阿片受体的功能差异与镇痛药的选择
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(阿片类)镇痛药
对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果
＞神经性疼痛
椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对 视听觉无影响。
——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质 区的阿片受体有关。
中枢神经系统
镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧
等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快感（euphoria）
特点：
镇痛作用强大
反复应用易成瘾
呼吸抑制
需按《麻醉药物管理条例》严加管理
菲类：
吗啡、可待因→镇痛、镇咳
异喹啉类： 罂粟碱→ 松弛平滑肌 , 扩张血管 罂粟花与果实
吗 啡 morphine
梦神 （Morpheus ）
HO
O HO
基本骨架：氢化菲核
Ｎ－CH3
体 内 过 程
口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射 给药。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用
血浆蛋白结合率低（约35%）
主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h
代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长
可通过胎盘，也可经乳汁分泌
药
理
作
用
中枢神经系统
平滑肌 心血管系统
免疫系统
中枢神经系统
镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效
对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛
受体：μ、δ、κ、σ
孤啡肽（FQ） —— 孤儿阿片受体
结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力 很弱
阿 片 受 体 （ 、 、 、 …）
阿片受体的分布：
脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质
——与疼痛有关
＞神经性疼痛
椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对 视听觉无影响。
——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质 区的阿片受体有关。
中枢神经系统
镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧
等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快感（euphoria）
特点：
镇痛作用强大
反复应用易成瘾
呼吸抑制
需按《麻醉药物管理条例》严加管理
菲类：
吗啡、可待因→镇痛、镇咳
异喹啉类： 罂粟碱→ 松弛平滑肌 , 扩张血管 罂粟花与果实
吗 啡 morphine
梦神 （Morpheus ）
HO
O HO
基本骨架：氢化菲核
Ｎ－CH3
体 内 过 程
口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射 给药。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用
血浆蛋白结合率低（约35%）
主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h
代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长
可通过胎盘，也可经乳汁分泌
药
理
作
用
中枢神经系统
平滑肌 心血管系统
免疫系统
中枢神经系统
镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效
对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛
受体：μ、δ、κ、σ
孤啡肽（FQ） —— 孤儿阿片受体
结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力 很弱
阿 片 受 体 （ 、 、 、 …）
阿片受体的分布：
脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质
——与疼痛有关
阿片受体及其药物
舒芬太尼对循环系统的影响
降低体循环压力、心肌耗氧量、心率和心脏指数
具有直接扩张血管平滑肌的作用
舒芬太尼对呼吸功能的影响
静脉注射可导致胸壁僵直，抑制呼吸并增大气道阻 力 对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性，最初呼吸频率减 慢继之意识控制呼吸消失最后呼吸停止
抑制呼吸的时间较镇痛作用时间短，发生再吗啡化 作用的可能性小
术后镇痛有效剂量 0.05～ 0.15μg/kg.min 呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29% 需严密监测呼吸 所以用于PCA有待进一步研究
舒芬太尼的药效动力学
对阿片受体的作用：为强μ 受体激动剂
镇痛作用：强度为芬太尼的10倍
起效时间：1～3 vs 7～8 min
镇痛持续时间：是芬太尼的2倍，治疗指数 （LD50/ED50)25000为芬太尼的8倍
地佐辛作用机制
地佐辛主要通过激动κ、μ受体，对μ受体部分激动 剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内 吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清 除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼 吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受 体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。
