表观遗传学的相关概念和研究进展
2024年表观遗传学(研究生课件)
表观遗传学(研究生课件)一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学的研究及应用
表观遗传学的研究及应用随着科学技术的不断发展，人们对于生命的本质越来越感兴趣。
表观遗传学作为一门新兴的学科，在现代生物医学领域中起着非常重要的作用，其所涉及的范围与影响甚至超越了基因遗传学。
那么，什么是表观遗传学，它与遗传学又有何区别，又有哪些重大的研究和应用前景呢？一、什么是表观遗传学？表观遗传学（Epigenetics）是指在不改变 DNA 基序列的情况下，通过因外部环境而改变基因表达的方式来影响遗传物质的遗传信息，进而对细胞、个体特征及其它相关疾病等进行调控的一门学科。
它几乎涉及到生命的各个方面，比如胚胎发育、癌症、自闭症、精神疾病、老年痴呆症等。
它所涉及的遗传信息是保持不变的，但是因为环境和卫生状况的变化，这些基因信息需要产生不同的表现形式。
二、表观遗传学与基因遗传学的区别表观遗传学与基因遗传学的区别在于，前者关注基因表达的修改及其在不变 DNA 序列下的不同表达，后者则关注细胞的遗传物质的变化和传递。
当然，两者有时也有交叉点，但是它们的重心差异明显。
通过了解表观遗传学和基因遗传学之间的差异，我们可以更好地理解遗传现象及其对我们生命的作用，进而观察基础医疗和生命科学领域取得了一些空前的成果。
三、表观遗传学的研究进展与发展表观遗传学的研究主要涉及到 DNA 甲基化、组蛋白修饰及微小 RNA 的调控等方面。
DNA 甲基化是一种将甲基基团添加到DNA 分子的过程，它可以影响基因的表达，从而调节相应表现形式。
组蛋白修饰包括乙酰化、乙基化、甲基化等多种修饰方式，其中乙酰化过程是将乙酰亚基加在组蛋白分子上，使其从而调节基因的表达方式。
微小 RNA 对基因表达也有着很重要的作用，其主要功能是将 Messenger RNA （mRNA）的分解，从而减少mRNA 的生成量，影响相应基因的表达。
目前，表观遗传学的研究得到了广泛的关注和应用，特别是在癌症的治疗和预防中得到了广泛的应用。
研究表明，机体中某些组织会出现特定的 DNA 甲基化模式，这些模式具有很高的识别度，将来可以作为特定疾病的早期检测工具，对于表现出特异性 DNA 甲基化异质性的患者提供针对性治疗，可以甚至发展出个体治疗的方法。
心境障碍的表观遗传学研究进展
心境障碍的表观遗传学研究进展李磊张志珺张向荣表观遗传学（epigenetics）主要研究不涉及DNA序列突变的可逆性、可遗传性基因功能调控机制及其对疾病发生的影响[1]。
不断积累的证据显示,表观遗传学机制可能在心境障碍的发病及治疗过程中起着重要作用,已成为近年来心境障碍研究中颇受关注的热点领域。
一、表观遗传学概述基因组表观遗传学常见机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑、基因组印迹、X染色体失活等，它们动态可逆地控制基因表达的位点、时间以及表达水平，从而精确调控基因组功能，目前研究主要集中于DNA甲基化及组蛋白修饰。
DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferase, DNMTs）的作用下将S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）的1个甲基添加到DNA分子上，与胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸中胞嘧啶的第5位碳原子共价结合形成5甲基胞嘧啶。
哺乳动物DNA甲基化在基因启动子区CpG岛较为密集，通常认为DNA甲基化与基因沉默有关。
需要注意的是，DNA甲基化可能不是基因沉默的原因，而是结果。
组蛋白是构成染色质的关键性结构，组蛋白修饰的主要形式有组蛋白乙酰化和甲基化，可以通过改变染色质缠绕的致密程度，影响转录调控因子的可接近性，进而导致基因表达水平变化。
组蛋白乙酰化修饰与DNA甲基化过程密切相关，甲基胞嘧啶结合蛋白（methyl CpG binding protein 2, MeGP2）与甲基化的DNA结合后，可以募集组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）,诱导组蛋白去乙酰化，染色质去乙酰化水平的提高通常抑制基因转录，而乙酰化增加则表示转录活性的增强。
组蛋白甲基化修饰是由组蛋白转甲基酶（histone methyltransferases, HMTs）介导的。
