支气管哮喘的表观遗传学研究进展
遗传基因与哮喘的关联研究
遗传基因与哮喘的关联研究引言：哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其发病率在全球范围内呈不断上升的趋势。
在过去的几十年里，研究人员进行了大量的研究，试图探索遗传基因与哮喘之间的关系。
本文将综述近年来关于遗传基因与哮喘关联研究的最新进展，以及这些研究对于哮喘治疗和预防的启示。
一、哮喘的遗传背景哮喘是一种复杂的多基因疾病，其遗传背景非常复杂。
近年来，大量的基因关联研究表明，多个遗传变异与哮喘的发病风险密切相关。
其中，某些基因变异与哮喘发作和哮喘控制相关的基因突变在哮喘家族中频繁出现。
二、免疫相关基因与哮喘免疫系统在哮喘的发病机制中起到至关重要的作用。
研究发现，一些免疫相关基因在哮喘患者中表达异常，并且与哮喘的易感性和严重程度相关。
例如，IL-4、IL-13和IL-17等细胞因子的基因突变与哮喘的发病风险增加密切相关。
三、气道炎症相关基因与哮喘气道炎症在哮喘的发生和发展中起到重要的作用。
研究表明，一些与气道炎症相关的基因在哮喘患者中存在异常表达。
例如，TNF-α和IL-6等炎症因子的基因突变会导致气道炎症反应的增加，从而导致哮喘的发生和进展。
四、氧化应激和抗氧化基因与哮喘氧化应激是哮喘发生和发展的一个重要因素。
一些研究表明，氧化应激相关的基因突变与哮喘的发病风险相关。
例如，SOD和CAT等抗氧化基因的突变会导致氧化应激的增加，从而促进哮喘的发生和发展。
五、基因与环境的相互作用除了单个基因的突变，基因与环境的相互作用也是哮喘发病的一个重要因素。
一些研究表明，基因与环境的相互作用可以改变基因表达和调节，进而影响哮喘的发生和发展。
六、基因突变的检测与哮喘治疗对于遗传基因与哮喘的关联研究，不仅能够帮助我们更好地了解哮喘的遗传机制，还可以为哮喘的个体化治疗提供指导。
基于个体化的基因检测，医生可以更准确地判断患者的哮喘风险和预测哮喘的发作。
结论：通过遗传基因与哮喘的关联研究，我们可以更深入地了解哮喘的发生机制以及其与遗传基因的关系。
最新：气道平滑肌表观遗传修饰对支气管哮喘的影响
最新：气道平滑肌表观遗传修饰对支气管哮喘的影响摘要支气管哮喘(哮喘)的发生与遗传和环境因素相关，是以慢性气道炎症和气道重塑为特征的疾病。
表观遗传学是整合环境暴露和遗传学的关键，目前已成为哮喘研究的一个重要领域。
近年来，研究认为组蛋白修饰、甲基化修饰和非编码RNA相关基因沉默是启动和维持表观遗传修饰的机制。
气道平滑肌(ASM)增厚是哮喘的一个显著的病理特征，增厚的ASM具备重要合成功能，是炎症趋化因子、生长因子、脂质介质和基质调节剂的丰富来源，在哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应性的发生和发展中发挥重要作用。
因此，ASM的表观遗传变化可能导致不同哮喘患者的气道异常反应，从而促进炎症持续和气道重塑恶化。
本文就ASM表观遗传修饰对哮喘的影响作一综述。
1942年Waddington首先提出表观遗传学概念，其主要是指在不改变DNA序列的情况下，所有细胞减数分裂或有丝分裂在表型或基因表达上的可遗传性改变。
表观遗传修饰决定了哪些基因组区域容易发生表达改变从而导致可能疾病倾向的生理状态[1]。
近年来随着对表观遗传学研究的深入，人们发现其在许多疾病中发挥重要作用，其调控功能紊乱可导致基因表达谱发生改变。
目前，大多数支气管哮喘(哮喘)患者气道平滑肌(airway smooth muscle，ASM)细胞的表观遗传学研究集中在组蛋白修饰上，尤其是组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化[2]。
近几年来，对于甲基化修饰对哮喘的调控作用以及非编码RNA在哮喘疾病发生过程中的作用的研究也日益增多。
因此，很有必要深入了解表观遗传学与哮喘发病机制之间的联系，为今后哮喘的治疗提供新的思路与靶点。
1 组蛋白修饰与哮喘1.1 ASM组蛋白修饰与哮喘气道炎症哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的异质性疾病。
气道结构细胞和炎症细胞分泌的多种炎症介质和细胞因子的相互作用构成了一个复杂的网络，最终导致气道慢性炎症。
ASM细胞具有重要的合成功能，通过产生炎症介质，包括组胺、前列腺素、白三烯、细胞因子、趋化因子和内皮素，促进炎症的发生与发展。
儿童哮喘的遗传学研究进展
儿童哮喘的遗传学研究进展儿童哮喘是一种常见的儿科疾病，其病因复杂，包括遗传和环境等因素的影响。
近年来，关于儿童哮喘的遗传学研究也得到了广泛关注和深入探讨。
本文主要介绍儿童哮喘的遗传学研究现状和进展。
首先，儿童哮喘遗传学研究中最常探讨的是基因的遗传变异和单核苷酸多态性（SNP）。
SNP是一种常见的遗传变异形式，染色体上的一个碱基可以在不同个体间发生变异，这种变异有可能与特定疾病发生关联。
目前，研究人员已经发现了多个与儿童哮喘相关的SNP位点，例如TXNDC5、PTGER2、HTR4等，这些变异都可能与儿童哮喘的发生和发展密切相关。
其次，研究人员还发现，儿童哮喘的遗传基础不仅限于直接影响哮喘发生的基因，还包括对哮喘影响较大的细胞因子、细胞受体和其他相关信号通路的基因。
例如，IL4、IL13等细胞因子具有显著的哮喘相关性，这类基因遗传变异可能会导致过敏性反应和气道炎症，从而引发哮喘的发生。
此外，儿童哮喘的遗传风险还可能受到家族史的影响。
研究表明，如果家族中已有人患有哮喘，那么儿童患哮喘的风险将明显提高，尤其是双亲都患有哮喘的情况下。
这也说明了遗传因素在儿童哮喘中的重要性。
最后，儿童哮喘的遗传研究还在不断深入发展，未来还有很多需要探索的问题。
例如，急性哮喘的发生和基因变异之间的关系，哮喘发作的时序和治疗反应与基因遗传变异的相关性，以及如何利用遗传信息进行个体化治疗等。
这些问题需要更多专家和研究人员共同努力，为儿童哮喘的预防和治疗提供更加精准、有效的方法。
总之，儿童哮喘的遗传学研究已经取得了众多成果和重要发现，这不仅为我们理解哮喘的发病机制提供了新的线索和思路，还有望为儿童哮喘的诊断和治疗提供更加科学、精细化的方案和方法。
支气管哮喘诊治新进展-精品文档
支气管哮喘诊治新进展支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，患者以反复发作的喘息、咳嗽为主要症状，经常在春秋季节或上呼吸道感染后发作，且病情迁延、发作反复[1 ，2] 。
近年来对哮喘的研究也有了新的认识，现就其发病机制、诊断及治疗新进展等作一综述。
