损伤修复，通过在氨基酸残基上添加ADP-核糖基修饰靶蛋白，并参与基因表达、细胞凋亡等重要过程。
S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中的作用研究
S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中的作用研究摘要目的：本研究旨在探讨S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中的作用及其相关机制。
方法：采用体外培养心肌成纤维细胞（CFs），添加TGF-β1进行诱导纤维化实验。
利用siRNA技术减少CFs中S100A4的表达水平，并进行相关实验分析。
使用Western blot、荧光定量PCR（qPCR）等方法检测CFs中相关蛋白及基因的表达情况。
采用免疫荧光染色法观察细胞形态变化。
结果： TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞表达S100A4，并且S100A4的表达显着升高。
采用siRNA技术减少S100A4的表达后，TGF-β1诱导的CFs的纤维化水平显著下降。
同时，siRNA靶向S100A4的表达会导致α-SMA、FN及COL1A2等心肌纤维化标志物的表达下降。
此外，TGF-β1可以促进CFs产生EMT现象，而S100A4的敲除可抑制CFs的EMT并阻止TGF-β1诱导的CFs的转移。
结论：S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中扮演着重要的作用，通过调节FN、COL1A2和α-SMA的表达实现了对心肌纤维化的调控作用。
S100A4也可以通过调节心肌细胞的EMT过程来实现其负向调控功能。
这些结果为进一步探讨心肌纤维化的机制提供了新思路。
关键词：S100A4；心肌纤维化；TGF-β1；α-SMA；FN；COL1A2；EMTIntroduction心肌纤维化是许多心脏疾病的共同特征，如高血压、冠心病、心肌梗死等。
心肌纤维化是指心肌组织中成纤维细胞（CFs）的大量积聚和胶原沉积所引起的疾病状态。
虽然一些综合治疗（如ACE抑制剂和β受体拮抗剂）和受损心肌组织的再生能力已被证实对心肌纤维化的治疗有益，但我们仍然需要更深入的理解心肌纤维化的机制以及如何更好地干预和治疗。
S100A4是一种小型钙结合蛋白，已知其在许多肿瘤中具有促进转移和生长的作用。
在最近的研究中，发现S100A4在TGF-β1诱导的心肌纤维化中也扮演重要的角色。
心肌纤维化的表观遗传调控进展
心肌纤维化的表观遗传调控进展李龙;杨水祥【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2015(013)012【总页数】4页(P1066-1069)【关键词】心肌纤维化;表观遗传调控;miRNAs【作者】李龙;杨水祥【作者单位】100038北京市,北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院心内科;100038北京市,北京大学第九临床医学院北京世纪坛医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R542.2+3大多数心脏疾病都与心肌纤维化有关。
心肌纤维化即心肌瘢痕形成的过程，它的特点是成纤维细胞的积累和细胞外基质（ECM）蛋白的过度沉积，从而导致器官的结构畸形和功能改变[1]。
值得注意的是，心肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），似乎能分泌大量细胞因子、生长因子、ECM蛋白，从而在纤维化发病中起主要作用[2]。
过量的胶原产生并沉积在心脏，导致了心肌纤维化。
心肌成纤维细胞是心肌纤维化的主要决定因素，激活的心肌成纤维细胞是ECM的主要来源。
目前认为，一些调节因素也对纤维化有实质性的影响。
心肌纤维化同时影响心肌收缩和舒张，损害心肌细胞的电耦联，是导致心力衰竭、致死性心律失常和猝死的重要病理基础。
因此，心肌纤维化的防治是治疗各种心脏疾病的重要目标。
然而现在并没有治疗心肌纤维化的有效方案，这很大程度上是因为心肌纤维化的潜在机制仍不清楚。
表观遗传学讨论的是可遗传的基因改变，这种改变不是归结于DNA序列的改变，而是由于遗传信息翻译或组装的改变所导致。