κ 受体激动拮抗剂与μ 受体激动剂联合用药有助 于减少单用后者的不良反应，增强疗效 地佐辛+芬太尼 地佐辛+舒芬太尼 可以与选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs联合 使用，增强止痛作用，减少不良反应
地佐辛主要优点
在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗 啡 地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。 地佐辛对血压、心功能影响小。 不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便 秘发生率很低。
药物依赖性低。
地佐辛注意事项
阿片类镇痛药
阿片类镇痛药
优选阿片类镇痛药
总论
• 阿片类镇痛药也称为麻醉性镇痛药，是指
作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并 改变对疼痛的情绪反响的药物。
第二节 阿片受体冲动药
• 阿片受体冲动药是指主要作用于 μ受体
的冲动药。其典型代表是吗啡。
• 自哌替啶合成以来，又相继合成了一系
列药物，在临床麻醉应用最广泛的是芬太 尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也 是指这类药物。
一、吗 啡
〔一〕药理作用 1．对中枢神经系统的作用
主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓和丘脑 等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤 害性刺激不再感到疼痛。还作用于边缘系 统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所 引起的焦虑、紧张等情绪反响，甚至产生 欣快感。
药理作用
吗啡
• 吗啡有缩瞳作用，是由于动眼神经核中植
吗啡
吗啡
〔四〕急性中毒及其处理
• 急性中毒的突出表现：昏迷、严重呼吸抑制和
瞳孔针尖样缩小，此外，还可有血压下降、体 温下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻 痹而致死
• 挽救措施：①气管插管后进展人工通气；②补
充血容量以维持循环；③给予特异性拮抗药－ 纳洛酮。
二、哌替啶
〔一〕药理作用
哌替啶
• 哌替啶的镇痛强度约为吗啡的 1／10。 • 肌肉注射哌替啶 50mg可使痛阈提高 50％；
药理作用
吗啡
3．对心血管系统的作用
治疗剂量的吗啡对血容量正常者的 心血管系统无明显影响。对心肌收缩力没 有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与 延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有 关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放 组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而 致血压下降。
药理作用
优选阿片类镇痛药
总论
• 阿片类镇痛药也称为麻醉性镇痛药，是指
作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并 改变对疼痛的情绪反响的药物。
第二节 阿片受体冲动药
• 阿片受体冲动药是指主要作用于 μ受体
的冲动药。其典型代表是吗啡。
• 自哌替啶合成以来，又相继合成了一系
列药物，在临床麻醉应用最广泛的是芬太 尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也 是指这类药物。
一、吗 啡
〔一〕药理作用 1．对中枢神经系统的作用
主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓和丘脑 等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤 害性刺激不再感到疼痛。还作用于边缘系 统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所 引起的焦虑、紧张等情绪反响，甚至产生 欣快感。
药理作用
吗啡
• 吗啡有缩瞳作用，是由于动眼神经核中植
吗啡
吗啡
〔四〕急性中毒及其处理
• 急性中毒的突出表现：昏迷、严重呼吸抑制和
瞳孔针尖样缩小，此外，还可有血压下降、体 温下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻 痹而致死
• 挽救措施：①气管插管后进展人工通气；②补
充血容量以维持循环；③给予特异性拮抗药－ 纳洛酮。
二、哌替啶
〔一〕药理作用
哌替啶
• 哌替啶的镇痛强度约为吗啡的 1／10。 • 肌肉注射哌替啶 50mg可使痛阈提高 50％；
药理作用
吗啡
3．对心血管系统的作用
治疗剂量的吗啡对血容量正常者的 心血管系统无明显影响。对心肌收缩力没 有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与 延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有 关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放 组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而 致血压下降。
药理作用
阿片药物选择
羟考酮作用机制
• 靶点多：μ 型、κ 型和δ 型阿片受体
• 离子作用：减少细胞Ca2+内流、增加K+内流
• 途经：作用于G蛋白偶联受体，抑制细胞内腺苷酸 环化酶，降低cAMP生成 • 止痛效应：降低神经细胞兴奋性，减少神经递质 释放，减少神经冲动传递
Ross FB et al. 1997; Smith MT et al. 2001; Flórez J et al. 1993; Belda C et al. 2003.