1 支气管哮喘的发病机制1.1气道炎症机制研究表明[3] ，支气管哮喘是由多种细胞与细胞组分引起的呼吸道的慢性炎症性病变，参与气道炎症的炎性细胞主要包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T-淋巴细胞、气道上皮细胞以及树突状细胞等等，并以组胺、缓激肽、溶菌酶以及内皮素等作为炎性介质，通过IgE介导T淋巴细胞依赖或非IgE 介导T 淋巴细胞依赖的炎症途径而引起炎症，导致气道高反应性（AHR的发生。
1.2气道神经调节机制其主要机制[4 , 5]:①肾上腺能胆碱能神经-受体失衡机制。
3 2受体功能的降低以及迷走神经功能的亢进，导致患者支气管平滑肌的收缩，腺体分泌增多，进而容易导致支气管哮喘的发作；②非肾上腺能非胆碱能神经功能失调与神经源性炎症机制。
非肾上腺素能非胆碱能神经系统，第3类神经俗称（NANC。
其中，抑制性NANG具有舒张支气管的作用，若其被炎性细胞释放的酶所降解，从而大大减弱了对胆碱能神经的抑制作用，导致支气管收缩而引发哮喘。
而兴奋性NANC 可通过局部轴索反射而释放，还可受某些介质（如PGs和细胞因子）的作用而敏感化，从而释放感觉神经肽，引起支气管收缩，进而形成神经源性炎症而导致支气管高反应性而发生哮喘。
1.3遗传学机制临床研究显示[6] ，支气管哮喘好发于遗传易感群体，与基因以及环境有着非常密切的关系，并且具有明显的家族性遗传倾向。
1.4呼吸道病毒感染机制有学者认为，支气管哮喘的发生与呼吸道病毒感染密切相关，其不但可以直接引起气道的炎性反应，还可以作为一种变应原而引起气道的变应性炎症，进而引起哮喘的发生。
1.5神经信号转导机制细胞中存在着一个调节细胞各种功能的信号转导系统，其通过受体的作用可产生各种相应的生物效应，其中支气管哮喘的发作主要是通过丝裂素活化蛋白激酶（MAPK途径和JAK （Janus激酶家族）-STAT途径进行转导等等。
哮喘易感基因的遗传学研究方法进展
０ｆ ｌｕｎｇ ｃａＩＩｃｅｒ ｉｎｖａｄｉｎｇ ｔｈｅ∞ｒｔａ ０ｒ ｔｈｅ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｖｅｎａ ｃａＶａ．ｈｌｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２００７ Ｍａｙ，５６（２）：２２３—７．Ｅｐｕｂ ２００７ ＪａＩｌ １６．
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ｃ衄ｃｅｒ ｉｎｖａｄｉｎｇ ｔ｝ｌｅ ｌｅｆｔ ｓｕｂｃｌａｖｉａｎ ｍｅｒｙ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｃａｒｄｉ叩ｕｌｍｏｎａｒｙ
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甲基化修饰与支气管哮喘的研究进展
㊃综述㊃甲基化修饰与支气管哮喘的研究进展冯玲刘毅许玉竹高燕陈雀飞熊佳丽易荣中南大学湘雅医学院附属株洲医院呼吸与危重症医学科412000通信作者:刘毅,E m a i l2388090595@q q c o mʌ摘要ɔ支气管哮喘(哮喘)是一种慢性气道炎症性疾病,遗传㊁环境及免疫因素均参与其发病,表观遗传学充当媒介将三者联系起来,影响哮喘的发生㊁发展㊂甲基化修饰作为哮喘中常见的表观遗传学修饰,能通过不同机制参与哮喘的发病㊂本文回顾性分析近年相关文献,主要从作用机制及潜在治疗方面,阐述甲基化修饰与哮喘的关系㊂ʌ关键词ɔ哮喘;表观遗传学;甲基化修饰D O I103760c m a j c n131368-20200602-00466R e s e a r c ho fm e t h y l a t i o n i nb r o n c h i a l a s t h m aF e n g L i n g L i uY i X uY u z h uG a oY a n C h e nQ u e f e i X i o n g J i a l i Y iR o n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a l C a r eM e d i c i n e t h eA f f i l i a t e dZ h u z h o uH o s p i t a lX i a n g y aM e d i c a lC o l l e g e C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t y Z h u z h o u412000C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i uY i E m a i l2388090595@q q c o mʌA b s t r a c tɔB r o n c h i a la s t h m a a s t h m a i sac h r o n i ci n f l a mm a t o r y a i r w a y d i s e a s e w i t hh e r e d i t y e n v i r o n m e n t a n d i mm u n e f a c t o r s i n v o l v e d i n i t s p a t h o g e n e s i s E p i g e n e t i c s a c t s a s am e d i u mt o l i n k t h e s e f a c t o r s r e s u l t i n g i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a A s a c o mm o n e p i g e n e t i cm o d i f i c a t i o n i na s t h m a m e t h y l a t i o n c a n p a r t i c i p a t e i n t h e p a t h o g e n e s i so f a s t h m a t h r o u g hd i f f e r e n tm e c h a n i s m s T h i s p a p e r r e v i e w s a n d a n a l y z e s t h e r e l e v a n t l i t e r a t u r e i n r e c e n t y e a r s m a i n l y f r o mt h em e c h a n i s ma n d p o t e n t i a l t r e a t m e n t t o e x p l a i n t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nm e t h y l a t i o na n da s t h m aʌK e y w o r d sɔ A s t