这些基因表达的改变具体是通过DNA链三级结构的变化和影响基因表达分子的改变来实现的[3]。
表观遗传学重要的改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA）表达调控。
这些基因修饰导致了相同基因的不同表达，这是周围的环境改变所导致的基因增强或沉默。
最近的证据表明，TGF-β1、血管紧张素Ⅱ可能同时在固有的成纤维细胞分化中起着关键的作用。
人们已经证实很多基因与心肌纤维化有关。
表观遗传调节与常见疾病的发生
表观遗传调节与常见疾病的发生高艳虹;李定国;吴超群【摘要】In the past few years,it has been disclosed that identified epigenetic processes and epigenetic changes are involved in human diseases. Disorders of these processes may influence chromatin structure and gene expression, which may result in complicated syndroms,multiple-factor diseases and cancers. The research progress of epigenetic processes of several diseases is reviewed in this paper.%近年来发现一些表观遗传调节方式以及表观遗传特征变化与多种疾病相关.表观遗传机制的失调将影响染色质结构和基因表达,导致复杂的综合征、多因素疾病及癌症.文章就几种常见疾病的表观遗传机制研究进展作一综述.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2009(029)010【总页数】3页(P1256-1258)【关键词】表观遗传;癌症;心血管病;代谢综合征;自身免疫病【作者】高艳虹;李定国;吴超群【作者单位】上海交通大学,医学院新华医院,老年医学科,上海200092;上海交通大学,医学院新华医院,消化内科,上海200092;复旦大学,生命科学院遗传学研究所,上海200011【正文语种】中文【中图分类】R394人类基因组计划的完成诠释了人类基因的全部DNA序列，是生命科学史上的里程碑，推进了人类对生命与疾病发生的深入探索。
随着人类后基因组时代的来临，生命科学正在阐明遗传信息是如何通过基因的选择性表达，保证生命活动的正常进行和对环境变化的有序应答。
DNA甲基化——表观遗传学的重要组成部分
DNA甲基化——表观遗传学的重要组成部分DNA甲基化是一种表观遗传学调控机制，通常指DNA分子上的甲基化修饰。
这种化学变化涉及DNA链上的甲基基团与Cytosine碱基的配对，对基因表达和细胞分化等生命过程具有重要作用。
DNA甲基化不仅在正常生长发育中发挥至关重要的作用，而且也涉及很多人类疾病的发展。
本文将介绍DNA甲基化的基本原理、分布方式、调控机制及其在疾病中的作用。
一、DNA甲基化的基本原理DNA是由4种不同的核苷酸构成的，其中包括Adenine、Thymine、Cytosine和Guanine。
DNA的甲基化通常发生在Cytosine碱基的C5位，即通过甲基基团与细胞内的S-Adenosyl Methionine（SAM）反应，形成5-甲基Cytosine（5mC）。
DNA甲基化是基因组合成和生物遗传变异的关键机制之一。
它可以调控基因的表达和细胞分化，与疾病的发展密切相关。
虽然越来越多的研究表明，DNA甲基化是一种可逆的表观遗传修饰，但它仍然是一种稳定的标记，可以被逐代遗传，影响基因表达和细胞分化。
二、DNA甲基化的分布方式DNA甲基化在不同种类和类型的细胞中存在和分布不同。
在人体内，DNA甲基化主要发生在GC富集区域，如基因启动子、繁殖起始点、转录因子结合区等。
这些区域往往影响到基因表达的调控，因此被视为关键的甲基化信号的地点。
另一方面，DNA甲基化还出现在基因体内部的非编码区域，如intron、intergenic regions、satellite DNA和telomeres。
虽然对它们的确切功能还有争议，但这些甲基化信号可能参与调控DNA复制、染色体结构和修复。
