氧化应激与肝病

日本医学介绍２００６年第２７卷第１２期氧化应激与肝病日本引起肝病的原因除了肝炎病毒感染外，还包括酒精的过量摄取、药物代谢异常以及近年来因肥胖等引起的非酒精性脂肪肝（ＮＡＳＨ）。

近年来随着Ｅｌ本肥胖者的增加，与其相伴的ＮＡＳＨ也增加，使得肝细胞内脂肪酸代谢过程产生的氧化应激变得越来越重要。

仔细分析发现，肝细胞的特点及其各种功能障碍，使其容易处于氧化应激状态，再加上炎症作用，更加剧了肝损伤。

氧化应激不仅是肝功能障碍的一部分，也是所有肝损伤的病理生理基础。

一、肝脏与氧化应激肝脏是体内代谢的核心器官，重约１５００９，谷川久一是体内最大的器官，也称为体内化学工厂。

电镜观察发现肝细胞内有很多细胞器，其中线粒体最引人注目。

线粒体的功能很多，其中通过脂肪酸ｐ氧化产生ＡＴＰ，为肝细胞实现多种功能提供能量。

而且此过程中产生大量的ＲＯＳ（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ）。

在内质网内也有酒精和药物代谢过程中产生的ＲＯＳ，过氧化物酶体在脂肪酸的Ｂ氧化过程中，也反应性产生大量ＲＯＳ。

这样，肝细胞就由于各种代谢过程而产生ＲＯＳ，如果没有相应的抗氧化机制，就很容易引起肝细胞损伤。

在机体的各个器官和细胞内都有抗氧化机４”。

’’’———’—’’’—１—”７’’’’—……………一一’ｒ’…一…………一一突变受损，导致能量代谢障碍及细胞色素ｃ游水溶性化合物与ＤＮＡ结合可抑制其功能。

本离等，进而引起细胞凋亡。

药在杀细胞作用中，重要的反应是在双链的博来霉素作为Ｆｅ（ＩＩ）的复合物与ＤＮＡ结ＤＮＡ碱基间形成架桥。

有报道指出，顺铂和合引起细胞毒性。

通过Ｆｅ（ＩＩ）和Ｆｅ（Ⅲ）的氧ＤＮＡ共同存在时可产生０：一和・ＯＨ。

化还原循环在ＤＮＡ结合部位近旁生成・ＯＨ，三、放射线治疗与活性氧导致ＤＮＡ被氧化修饰。

另外，本药还可切断放射线疗法主要是通过损伤细胞ＤＮＡ而ＤＮＡ双链，导致线粒体的ＤＮＡ被切断而呈直发挥作用，其损伤是通过电子线或质子线的离线状。

其结果是，作为主要副作用引起肺泡纤子化，主要是通过ＤＮＡ链断裂实现。

靶组织温维增生导致肺纤维化。

放线菌素Ｄ也可与度和氧分压也可影响治疗效果。

目前认为，放ＤＮＡ结合而阻断ＲＮＡ合成，尤以核小体的前射线可通过ＤＮＡ近旁产生的活性氧和自由基脂质体ＲＮＡ合成受损最为严重。

利用大鼠肝介导切断ＤＮＡ链。

另外，也有研究指出，细胞脏进行实验过程中发现，肝脏的微粒体代谢时膜损伤参与了细胞内信号活化细胞修复的功会产生０：一。

另有报道还指出，本药可阻断线能。

细胞具有ＤＮＡ损伤后修复机制，有时在同粒体的ｒＲＮＡ合成。

丝裂霉素ｃ通过烷基化反一位置切断ＤＮＡ链的两方导致ＤＮＡ变异，对应与ＤＮＡ结合，在ＤＮＡ双链间形成桥状结合，改变细胞特性上发挥重大影响。

癌细胞通常都同时又在细胞膜的近旁生成０：一和自由基，认表现为干细胞那样的未分化特性，细胞分裂旺为这是本药具有细胞毒性的原因。

盛。

因此，癌细胞比分化的普通细胞更容易受４．其他的抗癌剂到与细胞死亡相关的损伤。

由于ＤＮＡ变异在顺铂是１９６０年下半年美国Ｒｏｓｅｎｌｅｒｇ在利细胞分裂后仍然继续，因此癌细胞损伤重叠，从用白金电极进行大肠菌的试验中偶然间发现而诱导细胞死亡而抑制细胞增殖。

近年来，带的。

本药对睾丸肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、肺癌等电粒子射线的质子线和重离子线的治疗非常引多种肿瘤细胞显示了广谱的抗癌作用。

据说其人注目。

作用与具有两个功能基团的烷化剂相类似，其秦丽娟译薛一雪审校万方数据日本医学介绍２００６年第”卷第１２期制，但相比之下，肝细胞比其他细胞有更多的ＳＯＤ和过氧化氢酶等，从而具有更强的抗氧化功能。

因此肝细胞内一旦有ＲＯＳ的过量产生和抗氧化机制低下，就容易导致氧化应激状态，发生细胞膜脂质过氧化、细胞器功能异常、炎症反应，甚而出现核的氧化，进一步发展会导致癌变。