h m a E p i g e n e t i c s M e t h y l a t i o nm o d i f i c a t i o nD O I103760c m a j c n131368-20200602-00466支气管哮喘(哮喘)是常见的一种慢性呼吸系统疾病,主要表现为气道慢性炎症㊁气道高反应性及气道重塑,据统计我国目前约有3000万哮喘患者,占全球的1/10,且发病率有逐年上升的趋势㊂关于哮喘的发病机制尚未完全明确,目前普遍认为遗传背景㊁环境因素以及免疫因素相互作用共同参与其发病,而表观遗传学能在联系遗传及环境因素的同时,也影响免疫系统的发育及成熟㊂表观遗传学修饰不改变D N A序列并且动态可逆㊁可遗传,主要有D N A甲基化㊁组蛋白修饰和非编码R N A修饰㊂甲基化是哮喘中常见且重要的修饰方式,通过影响哮喘发病相关基因的表达水平,参与哮喘T细胞分化㊁气道炎症细胞浸润㊁气道重塑及气道高反应性㊂常见的甲基化修饰包括D N A甲基化㊁组蛋白甲基化及R N A甲基化,下面就这3种甲基化与哮喘的关系进行阐述㊂1D N A甲基化D N A甲基化是哮喘中最常见且较稳定的一种表观遗传学修饰,多发生在位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点的胞嘧啶-鸟嘌呤(C p G)处,由D N A甲基转移酶催化[1],基因启动子内的C p G岛高甲基化导致基因转录沉默,而低甲基化则促进转录的发生㊂研究发现哮喘中许多基因有D N A甲基化特征,并可以通过影响C D4+T细胞分化㊁气道炎症㊁气道重塑及气道高反应性参与哮喘发病㊂11参与C D4+T细胞分化 C D4+T淋巴细胞是哮喘发生㊁发展过程中最重要的调控者,在不同的条件下,可以进一步分化为T h1㊁T h2㊁T h17和调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)㊂近年来根据哮喘的免疫反应类型,可划分为T h2型哮喘和非T h2型哮喘,T h2型哮喘主要表现为:过敏性㊁嗜酸粒细胞浸润为主,对糖皮质激素治疗敏感;非T h2型哮喘中以T h17细胞免疫应答为主的,往往易进展为中性粒细胞浸润为主的重症哮喘,对糖皮质激素治疗不敏感[2]㊂初始C D4+T细胞具有可塑性,D N A 甲基化能通过诱导C D4+T细胞向不同T h型分化[3],导致不同类型的哮喘㊂(1)T h2型哮喘的主要发病机制为T h1/ T h2平衡向T h2偏移,干扰素γ及I L-4是初始C D4+T细胞分化为T h1及T h2细胞的重要细胞因子,初始C D4+T 细胞I L-4及干扰素γ基因启动子区域C p G岛甲基化水平均㊃85㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.高,在受变应原刺激后的哮喘患者中发现:I L-4启动子区域去甲基化,反向调节γ干扰素启动子区高甲基化,从而促使C D4+T细胞向T h2型分化[4];同时在卵清蛋白致敏的哮喘小鼠模型中,也发现C D4+T细胞的γ干扰素基因启动子区域甲基化水平增高,I L-13甲基化水平降低,促进T h2分化[5]㊂另外,前列腺素D2受体基因[6]㊁T细胞免疫球蛋白和I T I M结构域受体基因[7]㊁N o t c h1启动子区域的低甲基化[8],及信号转导与转录激活因子5a[9]㊁R u n t相关转录因子3的高甲基化[10-11],在参与哮喘的T细胞分化㊁T h1/T h2细胞平衡㊁嗜酸粒细胞浸润的炎症反应中也发挥重要作用㊂(2)T h17是参与重症哮喘发病的重要细胞,细胞因子信号抑制因子3(s u p p r e s s o r o f c y t o k i n e s i g n a l i n g3, S O C S3)能抑制T h17分化,甲基化C p G结合蛋白2可与S O C S3的C p G岛结合,引起该位点的甲基化,从而减弱S O C S3对T h17细胞分化的抑制作用[12]㊂(3)T r e g在哮喘中能维持免疫平衡㊁抑制气道炎症反应,T r e g的分化依赖于叉头框转录因子P3(f o r k-h e a db o xP3,F O X P3),暴露于空气污染中的哮喘患者中发现F O X P3C p G岛的甲基化水平高于普通人群,从而使得T r e g数量及功能异常,加重气道炎症反应[13]㊂12介导气道炎症 T h2细胞通过分泌I L-4㊁I L-5㊁I L-13等细胞因子,诱导I g E合成㊁嗜酸粒细胞聚集及活化,参与T h2型哮喘炎症反应;T h17细胞主要通过分泌I L-17,介导重症哮喘气道中性粒细胞浸润㊂同时有研究发现,与健康者比较,哮喘患者支气管上皮细胞的I L-33及其下游基因C C L26低甲基化也能通过募集嗜酸粒细胞导致哮喘炎症恶化[14]㊂一氧化氮参与过敏性气道炎症的病理生理过程,呼出气一氧化氮(f r a c t i o n a le x h a l e d n i t r i c o x i d e, F e N O)是反映气道炎症的指标㊂B r e t o n等[15]研究发现,哮喘患儿中F e N O的表达水平高,并在炎症反应及氧化应激途径被激活的背景下,精氨酸酶基因的D N A甲基化与F e N O的产生呈负相关;另外I L-6㊁诱导型一氧化氮合酶的低甲基化,也被证实能调节F e N O水平,参与气道炎症[16]㊂载脂蛋白A-1是高密度脂蛋白的主要结构蛋白,除了能保护心血管外,也可能与哮喘中性粒细胞气道炎症的发生及其严重程度相关[17]㊂S t e f a n o w i c z等[18]在哮喘患者中发现载脂蛋白A-1基因存在甲基化改变,并提出这种现象可能与气道炎症相关㊂类黏蛋白1样蛋白3基因是一种哮喘易感基因,与正常人相比,哮喘患者外周血单核细胞高表达的类黏蛋白1样蛋白3能诱导I L-6和I L-8的产生,同时激活p-E R K/MM P-9通路,参与气道炎症及重塑,并且其高表达受D N A甲基化调控[19]㊂13参与气道重塑及气道高反应性比较经典的是磷酸二酯酶4D,哮喘患者气道平滑肌细胞的磷酸二酯酶4D低甲基化,能促进平滑肌细胞的增殖㊁迁移及收缩,增加气道高反应性的同时参与气道重塑的过程[20]㊂S h a n g等[21]在屋尘螨诱导的哮喘小鼠中,发现钠钙交换体s l c8a3的启动子区域高甲基化,可能通过改变小鼠肺及气道的N a+-C a2+转运,增加气道高反应性㊂哮喘儿童中调节气道平滑肌紧张性的β2肾上腺素能受体基因的高水平甲基化,也被证实参与气道高反应性并与哮喘的严重程度相关[22]㊂2组蛋白甲基化修饰组蛋白甲基化是指组蛋白H3和H4的N末端氨基酸残基上发生的甲基化修饰,由含S E