三、DNA甲基化的调控机制DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNMTs）负责催化核苷酸中的甲基基团的加成。
DNMTs可以对一些具有特定序列和结构的DNA区域进行偏好性的甲基化修饰。
这些区域的一个重要特征是在基因表达和细胞分化中发挥着重要的作用。
m6A甲基化修饰非编码RNA调控病理性心脏重塑的作用
m6A甲基化修饰非编码RNA调控病理性心脏重塑的作用尹功华;徐若瑶;张丽娟;张一凡;齐洁;张钧【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2024(28)20【摘要】背景:m6A甲基化修饰非编码RNA是病理性心脏重塑形成机制的研究热点,在心血管疾病的发生发展中起着重要作用。
目的:总结m6A甲基化修饰非编码RNA对调控病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化与血管重塑等病理性心脏重塑主要过程的可能作用机制。
方法:以“m6A甲基化修饰,非编码RNA,病理性心肌肥大,心肌细胞凋亡,心肌细胞焦亡,心肌细胞铁死亡,心肌纤维化,血管重塑”为中文主题词,以“m6A、non-coding RNA,pathological cardiac hypertrophy,cardiomyocyte apoptosis,cardiomyocytepyroptosis,cardiomyocyte ferroptosis,myocardial fibrosis,vascular remodeling”为英文主题词,检索中国知网、PubMed、Web of Science数据库1974年1月至2023年4月发表的相关文献,对符合筛选标准的86篇文献进行综述。
结果与结论:①m6A甲基化修饰是一种动态可逆的表观遗传修饰方式;②病理性心脏重塑主要包括病理性心肌肥大、心肌细胞死亡、心肌纤维化、血管重塑,m6A 相关酶可调控病理性心脏重塑相关进程;③m6A甲基化修饰相关酶可通过多种非编码RNA与不同信号通路参与调控病理性心脏重塑过程,可作为心血管疾病新的潜在干预方式;④在病理性心脏重塑中,m6A甲基化修饰与非编码RNA之间的调控关系仍处于起步阶段,随着表观遗传学的发展,m6A甲基化修饰非编码RNA来调控病理性心脏重塑有望有新的发展。
【总页数】7页(P3252-3258)【作者】尹功华;徐若瑶;张丽娟;张一凡;齐洁;张钧【作者单位】上海师范大学体育学院【正文语种】中文【中图分类】R459.9;R319;R-1【相关文献】1.m6A甲基化在肿瘤中修饰非编码RNA的最新研究进展2.RNA m^(6)A甲基化修饰酶调控肿瘤的功能及其抑制剂的研究进展3.非编码RNA的m6A修饰及其在肿瘤中的研究进展4.RNA m6A甲基化修饰对三氧化二砷抑制肝癌细胞发生的作用研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
《中国药理学通报》2019年第35卷总目次索引
黄 湘等（１）：１０６
赵林平等（１）：１ 醉茄素类化合物在神经系统疾病中的研究进展
田 宁等（１）：４ 沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展 龙 倩等（１）：８ 内皮间质转分化在心肌纤维化中的研究进展
尹玉洁等（１）：１２ 光遗传学技术应用于动物行为学研究的新进展
杨 磊等（１０）：１３５０ 痛风性炎症自发性缓解的分子机制概述
陈玉年等（１０）：１３５３ 乙型肝炎病毒衣壳蛋白装配调节剂研究进展
杨 璐等（１１）：１４８１ 甲基苯丙胺与 ＨＩＶ１Ｔａｔ蛋白协同诱导神经细胞自噬的研 究进展 黄 俭等（１１）：１４８８ ＮＫ细胞抗肿瘤机制及相关免疫疗法的研究进展
李文雄等（１０）：１３３８ Ｋｅａｐ１Ｎｒｆ２ＡＲＥ信号通路及其激活剂的研究进展
姚 娟等（１０）：１３４２ 肿瘤 ＫＲＡＳ基因突变靶向治疗研究进展
姜壮壮等（１０）：１３４６ ＰＴＰ１Ｂ在常见组织炎症中的研究进展
中国药理学通报 ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ ２０１９Ｄｅｃ；３５（１２）：１第 ３５卷总目次索引
特约稿件 药理学国际学术交流在科技创新中的作用研究
穆 鑫等（５）：５９３ 讲座与综述 ＬａｍｉｎＡ／Ｃ在干细胞表观遗传药理学中的调控作用