发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸和精氨酸残基上的可逆性甲基化过程。
表观遗传学及其意义
表观遗传学及其意义表观遗传学是一门研究基因表达变化及其遗传传递机制的学科。
人类基因组的大小和序列是高度保守的，然而，不同细胞类型和环境中基因的表达水平却存在显著差异。
这些不同之处不能简单地用基因的编码序列解释，表观遗传学则是这一现象的重要解释之一。
1. 基本概念表观遗传学是关于基因表达及其调控的遗传学分支。
表观基因组学研究的不是DNA序列本身，而是DNA序列的标记，这些标记包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA干扰等一系列机制。
这些标记可以影响基因的表达，第一代表达差异的有关追踪就是这个机制。
而这些标记是可以遗传的，使得后代同时继承了基因本身的序列性质及其反映的表观标记。
这一现象标志着表观遗传学对同一基因从父母传递至子代的继承模式的解释。
表观遗传学为了探究这些标记的产生、调控、遗传、进化以及相关疾病研究提供了方法与路径。
2. 自然界中的表观遗传学自然界中表观遗传学在种群遗传进化中扮演着重要角色。
许多动物和植物的表观遗传学现象在繁殖中也起到了很重要的作用。
雄性大熊猫在整个生命周期中只能产生非常少的精子，且数量不能长时间持续。
为了保障基因传递进化，这些精子被标记了表观产儿组的某些基因和Chang染色体的特定区域。
这个标记决定了通往优秀代数的通道。
大熊猫没能使优秀代数的问题也和通往这个通道的标记有关。
水稻中的雌核杂种不仅具有一种非最优的亲缘关系，还特别依赖于母板后代中的“贡献率因子”的影响而产生遗传效应，大大加快杂种水稻的繁殖。
表观遗传学在自身进化和物种进化、同一基因在不同种中的表达差异以及物种适应环境变化中起到了重要作用。
3. 表观遗传学的意义表观遗传学是孕育新型药物、精准医学、农业育种等很多研究方向的重要科学分支。
比如，表观遗传标记的变化是现代医学中很多常见疾病发生和发展的重要因素。
表观遗传学可以帮助我们研究癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等疾病的起因和遗传机制。
比如，儿科科学家们研究了多个基因的甲基化和乙酰化在多种儿科疾病的发生和进展中的作用。
表观遗传学机制与肿瘤研究进展
表观遗传学机制与肿瘤研究进展肿瘤是生物学中的重要课题之一，目前，人们对肿瘤形成及发展的了解已经相当深入。
其中，表观遗传学机制在肿瘤形成及发展方面起到了重要作用，也是肿瘤研究中的热门领域之一。
一、表观遗传学机制表观遗传学是指基因表达和细胞功能发生变化时，不涉及DNA序列改变的方式。
表观遗传学机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、染色质结构和转录因子的调控等多个方面。
1. DNA甲基化DNA甲基化是指DNA链上的胞嘧啶通过添加一个甲基（CH3）基团而形成的一种化学修饰。
DNA甲基化的主要作用是在基因的正常功能、维持细胞的稳态、个体的发育和成熟过程中发挥关键作用。
不过，当癌症细胞出现时，DNA甲基化常常失控，造成了肿瘤细胞的恶性增殖。
2. 组蛋白修饰在某些条件下，组蛋白中的特定位点可以发生化学变化，这些变化会影响组蛋白的结构和功能。
这种化学修饰包括磷酸化、甲基化、酰化等。
组蛋白修饰通过改变基因表达和染色质状态，对细胞功能和生长状态产生影响。
3. 非编码RNA非编码RNA是指与细胞基因组DNA部分非编码序列有对应关系，含有大量小RNA的一类RNA。
这类RNA可以与DNA、RNA、蛋白质等分子相互作用。
在肿瘤形成和发展中，非编码RNA与基因表达的变化有关。
另外，它还可能参与许多与肿瘤相关的生物过程。
二、表观遗传学机制与肿瘤研究进展随着国内外肿瘤研究的不断深入，表观遗传学机制在肿瘤研究方面的应用不断加深。
研究表明，当DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传学机制失控时，常常会导致肿瘤细胞的恶性发生。
1. 乳腺癌乳腺癌是最常见的女性肿瘤之一，目前已经发现有一些基因的某些位点的甲基化发生了改变。
此外，乳腺癌患者的组织中发现了大量与胰岛素样生长因子（IGF）相关的非编码RNA，这些RNA会增强肿瘤细胞的生长、分化等活动，加速了乳腺癌的形成和发展。
2. 肺癌肺癌是目前常见的恶性肿瘤之一。
研究表明，DNA甲基化和非编码RNA在肺癌的发生和发展中起到了重要作用。