T结构域的组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶催化,同样可导致转录的激活或抑制㊂其功能依赖于被修饰的氨基酸残基类型㊁组蛋白甲基化形式和甲基化位点㊂常见被修饰的氨基酸残基包括精氨酸和赖氨酸,精氨酸有单甲基化和双甲基化2种形式,主要与基因的激活相关;赖氨酸则有单甲基化㊁双甲基化㊁三甲基化3种状态,功能较复杂,通常H3K4㊁H3K36㊁H3K79位点的甲基化促使基因活化,提高其转录作用, H3K9㊁H3K27㊁H4K20的甲基化则使得转录被抑制[23]㊂哮喘中常见的组蛋白赖氨酸甲基化位点有H3K4㊁H3K9和H3K27,也能通过不同机制参与哮喘发病㊂21 H3K4 S e u m o i s等[24]发现,哮喘中T h2相关细胞因子基因座中H3K4甲基化增强子明显富集,其中哮喘相关基因(包括C C R4及C C L5)启动子及顺式调控区域内H3K4m e2的富集增加也可被视为T h2细胞分化的标志㊂22 H3K9 G9a是参与H3K9甲基化的重要甲基化转移酶,同样在T细胞分化和功能中起重要作用㊂研究发现在寄生虫介导的过敏性炎症反应中,G9a诱导的H3K9m e2促进T h2细胞分化并抑制I L-17A的表达[25],但是关于G9a是否在哮喘中也能对T细胞分化进行调节,仍需进一步研究㊂血管内皮生长因子与气道重塑密切相关,哮喘患者气道平滑肌分泌的血管内皮生长因子较正常人多,与G9a的募集失败,阻碍血管内皮生长因子启动子区的H3K9m e3,进而抑制H3K9m e3通过调节S p1及R N A聚合酶Ⅱ的结合来抑制血管内皮生长因子转录的能力相关[26]㊂整合素-金属蛋白酶33(ad e f i b r i n o g e na n dm e t a l l o p r o t e a s e33, A D AM33)是第一个通过克隆定位被发现的哮喘易感基因,与气道高反应性及气道重塑相关[27],哮喘中该基因的表达也受表观遗传学调控,除了被D N A甲基化修饰外,有研究证实转化生长因子β2可以促使A D AM33启动子上的组蛋白H3的脱乙酰化㊁H3K4的去甲基化和H3K9的高甲基化,进而下调A D AM33m R N A表达,这可能是哮喘中存在的一种稳态平衡调节机制[28]㊂23H3K27 屋尘螨诱导哮喘小鼠的肺组织中,发现H3K27的去甲基化,与正常平滑肌细胞向合成/增殖型及收缩型气道平滑肌细胞转化相关,在给予G S K-J4抑制H3K27的去甲基化酶活性后,可明显减轻哮喘的气道高反应性及气道重塑,同时也能减轻气道炎症[29]㊂Z e s t e同源蛋白2增强子(e n h a n c e ro f z e s t eh o m o l o g2,E z h2)是参与H3K27m e3的一种组蛋白甲基转移酶,与基因抑制相关,通过调节T b x21(T-b e t)和G A T A3的H3K27m e3参与C D4+T细胞分化,哮喘中E z h2的缺失能增强T h2细胞因子的聚集㊁增加I g E的水平,从而加重气道炎症反应[30],同时E z h2作为恒定自然杀伤细胞致病性的重要调节因子,能抑制恒定自然杀伤细胞诱导小鼠自发性哮喘样㊃95㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.疾病发生的能力[31]㊂24组蛋白精氨酸甲基化除了组蛋白赖氨酸甲基化外,组蛋白精氨酸甲基化修饰也参与哮喘的发病㊂重症哮喘的肺组织及气道平滑肌细胞中发现Ⅰ型组蛋白精氨酸甲基转移酶(p r o t e i na r g i n i n em e t h y l t r a n s f e r a s e1,P R M T1)高表达,P R M T1是P R M T s家族中最常见的一种,其主要修饰位点是组蛋白H4的第3位精氨酸残基(H4R3),通常能正向调控基因的表达㊂P R M T1与Ⅰ型胶原和纤维粘连蛋白沉积㊁细胞增殖和气道平滑肌细胞迁移相关,是参与哮喘气道重塑的重要靶点[32-33],同时也有研究证实P R M T1参与气道炎症反应[34]㊂3R N A甲基化除了D N A甲基化及组蛋白甲基化,还有一种甲基化方式为R N A甲基化,R N A是D N A及蛋白质在生命活动中的纽带,细胞内的R N A有多种修饰方式,其中N6-甲基腺嘌呤(N6-m e t h y l a d e n o s i n e,m6A)修饰是哺乳动物信使和非编码R N A中最普遍和可逆的内部修饰,在肿瘤性疾病中有较多研究㊂m6A是指发生在腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化修饰,由甲基转移酶复合体(M E T T L3㊁WT A P㊁M E T T L14)㊁去甲基酶(F T O㊁A L K B H5)㊁相应的阅读蛋白(Y T H D F㊁Y T H D C)等协同调控,主要在终止密码子和3'非翻译区附近富集,以不依赖帽的方式翻译,参与R N A生命周期的各阶段,如转录㊁加工㊁翻译和代谢[35]㊂m6A修饰除具有调节癌细胞增殖㊁迁移和侵袭的能力外,已有研究证实其也能影响C D4+T细胞分化㊁参与免疫及炎症反应的调节㊂目前关于m6A修饰与气道炎性疾病的研究较少,就已有研究来看,暗示其与哮喘的发病可能存在关联,以下就m6A修饰可能参与哮喘发病的机制作一总结㊂如前所述,C D4+T淋巴细胞在哮喘中发挥重要的作用,m6A参与T细胞分化及稳态的调节㊂L i等[36]的研究证实,m6A通过靶向S O C S蛋白家族,调控I L-7及T C R 信号通路,进而影响T细胞稳态增殖及分化,并且在抑制M E T T L3表达后,T h1及T h17细胞比例显著减少,T h2增加,但T r e g比例无明显变化㊂同时T o n g等[37]的研究指出,M E T T L3的缺失所致m6A修饰的减少,使S O C S水平增加,通过抑制I L-2/信号转导与转录激活因子5a (s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n5a, S T A T5a)通路影响T r e g的功能及稳定性㊂树突状细胞作为一种抗原递呈细胞,在过敏原刺激下,也能促进哮喘中C D4+T细胞分化为T h2细胞,在气道炎症的形成及慢性炎症的维持方面发挥重要的作用㊂研究发现m6A修饰能通过上调树突状细胞中关键转录物(包括C D40㊁C D80和T L R信号适配蛋白T i r a p)的表达水平来促进树突状细胞的成熟和激活,进一步促进C D4+T细胞增殖和促炎细胞因子的分泌[38]㊂除了可能通过影响C D4+T细胞分化参与哮喘发病外,m6A也可能通过影响巨噬细胞的极化,参与气道炎症反应㊂哮喘是一种多炎症细胞参与的气道疾病,其中巨噬细胞不同的极化状态也被证实参与哮喘的病理过程㊂巨噬细胞分为M1及M2型,M1型可以通过分泌I L-1β及I L-23等细胞因子,引起T h1及T h17样反应,促进中性粒细胞的聚集及急性气道高反应性的发生,并可能在激素抵抗性哮喘中发挥重要作用[39-40],提示M1型巨噬细胞主要可能在非T