吴 昊等（７）：８８９ 基于表观遗传调控的中药防治类风湿关节炎作用机制研 究进展 林 也等（７）：８９３ 氧化苦参碱的药代动力学、毒理学及药理作用
高佩佩等（７）：８９８ 抗肺动脉高压药物研究进展 梁 宇等（７）：９０２ Ｒｅｅｌｉｎ蛋白在阿尔茨海默病中的研究进展
纤维化过程的基因调控研究
纤维化过程的基因调控研究纤维化是许多疾病中常见的一种病理生理现象，比如肝硬化、肾硬化、心膜纤维化等等。
纤维化的发生和发展与多种因素有关，其中基因调控在其中扮演着非常重要的角色。
纤维化的基础是成纤维细胞的增殖、迁移和分泌的胶原等胶原质，这些过程中涉及了许多的分子机制，而这些分子机制则由一些特定的基因表达调控。
目前，许多学者们都开始聚焦于基因再生、表观遗传调控和microRNA等这些方面所涉及的机制。
在基因再生调控方面，目前已知的如转录因子家族中的NF-κB、STAT、AP-1等，以及细胞凋亡相关的Bcl-2/Bax等。
其中，NF-κB在非常多的细胞信号转导中都扮演着一个非常重要的角色，包括细胞凋亡、免疫反应和炎症等。
在纤维化中，NF-κB通过调节一系列的细胞凋亡相关和炎症因子的表达，但许多研究也表明NF-κB可以抑制成纤维细胞的凋亡，促进其增殖和分泌。
在表观遗传调控中，DNA甲基化和组蛋白修饰是其中最为重要的两个组成部分。
DNA甲基化是指DNA上甲基化合物（如5-甲基胞苷）的添加，这会导致基因某些区域的表达出现停滞。
组蛋白修饰则分为甲基化、乙酰化、泛素化等多种。
组蛋白加乙酰化会导致染色体结构的松弛，从而有助于基因表达。
在纤维化的发展过程中，组织内17.5kb区域甲基化的模式可能与病变进程、生长因子受体的异常表达等有关。
另外，microRNA这一类非编码RNA分子也被研究人员探究，并且被证实有调控纤维化的作用。
这一类分子往往通过与靶基因的3’UTR区结合产生作用，对靶基因的mRNA进行降解或阻断翻译，从而最终调节纤维化的发展。
在分子机制方面较为明确的是miRNA-29以及它所作用的基因。
在纤维化的发展过程中，miRNA-29的表达水平会下调，从而降低了对靶基因TIMP-1、COL1A1和COL3A1的负向调控作用，造成了纤维化的发展。
纤维化的治疗是一个较为困难的过程，基因调控在其中扮演着十分重要的角色。
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2019年3月第29卷第3期中国比较医学杂志CHINESE JOUＲNAL OF COMPAＲATIVE MEDICINEMarch ，2019Vol．29No．3汪波，占贞贞，曾麒燕．心肌纤维化的表观遗传调控研究进展［J ］．中国比较医学杂志，2019，29（3）：92－97．Wang B ，Zhan ZZ ，Zeng QY．The epigenetic regulation of myocardial fibrosis ：an update ［J ］．Chin J Comp Med ，2019，29（3）：92－97．doi ：10.3969/j．issn．1671－7856.2019.03.016［基金项目］国家自然科学基金（81571541）。
［作者简介］汪波（1990—），男，在读硕士研究生，主要从事心血管疾病发生机制研究。
E-mail ：wangb1003@126．com ［通信作者］曾麒燕（1968—），女，博士，教授，主要从事细胞生物学方向研究。
E-mail ：zengnn6@hotmail．com 心肌纤维化的表观遗传调控研究进展汪波1，占贞贞2，曾麒燕1*（1．广西医科大学生物化学与分子生物学教研室，南宁530021；2．同济大学附属东方医院心力衰竭研究所，上海200120）【摘要】心力衰竭是慢性心血管疾病终末期死亡的主要因素之一，心肌不良重构在心力衰竭的发生中起到关键性作用，而心肌纤维化是心肌不良重构的一个重要表现。
越来越多的研究表明，表观遗传调控机制在心肌纤维化的发生及发展过程中发挥重要的作用。
本文主要综述了DNA 甲基化修饰、组蛋白修饰以及microＲNA 等表观遗传机制调控心肌纤维化发生发展的研究进展。