因此，在某种意义上说，肝细胞也可称之为体内最易发生癌变的细胞。

另方面，肝脏除有肝细胞外，还有肝窦壁细胞即Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、肝窦内皮细胞、肝星状细胞及Ｐｉｔ细胞（ＮＫ细胞），这些细胞对肝细胞的氧化应激有很大影响。

Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞在肝细胞氧化应激时可被活化，释放ＴＮＦ．仪等炎症介质。

与此同时，也观察到其自身的吞噬能力降低。

有关Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的活化机制尚不明了，推测可能是从肠管内吸收内毒素增加或Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞对内毒素的敏感性增强所致。

总之，氧化应激在炎症反应中发挥着重要的作用。

另外，用肝脏闪烁扫描图观察酒精性肝炎和ＮＡＳＨ时发现，其主要表现为吞噬能力降低和氧化应激，推测这可能是由于其胶质粒摄取能力低下所致。

近年研究还发现，肝星状细胞（ＨＳＣ）是产生肝脏细胞外基质的主要细胞，它通过收缩和舒张控制窦内血流。

这种细胞可贮藏体内大部分的维生素Ａ，但机制不明。

有研究发现，在肝细胞几乎不能摄取维甲酸类的动物，由于肝细胞内氧化应激活动较强，因此肝细胞癌变发生率很高。

这提示肝细胞代谢过程中需要大量的维甲酸类，这可能是星形细胞内贮存大量维生素Ａ的原因。

肝硬化时该细胞出现纤维母细胞化生，此时，可能会由于维生素Ａ缺乏导致肝硬化的高癌变率。

二、氧化应激是肝脏病变的基础近年来，氧化应激在肝病患者中较受重视的是与肥胖相伴随的ＮＡＳＨ和丙型肝炎。

ＮＡＳＨ是由于食入过剩的脂肪、糖及由内脏脂肪组织释放出的ＦＦＡ，在肝脏中作为甘油三酯过度蓄积所致。

肝细胞内过剩ＦＡ的代谢均以线粒体为中心，在过氧化物酶体、内质网等引起明显的Ｂ氧化和∞氧化，从而产生大量的ＲＯＳ，这是产生氧化应激的主要原因。

在丙型肝炎肝细胞内，与ＨＣＶ增殖相伴随的ＨＣＶ蛋白，尤其是核心蛋白可在线粒体中蓄积，引起线粒体功能障碍，导致氧化应激产生。

酒精性肝损伤时，过量摄取酒精的结果是这些酒精代谢时，可伴随诱导内质网，特别是ＣＹＰ２Ｅ１等引起过量产生ＲＯＳ，这是引起肝损伤的原因。

药物性肝损伤，如过量摄入扑热息痛时，在代谢过程中也可在内质网内产生ＲＯＳ。

铁、铜蓄积症，如铁沉着症时，作为Ｆｅｎ—ｔｏｎ反应可强力产生ＲＯＳ。

三、肝脏的氧化应激与胰岛素抵抗、铁沉着和肝癌以氧化应激为主要病态的ＮＡＳＨ、酒精性肝损伤、丙型肝炎多伴发２型糖尿病。

ＮＡＳＨ时，几乎所有的病例都有胰岛素抵抗。

产生胰岛素抵抗主要是由于ＴＮＦ—Ｏｔ和ＦＦＡ的作用。

ＮＡＳＨ时由于来自增加的内脏脂肪组织的ＴＮＦ．仪和大量的ＦＦＡ经门静脉直接流人肝脏，肝细胞内发生氧化应激使其近旁的Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞活化，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞与ＴＮＦ—ｄ相互作用导致几乎所有病例发生胰岛素抵抗，且半数以上的病例发生２型糖尿病。

酒精性肝损伤和丙型肝炎主要是由于Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞活化伴随ＴＮＦ—ｄ的产生而导致胰岛素抵抗。

但也不能排除肝细胞自身、氧化应激导致肝细胞内胰岛素受体蛋白表达低下，引起胰岛素抵抗发生的可能。

另一个有意义的观点认为，对ＮＡＳＨ、丙型肝炎、酒精性肝损伤等来说，均是以氧化应激为主要病变的疾病。

肝细胞内出现了明显的铁沉积。

说明是由于肝细胞转铁蛋白受体表达增强及肝细胞的ｈｅｐｃｉｄｉｎ产生减少，导致小肠的铁吸收增加所致。

这些变化很有可能在肝细胞内引起氧化应激，进一步讨论他们之间的关系非常重要。

氧化应激与肝癌的关系最密切。

目前认为氧化应激是引起肝癌的最重要因素，例如丙型肝炎在其发生过程中有很高的癌变率。

由于长年的ＨＣＶ感染，ＨＣＶ蛋白引发的氧化应激容易引起肝癌。

氧化应激致癌过程中，以氧化的万方数据１３本医学介绍２００６年第”卷第１２期核酸的氧化与致癌携带遗传信息的基因组ＤＮＡ的最基本生物学功能是将信息在细胞间和向子代正确传递。