h2型哮喘中发挥作用㊂而在T h2型哮喘中,M2型巨噬细胞数量增加,能趋化嗜酸粒细胞在气道浸润的同时也参与气道重塑㊂L i u等[41]研究发现, M E T T L3介导的m6A修饰能增加S T A T1m R N A的稳定性并上调S T A T1的表达水平,随后驱动巨噬细胞向M1型极化,促进炎症反应的发生㊂4针对甲基化修饰的治疗目前临床上对中㊁重度哮喘的主要用药为吸入性糖皮质激素及长效β2受体激动剂,研究发现长效β2受体激动剂也能通过抑制H3K4的甲基化,减少T h2细胞相关细胞因子的产生,在扩张支气管的同时发挥抗炎作用[42]㊂另外过敏原的特异性免疫治疗,也是一种高效的治疗儿童哮喘的方法,有研究表明特异性免疫治疗能降低I L-2㊁I L-4㊁I L-5等细胞因子的表达水平,同时也能增加I L-4启动子的D N A甲基化,来阻止致敏反应的发生[43]㊂近年来对于常规治疗方案不敏感的患者,有一些潜在的表观遗传治疗方法,如D N A甲基转移酶抑制剂5-氮杂脱氧胞苷,其在实体肿瘤及骨髓增生异常综合征中已有应用,能通过上调哮喘小鼠F O X P3表达水平,增加T r e g数量[44];也能通过逆转哮喘中γ干扰素高甲基化㊁阻止T h2极化[5],减轻哮喘小鼠气道炎症及高反应性;另外,5-氮杂脱氧胞苷也被证实可以抑制血小板衍生生长因子诱导的气道平滑肌细胞表型向增殖㊁迁移㊁收缩型转变,可能在抑制气道重塑方面起作用[45]㊂还有如前所述的一些靶向组蛋白甲基化修饰酶的制剂,也为哮喘的表观遗传学治疗提供可行性㊂但目前尚缺乏实际应用于临床治疗哮喘的该类药物,需要更多的研究去探讨其临床价值㊂除了化学药物治疗外,环境及饮食等因素也能通过改变不同的甲基化修饰,参与哮喘发病㊂因此改善环境或者调整饮食结构,也可能通过改变哮喘中可逆的表观遗传修饰,使哮喘症状得到一定缓解[46]㊂5总结与展望哮喘是一种复杂的气道异质性疾病,遗传㊁环境㊁免疫等多重因素相互作用,共同参与其发病,表观遗传学则在其中起着桥梁的作用㊂从发病机制看,D N A及组蛋白甲基化,可通过影响C D4+T细胞的分化㊁诱导气道炎症反应㊁气道重塑及气道高反应性的发生,参与哮喘发病,除此之外,由于m6A修饰能调节免疫及炎症反应,我们猜测R N A甲基化修饰可能也参与哮喘的发生㊁发展,但需要更多的证据去证实㊂从治疗方面看,可逆的表观遗传学修饰,为如今那些对激素不敏感的哮喘患者的治疗提供了可行性,从表观遗传学的角度出发,可能为哮喘特异性治疗开辟更多新的途径㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1S c hüb e l e r D F u n c t i o n a n d i n f o r m a t i o n c o n t e n t o f D N A㊃06㊃国际呼吸杂志2021年1月第41卷第1期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2021,V o l.41,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.m e t h y l a t i o n J N a t u r e20155177534321-326D O I101038n a t u r e141922 W e n z e l S E A s t h m a p h e n o t y p e s t h e e v o l u t i o n f r o mc l i n i c a l t om o l e c u l a r a p p r o a c h e s J N a t M e d2012185716-725D O I101038n m 26783 T u m e s D J P a p a d o p o u l o s M E n d o Y e t a l E p i g e n e t i cr e g u l a t i o n o f T-h e l p e r c e l l d i f f e r e n t i a t i o n m e m o r y a n d p l a s t i c i t y i na l l e r g i c a s t h m a J I mm u n o lR e v201727818-19D O I101111i m r125604 K w o nN H K i mJ S L e eJ Y e t a l D N A m e t h y l a t i o na n dt h ee x p r e s s i o n of I L-4a n d I F N-g a mm a p r o m o t e r g e n e s i np a t i e n t sw i t hb r o n c h i a l a s t h m a J JC l i nI mm u n o l2008282139-146D O I101007s10875-007-9148-15 B r a n dS K e s p e r D A T e i c h R e ta l D N A m e t h y l a t i o n o fT H1T H2c y t o k i n e g e n e s a f f e c t s s e n s i t i z a t i o n a n d p r o g r e 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All Rights Reserved.i na s t h m a J JI mm u n o l20121892819-831D O I104049j i mm u n o l110364127 Z h o u J B a iW L i u Q e ta l S i l e n c i n g o fA D AM33r e s t r a i n sp r o l i f e r a t i o na n d i n d u c e sa p o p t o s i so f a i r w a y s m o o t h m u s c l ec e l l s i no v a l b u m i n-i nd u ce d a s t h m am o d e l J JC e l l B i o c h e m20181-9D O I101002j c b2726328 Y a n g Y W i c k s J H a i t c h i HM e t a l R e g u l a t i o n o f ad i s i n te g r i n a n d m e t a l l o p r o t e a s e-33e x p r e s s i o n b yt