【关键词】心肌纤维化；表观遗传调控；DNA 修饰；组蛋白修饰；microＲNA 【中图分类号】Ｒ-33【文献标识码】A【文章编号】1671-7856（2019）03-0092-06The epigenetic regulation of myocardial fibrosis ：an updateWANG Bo 1，ZHAN Zhenzhen 2，ZENG Qiyan 1*（1．Department of Biochemistry and Molecular Biology ，Guangxi Medical University ，Nanning 530021，China．2．Institute of Heart Failure ，Shanghai East Hospital ，Tongji University ，Shanghai 200120）【Abstract 】Heart failure is one of the leading causes of death for patients at the end stage of chronic cardiovascular disease．The adverse remodeling of the myocardium plays a critical role in the occurrence of heart failure ，and myocardial fibrosis is an important manifestation of adverse cardiac remodeling．Increasing evidence indicates that the epigenetic regulatory mechanisms play important roles in the occurrence and development of myocardial fibrosis．This review focuses on the progress of research on epigenetic regulation ，including DNA methylation ，histone modification ，and microＲNA ，in myocardial fibrosis．【Keywords 】myocardial fibrosis ；epigenetic regulation ；DNA modification ；histone modification ；microＲNA心肌纤维化的典型特点是心肌组织中细胞外基质过度沉积，形成瘢痕组织，致使心肌失去正常的舒缩功能，以及影响心肌组织的电生理作用。
心肌组织中的多种细胞在心肌纤维化的过程中发挥作用，包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及炎症细胞等［1］。
成纤维细胞是心肌组织中含量最丰富的非心肌细胞，在心肌纤维化的过程中，其发挥的作用最为重要。
当心脏暴露在病理条件下，如压力负荷、心肌梗死等，心肌成纤维细胞为维持心脏的正常结构而激活增殖，并转化为肌成纤维细胞，分泌大量的细胞外基质纤维化蛋白在心肌组织中过度沉积，最终致使心力衰竭的发生［2］。
目前研究发现多种机制可调节心肌纤维化，包括调节起始的炎症反应以及纤维化相关信号通路的激活从而达到控制纤维化反应的强度。
在心肌压力应激反应及损伤中，常伴随着大量的心肌细胞坏死，坏死的心肌细胞释放大量的内源性危险因子，募集炎症细胞到达心肌组织。
炎症细胞既可以清除坏死的心肌细胞及细胞外基质，也会分泌TGF-β等促纤维化因子［3］。
TGF-β主要依赖于经典的TGF-β/smad通路，上调众多纤维化相关基因的表达，从而促进心肌的纤维化。
多种信号调节分子参与TGF-β/smad通路的调控从而控制纤维化相关基因的表达，而近年来发现，表观遗传调控机制在心肌纤维化相关基因的表达调控中亦发挥着重要的作用。
表观遗传调控是指在不改变DNA碱基序列的前提下对基因的表达进行调节，其机制包括各种DNA修饰、组蛋白修饰、非编码ＲNA的调控作用等。
核小体是染色质的基本结构，由147bp的DNA 缠绕在组蛋白上形成，其中组蛋白又包括H2A、H2B、H3和H4等形成的八聚体，通过对组蛋白进行修饰，改变染色质构象，从而达到对基因的表达实现表观遗传调控。
近年来发现DNA甲基化修饰、组蛋白修饰以及microＲNA等表观遗传机制参与了心肌纤维化的发生发展过程。
1DNA甲基化与心肌纤维化DNA甲基化是调节基因表达的重要表观遗传修饰途径。