表观遗传学的研究进展
表观遗传学的研究进展表观遗传学的研究近年来备受学术界关注，这种研究领域通过研究细胞内基因组的化学修饰以及与环境因素的相互作用来探究遗传信息的传递和表达。
表观遗传学与传统遗传学不同，传统遗传学主要研究DNA序列的变化以及这种变化如何影响基因表达，而表观遗传学研究的是影响基因表达的以上化学修饰形式，这种修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA。
表观遗传学的研究范围涵盖了遗传变异、环境、生活方式等方面。
研究表明，在大多数情况下，表观遗传学对基因表达的影响甚至比DNA序列变异更严重，因此表观遗传学也很重要的。
最近的研究显示，表观遗传学在许多复杂疾病（包括心血管疾病、癌症、糖尿病、神经系统疾病等）的发病机理中扮演着非常重要的角色。
高胆固醇、高血压、抑郁症、焦虑症以及躁郁症等心血管和神经系统的疾病研究表明，这些疾病的发生可能与表观遗传学的变化有关。
组蛋白修饰取得的进展也揭示了一些恶性肿瘤的研究。
癌细胞与正常细胞存在分化和重编程的差异，而这种分化和重编程地表达方式就是通过组蛋白修饰来控制的。
与此同时，表观遗传学也可以预测糖尿病的风险，研究表明表观遗传图谱可以较好地与生活方式有关的变量建立联系，使得研究者更加了解了糖尿病的风险因素，如体重、膳食与运动等。
最近的研究还表明，表观遗传学在胚胎发育的维持和调控中也起着重要的作用。
当然，这也包括了对染色体上性别特异性特征的探究。
传统基因学认为，糖链X在X染色体上的表达是仅仅是一个副作用，但事实上它是有实际作用的，而且它很可能具有自己特定的细胞环境或条件，这就是表观遗传学。
总之，表观遗传学的研究内容范围非常广泛，从基因运营到胚芽发展，从心血管疾病到神经系统疾病，都受到了表观遗传学的研究成果。
而又说回到胚芽发展，是否也预示着未来遗传基因修改的方向？我们拭目以待。
表观遗传学和基因组学研究
表观遗传学和基因组学研究在生物学领域，表观遗传学和基因组学是两个非常热门的研究方向。
表观遗传学主要研究影响基因表达和细胞分化的化学修饰和激活，探究外部环境对基因表达的影响。
而基因组学则是研究基因在整个基因组中的结构、功能和相互关系，解析遗传信息对个体发育和疾病的影响。
本文将详细探讨表观遗传学和基因组学的研究进展和应用前景。
一、表观遗传学1. DNA甲基化DNA甲基化是表观遗传学中最常见的一种化学修饰。
它是指DNA分子上附着着甲基基团，通过甲基化使得DNA分子不适合被转录因子结合，抑制基因表达。
除了经典的CpG甲基化，研究者们还发现了非经典的甲基化形式，例如5hmC、5fC、5caC等。
这些新型的甲基化类型有可能对人类疾病的发生发展有着潜在的影响。
2. 着丝点修饰外层着丝点代表新型表观遗传学的重要研究领域。
在有丝分裂过程中，着丝点扮演着拆分染色体、保持染色体相对稳定性的重要角色。
新型的表观遗传学学派发现了着丝点的化学修饰在染色体的不对称性中起到了重要作用。
着丝点修饰与人类疾病的关系尚未被完全探究，但是这个领域的创新研究为细胞分裂和染色体在细胞内的维持等方面提供了新的方式和视角。
3. 组蛋白修饰组蛋白修饰在表观遗传学中占据着非常重要的地位。
不同的化学修饰可以组成不同的“标记”，为基因表达、DNA复制和调节过程提供指导。
调控组蛋白修饰的产生和分解是表观遗传学中的重要研究方向，有助于解析基因活动的复杂性和多样性。
4. 环状RNA环状RNA (circRNA) 是一种闭合的RNA技术。
环状RNA的产生发生在转录过程中，由于RNA聚合酶的同向移动和背反移动造成一些RNA序列在基因组上的环状连接。
环状RNA具有抑制常规RNA降解的作用，并在基因表达和转录调节等领域扮演重要角色。
环状RNA的研究还是一个比较新颖的领域，目前仍有很多未解之谜等待研究人员来解答。
二、基因组学1. 功能基因组学随着基因组技术的不断进步，大量的基因信息被快速地产生和积累。
表观遗传学的概念与应用
表观遗传学的概念与应用表观遗传学是研究灵长动物细胞中，特别是基因组和基因的全面调控机制的学科。
它是研究基因在整个细胞过程中的调控功能以及如何对外部环境变化做出反应的学问。
在这个领域中，研究者主要研究基因表达的调控与控制性准则等方面的问题。
表观遗传学对基因调控机制的探究与发展，为我们更好地理解人体发育过程、疾病的发生、发展以及治疗提供了基础。
其主要的应用领域有以下几个方面：1. 基因组编辑基因编辑技术在很大程度上将表观遗传学的研究成果发挥到了最大效益，如克里斯普莱斯等的人类基因组编辑技术，使得人类治疗生殖疾病的道路更为迅速和可靠。