r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-βJ A mJR e s p i rC e l lM o l B i o l2012465633-640D O I101165r c m b2011-0030O C29 Y u Q Y u X Z h a o W e t a l I n h i b i t i o n o f H3K27m e3d e m e t h y l a s e sa t t e n u a t e sa s t h m a b y r e v e r s i n g t h e s h i f ti na i r w a y s m o o t hm u s c l e p h e n o t y p e J C l i nE x p A l l e r g y201848111439-1452D O I101111c e a1324430 T u m e sD J O n o d e r aA S u z u k 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哮喘易感基因的遗传学研究方法进展
联合起作用 ， 总 ＩＥ水平增高 Ｊ 使 ｇ 。可见 ， 哮喘 的发病是 多个
曼
ｏ ｕ ａ ｃ ｒ ｉ ｖ ｄ ｎｇ ｔ ｅ ａ ｒａ ｏ ｈ ｕ ｅ ｉｒ ｖ ｎ ａ ａ Ｌ ｎ ｆｌ ｎｇ ｃ ｎ ｅ ｎ ａ ｉ ｈ ｏ ｒ ｔ ｅ ｓ ｐ ｒｏ ｃ ａ ｃ ｖ ． ｕ ｇ ｔ
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ｔｒｃ Ｃ ｒｉ ａｅＴ ｏａ ｕｇ ２０ ｅ ； （ ） ６ ６— ． ｅａｔ ａｄｏ ｓ ｈｒ ｓｒ ， ０ ３Ｄ ｃ２ ４ ：７ ９ ｖ ｃ
一
、
哮喘的发病机制
多基因遗传病是位于不 同染色体上多对致病基 因共 同作 用所 致 ， 这些基 因之间无 明显 的显 隐性 区别 ， 自对表现型 的 各 影响较弱 ， 但有 累加效 应 ， 病与 否受环境 因素 的影响较 大 。 发 遗传 流行病学 调查早 已证 明哮喘是 一种多基 因疾 病 ， 意味 这 着哮 喘是 多因素遗传 ， 具有遗传异质性 ， 而且尚受环境等外界 因素的影 响。哮喘的发 生是 遗传 因索与环 境 因素 （ 敏原反 过
复接触 、 感染 、 冷空气 、 运动及烟草烟雾等 ） 相互作用 的结果。 １ 基因 一环境相互作用
哮 喘的遗传学研究发现在对不 同种群 的哮喘病人重复相 关实验 时 ， 结果却不尽一致 。这可 能主要是 因为很 多研 究者 在重复相关实验时并没有把环境 因素及 引起 遗传变异的其他
支气管哮喘发病机制的研究进展
支气管哮喘发病机制的研究进展一、本文概述支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，其特点为气道高反应性和可逆性气流受限。
近年来，随着医学研究的深入，对支气管哮喘发病机制的理解也在不断更新和深化。
本文将对支气管哮喘发病机制的研究进展进行综述，以期能为该疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。
本文将首先概述支气管哮喘的基本概念和特点，然后分别从遗传因素、环境因素、免疫机制、气道炎症、神经调节等多个方面，对支气管哮喘的发病机制进行详细的阐述和讨论。
本文还将关注近年来新兴的研究领域和成果，如表观遗传学、微生物组学、气道重塑等，以期能全面反映支气管哮喘发病机制研究的最新进展。
二、支气管哮喘的基本病理生理机制支气管哮喘（Bronchial Asthma，简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，以气道高反应性和可逆性气流受限为特征。
其病理生理机制复杂，涉及多种炎症细胞、炎症介质和气道结构改变。
近年来，随着分子生物学和免疫学的深入研究，对哮喘的发病机制有了更为深入的理解。
气道炎症：哮喘的核心特征是气道炎症，主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞等炎症细胞参与。
这些细胞在吸入变应原或其他刺激物后，释放大量炎症介质，如白三烯、组胺、前列腺素等，导致气道平滑肌收缩、血管通透性增加、黏液分泌增多，进而引发哮喘症状。
气道高反应性：哮喘患者气道对多种刺激物呈现高度敏感，称为气道高反应性。
这种反应性的增强与气道炎症、神经调节异常、气道重塑等多种因素有关。
气道高反应性使得哮喘患者在轻微刺激下即可发生气道痉挛，导致哮喘发作。
气道重塑：哮喘患者气道长期受到炎症刺激，可发生气道重塑，表现为气道壁增厚、平滑肌增生、黏液分泌增多等。
气道重塑是哮喘慢性化、持续恶化的重要原因，也是哮喘难以根治的主要原因之一。
免疫机制：哮喘的免疫机制涉及多个方面，包括IgE介导的变态反应、Th1/Th2细胞失衡、Treg/Th17细胞失衡等。
哮喘患者体内IgE 水平升高，与变应原结合后激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放大量炎症介质。
支气管哮喘的发病机制研究进展
支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘是一种常见的慢性疾病，主要表现为呼吸道的炎症和气道高反应性，导致呼吸困难、喘息和胸闷等症状。
近年来，对于支气管哮喘的发病机制进行了深入的研究，逐渐揭示出了一些重要的进展。
首先，炎症反应在支气管哮喘的发病机制中起到了至关重要的作用。
研究发现，支气管哮喘患者的气道内存在慢性的炎症反应，以嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞为主要组成。
这些炎症细胞的聚集和活化会释放出一系列促炎因子，如细胞因子IL-4、IL-5和IL-13等，从而引发气道黏膜的炎症反应和重建，进一步导致气道高反应性和支气管痉挛。
其次，免疫调节失衡也是支气管哮喘发病机制的重要因素之一。
正常情况下，免疫系统通过平衡Th1和Th2细胞的免疫应答来维持机体的免疫平衡。
然而，在支气管哮喘患者中，Th2细胞的免疫应答被加强，导致过度活化和增殖，进而促进嗜酸性粒细胞和IgE的产生，最终导致气道炎症和支气管平滑肌痉挛。
此外，免疫细胞和炎症细胞之间的相互作用也参与了支气管哮喘的发病过程。
此外，环境和遗传因素也对支气管哮喘的发病机制有一定影响。
环境因素包括空气污染、过敏原、气候变化等，这些因素能够直接或间接地刺激气道上皮细胞的炎症反应和免疫反应，从而引发支气管哮喘。
遗传因素主要表现在家族聚集性和遗传易感性方面，研究发现多个基因与支气管哮喘的发病相关。
其中，编码受体、细胞因子和炎症介质的基因可能影响免疫细胞的功能和调节。
近年来，对于支气管哮喘的发病机制的研究也不断有新的进展。