ＤＮＡ和核苷酸经常曝露于有氧呼吸过程产生的活性氧和为了机体防御而主动产生的活性氧中，从而有被氧化的危险。

一、核酸的氧化与突变与活性氧发生了反应的ＤＮＡ，可引起ＤＮＡ主链断裂、碱基氧化以及脱氧核酸氧化等多种损伤。

在突变诱发癌变时，错误的碱基配对在引起碱基损伤中发挥着重要作用。

有代表性的氧化碱基是８一氧代鸟嘌呤（８－ｏｘｏＧ）、２一羟基腺嘌呤（２－ＯＨ—Ａ）。

８－ｏｘｏＧ是胞嘧啶与腺嘌呤配对：２．ＯＨ．Ａ是胸腺嘧啶与鸟嘌呤形成稳定的碱基配对。

因此，ＤＮＡ中蓄积的８－ｏｘｏＧ和２－ＯＨ－Ａ可引起Ｇ：ＣＨＴ：Ａ转换型突变。

游离的核苷酸也与活性氧反应而被氧化。

ＤＮＡ聚合酶除了使ｄＧＴＰ的氧化体８－ＯＸＯ—ｄＧＴＰ变成模型ＤＮＡ中的胞嘧啶以外，对腺嘌呤也有同样程度的错配，引起Ａ：Ｔ—Ｃ：Ｇ转换。

ｄＡＴＰ的氧化体２－ＯＨ—ｄＡＴＰ对模型ＤＮＡ中鸟瞟呤的中别府雄作错配可引起Ｇ：Ｃ—Ｔ：Ａ转换。

８．ＯＸＯ—Ｇ和２．ＯＨ．Ａ易同时生成游离的核苷酸，而２－ＯＨ．Ａ几乎不能导致ＤＮＡ中的腺嘌呤直接氧化。

二、核酸氧化损伤的防御机制哺乳动物细胞中，抑制核酸氧化损伤的核苷酸池的净化机制和碱基去除修复机制担负着重要的功能。

ＭＴＨｌ基因在大肠菌作为最重要的自然突变变异抑制基因，是真核细胞中ｍｕｔｔ基因的同源物之一，ＭＴＨｌ具有分解多聚核酸三磷酸为一磷酸的酶活性。

由于ＤＮＡ的直接氧化生成的８－ｏｘｏＧ可被ＯＧＧｌ基因产物的８－ｏｘｏＧＤＮＡ糖苷酶去除。

ＤＮＡ中的８－ｏｘｏＧ在复制时可能会摄取腺嘌呤。

一旦从所生成的Ａ：８一ｏｘｏＧ去除８－ｏｘｏＧ，则形成固定的变异，此时的腺嘌呤可被ＭＵＴＹＨ（大肠菌ｍｕｔＹ同族）基因产物的腺嘌呤ＤＮＡ糖苷酶去除。

ＭＵＴＹＨ也有除去被ＤＮＡ摄入的２－ＯＨ—Ａ的２．ＯＨ—ＡＤＮＡ糖苷酶活性。

三、防御基因缺失小鼠的癌变作者建立了ＭＴＨｌ、ＯＧＧＩ各自单独及二者ＤＮＡ损伤为基础的癌发生过程是基因的变化，另一方面，氧化应激可促进各种信号传导向着癌变方向发展。

四、ＮＡＳＨ和丙型肝炎随着日本肥胖者增多，ＮＡＳＨ患者也显著增加。

尤其是与肥胖相伴随的内脏脂肪增加日益受到重视。

另外，胰岛素抵抗和２型糖尿病也与内脏脂肪密切相关。

因此认为ＮＡＳＨ和２型糖尿病是同一类型疾病。

日本与欧美具有类似的生活习惯，与欧美人相比，日本人内脏脂肪蓄积更有遗传倾向，不久的将来，推测２型糖尿病患者要高于欧美。

与此同时，同一类型的ＮＡＳＨ在日本也比欧美发病率高，并且认为ＮＡＳＨ主要病变是持续的氧化应激，因此肝脏癌变率也会增加。

另方面，日本现有的丙型肝炎患者一旦感染ＨＣＶ，很多病例都呈持续性感染，经过肝硬化演变成肝癌，因此丙型肝炎是最重要的肝疾病。

ＨＣＶ高致癌率与前述的氧化应激极其相关，在这种肝细胞氧化应激中，在铁沉着、酒精摄取、肥胖等生活习惯基础上，肝细胞氧化应激增强导致高的致癌性。

最近，京都府立医大冈上在ＨＣＶ携带者中发现，尽管ＨＣＶＲＮＡ水平很高，但肝功能正常的无症状携带者其癌变率较低。

此类患者的特点是，作为血液中氧化应激标志的硫氧还蛋白值降低、铁蛋白值和ＢＭＩ值均较低。

丙型慢性肝炎治疗有干拢素疗法联合氧化应激治疗，提示预防丙型肝炎进展和癌变很重要。