这是表观遗传学应用的一个突出代表。
除此之外，表观遗传学还可以为其他种类的基因编辑提供支持和帮助，在这个过程中，使用合适的工具和方法来修改基因编辑工作的准确性和可靠性，帮助研究人员针对特定基因设计更好的药物和治疗方法。
2. 癌症研究表观遗传学的研究成果也在癌症研究方面具有特殊价值。
癌症发生的原因往往与基因突变和表观遗传修饰相关。
因此表观遗传学的研究可以提供更好的潜在治疗方案，如辅助抑癌机制、缓解癌症症状等。
3. 环境中的营养表观遗传学在环境中的营养方面也具有着独特的应用价值。
研究如何让营养物质直接影响基因组和表观遗传修饰来提高健康水平，可以充分发挥权利机器数码连接和信息处理的优势。
4. 节食与寿命研究节食与寿命研究正成为许多科学家关注的重点。
最近的研究发现，改变表观遗传签名也可能能影响基因表达，并从而减少萎缩和其他常见衰老诱因。
5. 反转肿瘤细胞在反转肿瘤细胞研究方面，表观遗传学同样发挥了重要的作用。
它可以揭示癌症细胞的形成，从而帮助制定新的驱动和前瞻性治疗方法，从而彻底消除癌细胞。
6. 妊娠研究在妊娠研究方面，表观遗传学也成为一个应用前景非常广阔的领域。
它能够解决新生儿出生前的一些奥秘，如何更好地预防发育障碍，以及如何最大程度地保证新生儿的健康和安全。
总之，表观遗传学正日益成为医学研究中的重要领域，其应用前景广阔，将会给医学研究带来前所未有的革命性的变化。
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收稿日期:2004-07-14;修回日期:2004-08-11
作者简介:董玉玮(1980-),男,江苏徐州人,徐州师范大学生命科学学院,硕士研究生;侯进慧:硕士研究生。通讯作者:朱必才(E-mail:bicaizhu0054@sina.com)。基金项目:国家自然科学基金资助项目(30270738)资助。
表观遗传学的相关概念和研究进展董玉玮,侯进慧,朱必才,李培青,庞永红(徐州师范大学生命科学学院,徐州 221116)
摘要:表观遗传学是研究没有DNA序列变化并且可以遗传的基因功能变化之学科,就其中的X染色体剂量补偿、DNA甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等等方面的问题进行了综述。关键词:表观遗传学;人类表观基因组计划中图分类号:Q343.1文献标识码:A文章编号:1008-9632(2005)01-0001-03
DNA双螺旋结构的发现和重组DNA技术、PCR技术的产生促进了分子遗传学的发展。几十年来,人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质,决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入,科研人员也发现一些无法解释的现象:马、驴正反交的后代差别较大;同卵双生的两人具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,他们在性格、健康等方面会有较大的差异,并不符合经典遗传学理论预期的情况。这说明,在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下,一些生物体的表型却发生了改变。同时还发现,有些特征只是由一个亲本的基因来决定,而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。人们对于这样一些现象无法用经典的遗传学理论去加以阐明。现在,遗传学中的一个前沿领域:表观遗传学(Epigenetics),为人们提供了解答这类问题的新思路。表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigeneticvariation)是指,在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。它是不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。由此我们可以认为,基因组含有两类遗传信息,一类是传统意义上的遗传信息,即DNA序列所提供的遗传信息,另一类是表观遗传学信息,它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。