例如，研究发现肠道微生物与支气管哮喘的发病有关，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常反应，进而参与支气管哮喘的发病过程。
此外，神经介质和氧化应激等因素也在支气管哮喘发病过程中发挥着重要作用。
综上所述，支气管哮喘的发病机制是一个复杂的过程，涉及多个因素的相互作用。
炎症反应、免疫调节失衡以及环境和遗传因素都在支气管哮喘的形成和发展中发挥重要作用。
随着研究的深入，我们对这些机制的认识不断深化，这为寻找新的治疗策略和预防手段提供了新的思路和方法。
支气管哮喘的遗传易感性研究
支气管哮喘的遗传易感性研究支气管哮喘是一种常见的慢性疾病，其发病机制涉及综合因素的作用，其中遗传易感性是一个重要的因素。
本文将对支气管哮喘的遗传易感性进行研究。
一、支气管哮喘的遗传背景支气管哮喘是一种复杂的遗传疾病，其发病机制涉及多个基因的相互作用。
研究表明，遗传因素在支气管哮喘的发病中起着重要的作用。
通过对家系和双生子的研究，发现支气管哮喘具有显著的家族聚集性，遗传易感性约占发病的40%至60%。
二、候选基因的研究为了探究支气管哮喘遗传易感性的基因基础，许多研究着重于候选基因的筛选和分析。
这些候选基因包括炎症介质、免疫调节基因、气道重塑相关基因等。
研究发现，IL-13、IL-4、IL-8、IL-17等炎症介质基因与支气管哮喘的发病风险相关性较高。
三、关联研究和全基因组关联研究关联研究是目前探究遗传易感性的常用方法之一。
该研究方法通过检测候选基因的多态性位点与疾病之间的关联性，来确定这些基因的易感突变。
全基因组关联研究（GWAS）则以人类基因组中的数百万个位点为目标，进行大规模的关联分析。
通过这些研究方法，已经发现多个与支气管哮喘关联的位点和基因。
四、功能研究的进展为了进一步了解发现的关联基因，许多研究者还开展了相应的功能研究。
这些研究包括基因表达分析、蛋白质功能鉴定、小鼠模型研究等。
通过这些功能研究，研究者们对支气管哮喘的发病机制有了更加深入的认识，为进一步的药物靶点研发提供了重要依据。
五、环境因素与遗传易感性的相互作用尽管遗传易感性在支气管哮喘的发病中起着重要作用，但是环境因素也不可忽视。
研究发现，遗传易感性与环境因素之间存在相互作用。
例如，孕妇在怀孕期间接触有害物质可能增加胎儿患支气管哮喘的风险。
因此，在研究遗传易感性的同时，我们也需要关注环境因素对支气管哮喘的影响。
六、个体定制化治疗策略的前景随着对支气管哮喘遗传易感性的研究逐渐深入，个体定制化治疗策略成为可能。
通过了解患者的遗传变异情况，可以针对性地选择有效的治疗方法和药物。
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支气管哮喘的表观遗传学研究进展摘要：支气管哮喘(简称: 哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，发病率呈逐年上升趋势，其病理机制极其复杂，涉及环境因素、免疫调节紊乱、遗传背景等。
近年来越来越多的证据表明表观遗传学在其发病机制中发挥重要作用，哮喘的表观遗传学相关研究主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、miＲNA调控等方面。
随着相关机制研究的深入，哮喘的表观遗传学相关药物研究也在进行中。
关键词：表观遗传;哮喘;甲基化;组蛋白修饰;miRNA表观遗传学现象包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控等，可不改变DNA 序列而改变基因表达水平，产生可遗传性改变。
表观遗传调节的异常参与了癌症、炎症、代谢性疾病、神经精神疾病等的发生发展，近年来支气管哮喘的表观遗传学越来越受到关注，取得了一定进展。
下面将从DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控以及临床应用四个方面进行阐述。
1．DNA 甲基化DNA甲基化是指DNA碱基在DNA甲基化转移酶( DNA methyltransferases DNMTs)的催化下与甲基发生共价结合的一种表观遗传修饰现象。
大部分DNA 甲基化发生在位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点的胞嘧啶-鸟嘌呤( CPG)［1］，DNA甲基化由DNMTs催化，DNMTs包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，其中DNMT3A和DNMT3B主要功能是起始甲基化，DNMT1维持DNA甲基化水平［2］。
基因启动子内的CpG岛高甲基化导致基因转录沉默，而低甲基化促进转录的发生。
哮喘患者的Th1/Th2细胞失衡向Th2偏移是哮喘的一个明显特征，T淋巴细胞中Th1/Th2细胞失衡，Th2占优势与哮喘发病密切相关，由幼稚CD + 4T细胞分化为Th2产生多种细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13等与过敏反应密切相关。
DNA甲基化水平与遗传相关，同时受环境、年龄、疾病影响，遗传易感个体在致病环境暴露后通过DNA甲基化促进哮喘发生发展［3］，儿童哮喘及其他过敏性疾病的国际研究( ISAAC) 显示哮喘发病的时间趋势伴有一定地域性特点，亦提示环境因素与哮喘发病相关［4］，环境中的空气污染物、生物污染物等危险因素可诱发关键基因发生甲基化改变促进哮喘发生，儿童时期暴露于环境污染物多环芳烃等使DNA 的叉头框P3基因( forkhead box transcription factor 3，Foxp3) 过甲基化，Foxp3是控制调节T细胞功能的关键基因之一，Foxp3过甲基化使儿童在7岁前后发生哮喘的几率及严重程度增加［5］。
孕妇于农场微生物环境暴露下则可以增加后代Foxp3去甲基化水平，脐血调节T 细胞及Foxp3高表达，从而降低哮喘等过敏性疾病发生率［6］。
2．组蛋白修饰组蛋白是真核生物染色质中的碱性蛋白质，富含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸。
组蛋白修饰主要包括:磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化，随着研究深入又发现其他一些修饰，如Sumo化、ADP ribosylation、巴豆酰化等，其中研究较多的是乙酰化和甲基化，组蛋白乙酰化作用发生在赖氨酸残基被组蛋白乙酰化转移酶催化，使得染色质的结构更加开放，导致基因转录易于进行; 组蛋白甲基化是另一种组蛋白修饰，这一过程与CD+4 T细胞的分化有关，组蛋白H3赖氨酸9( H3K9) 的甲基化在DNA甲基化的建立和维护中发挥了重要作用。
DNA甲基化与组蛋白修饰相互影响、共同作用在表观遗传学修饰中发挥作用。