DNA甲基化主要集中在CpG二核苷酸的胞嘧啶5号碳原子上，散在存在于哺乳动物基因组中约70%CpG胞嘧啶存在甲基化修饰［4］，另外存在一些片段长度在200bp以上，成簇存在于哺乳动物启动子中或靠近启动子区域的CpG被称之为CpG岛，与散在存在的CpG相反，CpG岛通常为非甲基化状态，但在机体处于异常或疾病状态时，CpG 岛会发生甲基化，从而使相关基因沉默。
DNA甲基化依赖于DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的协助，哺乳动物主要表达三类DNMTs，分别为DNMT3A、DNMT3B及DNMT1A，其中DNMT1A主要涉及维持DNA甲基化模式，DNMT3A/B则起到从头催化DNA甲基化的作用［5］。
研究发现，心肌纤维化的发生与多种基因的DNA甲基化有关（图1）。
缺氧可通过缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor1subunit alpha，HIF-1α）诱导DNA超甲基化，并且促进DNA甲基化转移酶DNMT1、DNMT3B表达，通过siＲNA敲低DNMT3B的表达后能显著降低胶原蛋白1和α平滑肌激动蛋白的表达；此外，利用DNMT的抑制剂也可以抑制TGF-β促纤维化的作用［6］。
Tao等［7］的研究发现，在心肌成纤维细胞激活的过程中ＲASSF1A的表达降低，并且伴随着DNMT3A的过表达，而DNMT3A可抑制ＲASSF1A的表达，并最终导致纤维化的发生。
另外，过度的自噬可加剧心肌肥大以及心肌纤维化，研究显示DNMT3A可直接抑制miＲ-200b的表达，促进小鼠主动脉缩窄术模型小鼠心脏自噬的发生，并最终影响着心肌纤维化的发展［8］。
miＲ-369-5p过表达可抑制心肌成纤维细胞的增殖以及心肌纤维化水平，这一过程是通过miＲ-369-5p直接抑制DNMT3A的表达而使Patched1超甲基化抑制失活实现的［9］。
ＲASAL1是一种能抑制Ｒas信号通路活化的Ｒas-GTP酶，研究显示在纤维化心脏中ＲASAL1的启动子区域超甲基化，使Ｒas 信号通路激活增加引起心肌纤维化，而通过TET依赖的ＲASAL1启动子去甲基化作用可逆转TGF-β诱导的纤维化［10］。
由此可见，DNA甲基化相关的修饰酶通过直接或间接的机制途径，影响纤维化相关基因的表达，从而调控心肌纤维化的程度，但是所调控的靶基因是否存在特异性，以及是否还有其他的核蛋白共同参与调控过程，需要进一步深入研究。
2组蛋白修饰与心肌纤维化组蛋白是染色质的重要组成，组蛋白尾的氨基酸末端从核小体突出，为相关修饰提供多种表观遗传学修饰位点，从而调控基因的转录表达。
组蛋白修饰方式主要包括乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化以及SUMO化等［11］。
与DNA修饰相似，组蛋白修饰也由不同的修饰酶介导，包括去乙酰/甲基化酶、乙酰/甲基转移酶等。
在心肌纤维化过程中，研究发现组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化修饰及其对应的修饰酶与心肌纤维化的发生发展密切相关（图1）。
2.1组蛋白乙酰化修饰组蛋白乙酰化的状态取决于严格控制其平衡的两种组蛋白修饰酶：组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）。
HATs催化向核小体组蛋白上的赖氨酸残基加入乙酰基团，导致染色质松弛，使DNA与转录因子及其他调控因子的亲和力更强，促进DNA的转录。
而HDACs催化乙酰基团从赖氨酸处分离，导致染色质更为紧密，从而抑制基因的转录［12］。
根据在细胞中的定位，HATs可分为两类：A型位于核内，是核小体组蛋白乙酰化的主要催化酶类，B型定位于细胞质，主要作用是乙酰化新合成的非组蛋白如某些信号分子蛋白［13］。
关于HATs在心肌纤维化中的研究仍然有限。
目前已有研究表明P300与心肌纤维化有关，如CTＲP3（C1q and TNF related3）可通过抑制P300与SMAD3之间的作用从而降低心肌纤维化［14］。
组蛋白乙酰转移酶KAT8（lysine acetyltransferase8，又称为MOF）可以松弛NOX（NADPH oxidase）启动子周围的染色质结构从而激活NOX的转录，在敲除MOF后可显著降低缺氧/复氧诱导的NOX转录激活、ＲOS的释放、心肌梗死及后期的纤维化面积［15］，因此MOF是缺血再灌注损伤诱导的心肌纤维化中重要的调节分子。