Epigenetics这一名词的中文译法有多种,常见有译成“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等,现在还没有统一的中文名称。早在1942年的时候,C.H.Waddington就首次提出了Epigenetics一词,并指出表观遗传与遗传是相对的,主要研究基因型和表型的关系。几十年后,霍利迪(R.Holiday)针对Epigenetics提出了更新的系统性论断,也就是人们现在比较统一的认识,即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”[1]。从目前的研究来看,X染色体剂量补偿、DNA甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题都是表观遗传学研究的内容。本文总结这方面研究的资料,进行了综述。1 X染色体失活在哺乳动物中,雌雄性个体X染色体的数目不同,
这类动物需要以一种方式来解决X染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中,两条X染色体有一个是失活的,称为X染色体的剂量补偿(dosagecompensation)。X
染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程被X失活中心(X-inactivationcenter,Xic)所控制,是一种反义转录调控模式。这个失活中心存在着X
染色体失活特异性转录基因Xist(
X-inactive-specific
transcript),当失活的命令下达时,这个基因就会产生一个17kb不翻译的RNA与X染色体结合,引发失活。X
失活中心还有“记数”的功能,即保持每个二倍体中仅有一条X染色体有活性,其余全部失活。X染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA甲基化来维持。这种失活可以通过有丝或减数分裂遗传给后代。X染色体失活是表观遗传学研究的很好范例,它能帮助人们认识基因沉默是如何建立和通过遗传而保持的。今后对于X染色体失活的研究还要特别关注于哪些因素调控了Xic的功能、XistRNA造成沉默的机制和一些像BRCAl的蛋白质在X染色体失活中的作用等问题[2]。
2 DNA甲基化甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。在脊椎动物中,
CpG二核苷酸是DNA甲基化发生的主要位点。CpG常成簇存在,人们将基因组中富含CpG的一段DNA称为CpG岛(CpGisland),通常长度在1kb～2kb左右。CpG岛常位于转录调控区附近,DNA甲基化的研究与CpG岛
1
第22卷第1期2005年2月 生物学杂志JOURNALOFBIOLOGY Vol.22 No.1Feb,2005的研究密不可分。在DNA甲基化过程中,胞嘧啶突出于DNA双螺旋并进入与胞嘧啶甲基转移酶结合部位的裂隙中,该酶将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的甲基转移到胞嘧啶的5′位,形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5MC)。体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态,如持家基因;诱导的去甲基化状态,如发育阶段中的一些基因;高度甲基化状态,如女性的一条缢缩的X染色体。DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶家族(DNAmethyltransferase,Dnmt)来催化。DNA甲基转移酶分两种:一种是维持甲基化酶,Dnmtl;另一种是重新甲基化酶如Dnmt3a和Dnmt3b,它们使去甲基化的CpG位点重新甲基化。在细胞分化的过程中,基因的甲基化状态将遗传给后代细胞。但在哺乳动物的生殖细胞发育时期和植入前胚胎期,其基因组范围内的甲基化模式通过大规模的去甲基化和接下来的再甲基化过程发生重编程,从而产生具有发育潜能的细胞[3]。DNA甲基化影响到基因的表达,与肿瘤的发生密切相关。甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键因素,它包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化程度的异常升高,这将导致基因组的不稳定(如染色体的不稳定、可移动遗传因子的激活、原癌基因的表达)[4]。