哮喘患者存在组蛋白乙酰转移酶(HAT) 及组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 的表达及活性异常。
患有哮喘的吸烟者HDACs活性降低，其降低程度与哮喘的严重程度相关，且此类患者对激素类药物耐药。
Notch1信号调节异常是哮喘患者Th1 /Th2失衡向Th2 偏移的重要通路，启动子Notch-1 的HAT活性增强，同时H3K9、H3K14、H3K27、H3K18、H3K16高度乙酰化，H3K4、H3K79高甲基化导致T细胞Notch-1 信号异常调节［7］。
与健康人群相比，哮喘患者气道平滑肌细胞在H3K18乙酰化作用下能够分泌更多的CXCL8 趋化因子。
H3K4甲基化与IFN-γ、IL-4、IL-17A及IL- 17F表达增加有关，Th17、调节T细胞相关转录因子ROR(γ)、Foxp3 表达升高，Th17及调节T细胞失衡与哮喘变态反应相关［8］，H3K4me2在哮喘相关基因CCＲ4、CCL5存在多态性，促进CD + 4 T细胞向Th2细胞分化［9］，进而促进哮喘发生。
激素抵抗型严重哮喘患者及HDAC2缺陷细胞细胞系对激素不敏感，增加HDAC2的表达可以恢复其激素敏感性［10］。
HDAC2可致糖皮质激素受体脱乙酰从而抑制哮喘的炎症相关基因。
严重哮喘患者HDAC1水平上调对于气道上皮重塑具有重要作用，抑制HDAC1 通过SOX2 失表达抑制气道上皮细胞生长，减轻气道上皮重塑。
3．miRNA 调控miRNA是一种非蛋白质基因表达调控因子，广泛存在于真核生物中，在转录后水平对生物体各种生命活动起调控作用。
氧化应激可以通过miRNAs及DNA的甲基化改变调节性T 细胞的表达，从而实现表观遗传学修饰［11］。
miRNA 及miRNA靶基因位点的单核苷酸多态性与哮喘相关，miR-146a 前体的多态性降低miR- 146a的表达进而可降低中国及墨西哥患者的哮喘发病率［12］，基因多态性使HLA 基因HLAG3’端miR-148 /miR-152 结合位点或整合素ITGB3 miR- 124 位点产生功能性转录降低哮喘发生率［13］。
在哮喘患者活检标本及动物模型与正常对照相比存在10-20% miRNA表达差异，比较公认的有: let-7c，miR-21，miR-29，miR-135，miR-142，miR-146，miR-150，miR-155，miR-181，miR-193，miR-223，miR-365，miR-375，miR-452和miR-615［14］。
在体外实验中过表达miR-21促进CD + 4 T向Th2分化，而miＲ-27 、miＲ-128 抑制活化CD + 4 T 产生IL-4、IL-5［15］，miR-155直接作用于IL-4逆转录因子Maf，在CCR4 +Th2 -的CD +4 T 细胞亚群中表达上调抑制CD + 4 T细胞向Th2分化。
miＲNA 作用于多个mRNA 形成一个调控网络起到增强和减弱过敏反应，哮喘患者miR-19a在气道浸润T细胞表达上调促进Th2 细胞产生细胞因子，作用于编码PTEN、SOCS1、A20 的mRNA 共同作用于若干信号通路促进哮喘发生［16］。
哮喘发生中气道重塑可导致气道高反应性、持续性气流受阻，从而引起不可逆的肺功能损害。
转化生长因子β1( TGF-β1) / Smad信号通路是导致形成支气管哮喘气道重塑的重要信号转导机制之一，在支气管上皮及平滑肌细胞系的研究中表明miRNA在气道重塑相关信号通路中同样有作用，哮喘患者气管平滑肌细胞中TGF-β诱导miR-221 高表达，使IL-6分泌增多［17］，miR-19a 在支气管上皮细胞中高表达直接作用于TGFβＲ2，进而影响下游SMAD3通路，提示miRNA在哮喘细胞信号通路中起重要作用。
4.临床应用目前临床控制哮喘的药物主要包括糖皮质激素及β2受体激动剂，部分患者存在激素抵抗性治疗效果不佳，在哮喘缓解期长期吸入糖皮质激素的安全性尚值得定论，随着表观遗传学研究的不断深入，表观遗传学相关检测项目及药物的研究也日益增多。
现有针对哮喘检测主要包括IGE等传统项目，DNA甲基化有望成为新的检测指标。
DNA甲基化相关药物在临床实体肿瘤及骨髓增生异常综合征中已有所应用，DNA甲基化转移酶抑制剂5-氮脱氧胞苷( 5-azacytidine Aza) 能通过调控FoxP3进而影响调节性T细胞减轻哮喘发生，哮喘小鼠给予Aza后气道高反应性降低［18］，甲基化药物的底物结构和功能都需要被进一步研究，目前临床尚无针对哮喘的甲基化药物应用，基因甲基化特异性治疗目前尚在研究中［19］。
在组蛋白修饰研究进展中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白乙酰基转移酶抑制剂、含溴结构域蛋白抑制剂及甲基化组蛋白结合蛋白的抑制剂等都有望为哮喘患者提供新的治疗方案，其中组蛋白去乙酰酶抑制剂( Histone deacetylase inhibitors HDACi) 研究较多，HDACi可使组蛋白去乙酰基而改变基因表达，其中包括药物曲古抑菌素A( trichostatin A TSA) ，慢性哮喘小鼠给予TSA 后，与对照组相比支气管肺泡灌洗液中总炎性细胞及嗜酸性粒细胞减少，同时气道上皮下胶原沉积减少，气道重塑减轻，气道高反应性下降［20］。
miRNA 调控治疗哮喘理论上是可行的，miRNA在体内能影响过敏反应，调控miRNA可实行动物模型中miRNA抑制剂及激动剂例如let-7a，miR- 106a，miR-126，miR-221 和miR-145，能改善气道炎性及高反应性［21］，miRNA 调控治疗有望提供针对疾病亚型的治疗，在体外实验中miR-9 拮抗剂能使激素抵抗性气道高反应细胞恢复激素敏感性［22］，但miR-9拮抗剂及let-7 拮抗剂均存在体内及体外实验不一致，反应miRNA在单一细胞系与机体大环境中作用结果有所差异。
miR-21基因敲除小鼠可促进CD + 4T向Th1细胞分化，增加树突状细胞分泌IL- 12，T细胞分泌IFN-γ［23］，应用过敏原刺激后气道炎性减轻。
下一步将需要进行更多的体内调节miRNA起到减轻哮喘发生的研究。
一些表观遗传学修饰是可逆，为新的哮喘治疗提供了可行性，更多表观遗传学相关临床、流行病学等研究有待进行，以期为哮喘患者的一级预防及个体化治疗提供新的思路。
5．结语目前关于哮喘的表观遗传学研究日益增多，研究越来越深入，DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控相互作用形成调控网络在哮喘的发生发展中起到重要作用，但相互作用具体机制不明，部分研究结果存在争议，临床应用尚处于探索阶段，仍有待进一步深入研究，为明确哮喘的发病机制及未来治疗提供新的研究方向。
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