把癌基因组学与表观遗传学的研究结合起来,是癌症研究的发展趋势。人类的一些癌症常出现整个基因组DNA的低甲基化,但人们并不清楚这种表观遗传变化是肿瘤产生的诱因还是结果。研究者构建了携带低表达水平Dnmtl基因的小鼠,对它的研究结果显示,DNA低甲基化可能通过提高染色体的不稳定性来促进肿瘤的形成。同时指出,通常使用DNA甲基转移酶抑制剂来治疗人和小鼠的癌症,其疗效可能是由于这些抑制剂恢复了肿瘤抑制基因的活性。但是这种导致DNA低甲基化的治疗方式,可能在防止一些癌症发生的同时,也会造成基因组的不稳定并增加其他组织罹患癌症的风险。这些都是需要继续深入研究的问题[5]。3 组蛋白密码染色体的多级折叠过程中,需要DNA同组蛋白(H3、H4、H2A、H2B和H1)结合在一起。研究中,人们发现组蛋白在进化中是保守的,但它们并不是通常认为的静态结构。组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变,从而提供一种识别的标志,为其它蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应,它是一种动态转录调控成分,称为组蛋白密码(histonecode)。这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等等,它们都是组蛋白密码的基本元素。与DNA密码不同的是,组蛋白密码和它的解码机制在动物、植物和真菌类中是不同的。我们从植物细胞保留有发育成整个植株的全能性和去分化的特性中,就可以看出它们在建立和保持表观遗传信息方面与动物是不同的。在组蛋白的修饰中,乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修饰大多在组蛋白H3的Lys9、14、18、23和H4的Lys5、8、12、16等位点。对这两种修饰结果的研究显示,它们既能激活基因也能使基因沉默。甲基化修饰主要在组蛋白H3和H4的赖氨酸和精氨酸两类残基上。研究也显示,在进化过程中组蛋白甲基化和DNA甲基化两者在机能上被联系在一起[6,7]。4 基因组印记人们在研究中发现,来自双亲的某些等位基因,在子代的表达不同,有些只有父源的基因有转录活性,而母源的同一基因则始终处于沉默状态,另一些基因的情况则相反。这是由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同。在基因组中的这类现象就是基因组印记(genomicimprinting)。研究者在植物、昆虫和哺乳动物中都发现了基因组印记现象。印记基因在发育过程中扮演重要的角色,它们一般在染色体上成簇分布。在小鼠和人体中已知有八十多种印记基因。等位基因的抑制(allelicrepression)被印记控制区(imprintingcontrolregions,ICRs)所调控,该区域在双亲中的一个等位基因是甲基化的。ICR在不同区域中对印记的调控存在差异。在一些区域中,未甲基化的ICR组成一个绝缘子阻止启动子和增强子间的相互作用;在其它区域中,可能有非编RNA(non-coding
RNAs)的参与,这种沉默机制与X染色体失活相似。在配子形成时期,非组蛋白和附近的序列单元可以影响到差异甲基化的建立。在基因印记维持的研究中,人们注意到表观印记的反常可能在人体中导致复杂的疾病;胚胎培养、体细胞核移植和体外繁殖过程都会影响到印记;一些环境因素,比如食物中的叶酸也会破坏印记。但人们对于这些过程的机理知之甚少[8]。基因组印记的研究促使人们去重新思考遗传学的“中心法则”。人们知道环境可以影响到由遗传因素所决定的表型,“中心法则”向人们阐述了遗传因素的作用原理,但无法说明环境因素作用于基因表达过程的分子机制。基因组印记给了研究者合理的解释:环境变化可以促成基因表观修饰,表观修饰也可能引起基因突变,这种变化可以发生在生殖细胞中,并传递给下一代。这样就很好地解释了环境因素对于遗传的影响过程。我们对“获得性”性状和“返祖”现象可以这样去认识:这些现象可能是因为一组基因,它们的活性已经被表观修饰所抑制了,后来由于一些因素的作用造成它们表观修饰的变化而恢复了活性[9]。5 表观基因组学和人类表观基因组计划表观遗传学使人们认识到,同基因组的序列一样,
基因组的修饰也包含有遗传信息。研究基因组水平上
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第22卷第1期2005年2月 生物学杂志JOURNALOFBIOLOGY Vol.22 No.1Feb,2005