须考虑相对效能， 以免造成过量或剂 量不足
临床常用的镇痛药物
• 非甾体抗炎药（NSAID） – COX-1抑制剂：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等 – COX-2抑制剂：对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、赛洛昔布等 • 中枢镇痛药 • 阿片类药 曲马多
– 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、 盐酸二氢埃托 啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡
卫生部办公厅文件. 卫办医政发[2011]161号
NCCN指南：合理选择阿片类药物
最佳镇痛药的选择取决于 1.疼痛强度
常用阿片类药物 吗啡
2.现行的镇痛治疗
3.伴随疾病
羟考酮
氢吗啡酮 芬太尼
阿片类药物转换： 不推荐用于癌痛的药物 镇痛和副作用之间更 好的平衡 Ⅹ 丙氧氨酚 若副作用明显，可 Ⅹ 哌替啶 更换为等效剂量的 Ⅹ 混合激动-拮抗剂 其他阿片类药物 （地佐辛） Ⅹ 部分激动剂 口服和肠外途径给 药之间转换时，必 Ⅹ 安慰剂
羟考酮对κ受体作用更强
受体类型
药 物 吗啡 羟考酮 芬太尼 美沙酮 哌替啶
μ
+++ +++ +++ +++ +
治疗疼痛的药物——阿片受体拮抗剂
阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂本身对阿片受体并无激动效应，但对四受体有很强的亲和力，对K受体、8受体和。
受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的阿片类镇痛药物，从而产生拮抗效应。
目前的研究表明，阿片受体不仅存在于中枢神经系统，包括脑和脊髓，而且广泛存在于外周神经等部位。
一般的阿片受体拮抗剂全身应用对中枢和外周阿片受体均有作用，在拮抗阿片药物外周作用的同时，也减弱了中枢镇痛作用，主要包括纳洛酮、纳曲酮和纳美芬；而新型的外周阿片受体拮抗剂仅与外周阿片受体结合，与中枢阿片受体几乎不结合，可以拮抗阿片药物的外周作用，但不减弱阿片药物的中枢镇痛效应，主要包括甲基纳曲酮和Alvimopan。
一、纳洛酮(naloxone)纳洛酮又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)。
结构式为：H0分子式：C19H21NO4分子量：327.21纳洛酮拮抗阿片类药物的强度是烯丙吗啡的30倍，对中枢和外周阿片受体均有效，不仅可拮抗吗啡等纯阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用稍弱。
纳洛酮的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。
静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。
纳洛酮的分布容积为1.81 L/kg，与血浆蛋白结合率为46%，主要在肝内与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率14〜30 ml/(kg-min)。
消除半衰期30〜78分钟。
由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。
静脉注射后2〜3分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.5〜3小时。
纳洛酮主要应用于主要用于：①拮抗阿片药物急性中毒的呼吸抑制；②全麻的手术结束后，用以拮抗阿片药物的残余作用；③娩出的新生儿因受其母体中阿片药物影响而致呼吸抑制，可用纳洛酮拮抗；④纳洛酮可激发阿片药物成瘾者的戒断症状，具有诊断价值。
阿片受体及其药物
盐酸瑞芬太尼加入了添加剂甘氨 酸，甘氨酸是一种抑制性神经递 质，对人体中枢运动神经有可逆 性损伤，故不适合于硬膜外或鞘 内给药
瑞芬太尼可用于术后镇痛 吗？
术后镇痛有效剂量 0.05～ 0.15μg/kg.min
呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29%
需严密监测呼吸
所以用于PCA有待进一步研究
单独使用地佐辛PCIA 时,容易产生头晕嗜睡，应予 重视。
此课件下载可自行编辑修改，供参考！ 感谢您的支持，我们努力做得更好！
秘发生率很低。 药物依赖性低。
地佐辛注意事项
与喷他佐辛一样，由于激动受体，提高血浆去甲 肾上腺素的水平，对心血管产生兴奋作用
与舒芬太尼比较，地佐辛导致的头晕病例稍多，但 恶心呕吐、皮肤瘙痒和呼吸抑制病例较少
可见不良反应，如恶心、呕吐及镇静。
也报道有头晕、厌食、定向力障碍、幻觉、出汗、 心动过速及注射部位皮肤反应。
脊髓:脊髓胶质区
周围：
μ1: μ2:
脊髓上镇痛、镇静
呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢，药物依赖性
kappa κ1,
κ (
)
κ2, κ3
脑 脊髓 周围：
脊髓镇痛、镇静 轻度呼吸抑制 致幻作用 利尿
delta δ1, 脑
δ ( ) δ2
脊髓镇痛 呼吸抑制 缩瞳
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结 合抑制腺甘酸环化酶，使突触后神经细胞内cAMP （环磷酸腺苷）生成减少，使神经递质释放减少， 从而产生突触后抑制作用。
三、阿片受体药物分类
阿片受体激动药
激动受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族
阿片受体激动－拮抗药
激动受体，也可激动受体，对受体有不同程度的 拮抗
瑞芬太尼可用于术后镇痛 吗？
术后镇痛有效剂量 0.05～ 0.15μg/kg.min
呼吸抑制或呼吸停止发生率高达 29%
需严密监测呼吸
所以用于PCA有待进一步研究
单独使用地佐辛PCIA 时,容易产生头晕嗜睡，应予 重视。
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秘发生率很低。 药物依赖性低。
地佐辛注意事项
与喷他佐辛一样，由于激动受体，提高血浆去甲 肾上腺素的水平，对心血管产生兴奋作用
与舒芬太尼比较，地佐辛导致的头晕病例稍多，但 恶心呕吐、皮肤瘙痒和呼吸抑制病例较少
可见不良反应，如恶心、呕吐及镇静。
也报道有头晕、厌食、定向力障碍、幻觉、出汗、 心动过速及注射部位皮肤反应。
脊髓:脊髓胶质区
周围：
μ1: μ2:
脊髓上镇痛、镇静
呼吸抑制,较少胃肠蠕 动,恶心呕吐,心率减 慢，药物依赖性
kappa κ1,
κ (
)
κ2, κ3
脑 脊髓 周围：
脊髓镇痛、镇静 轻度呼吸抑制 致幻作用 利尿
delta δ1, 脑
δ ( ) δ2
脊髓镇痛 呼吸抑制 缩瞳
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟 考酮
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结 合抑制腺甘酸环化酶，使突触后神经细胞内cAMP （环磷酸腺苷）生成减少，使神经递质释放减少， 从而产生突触后抑制作用。
三、阿片受体药物分类
阿片受体激动药
激动受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族
阿片受体激动－拮抗药
激动受体，也可激动受体，对受体有不同程度的 拮抗
阿片受体的功能差异与镇痛药的选择分析课件
阿片受体的功能 差异与镇痛药的 选择分析课件
目 录
• 阿片受体概述 • 阿片受体的功能差异 • 镇痛药的选择分析 • 阿片受体与镇痛药的临床应用 • 阿片受体研究的未来展望
contents
01
CATALOGUE
阿片受体概述
阿片受体的定义与分类
定义
阿片受体是一类G蛋白偶联受体， 主要介导内源性阿片肽和外源性 阿片类药物的作用。
用。
阿片受体激动剂如可待因、羟考 酮等可以用于神经性疼痛治疗，
但治疗效果存在个体差异。
神经性疼痛治疗还需要结合其他 治疗方法，如药物治疗、物理治 疗和手术治疗等，以全面缓解患
者的疼痛症状。
05
CATALOGUE
阿片受体研究的未来展望
阿片受体结构与功能的深入研究
深入研究阿片受体在神经系统中的分布、亚型和功能，有助 于揭示阿片类药物的作用机制和镇痛效果。
κ型阿片受体激动剂如奇多普和喷他佐辛等，具有较好的镇痛和抗焦虑作用，但 同时也可能产生一些副作用，如嗜睡和呼吸抑制等。
作用机制的异同点
阿片受体是G蛋白偶联受体家族中的一员，通过与配体结合而发挥作用。不同类型阿片受体在信号转 导和生理功能方面存在差异。
μ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道和抑制腺苷酸环化酶的活性来发挥镇痛作用；δ型阿片受体主要 通过抑制NMDA受体和增加K+通道的通透性来发挥镇痛作用；κ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道 和激活K+通道来发挥镇痛作用。
术后疼痛治疗
术后疼痛是手术后常见的并发症， 阿片受体在术后疼痛治疗中也有 应用。
阿片受体激动剂如哌替啶、美沙 酮等常用于术后疼痛治疗，可以
有效缓解患者的疼痛症状。
术后疼痛治疗还需要考虑患者的 手术部位、疼痛程度和持续时间 等因素，制定个性化的治疗方案。
目 录
• 阿片受体概述 • 阿片受体的功能差异 • 镇痛药的选择分析 • 阿片受体与镇痛药的临床应用 • 阿片受体研究的未来展望
contents
01
CATALOGUE
阿片受体概述
阿片受体的定义与分类
定义
阿片受体是一类G蛋白偶联受体， 主要介导内源性阿片肽和外源性 阿片类药物的作用。
用。
阿片受体激动剂如可待因、羟考 酮等可以用于神经性疼痛治疗，
但治疗效果存在个体差异。
神经性疼痛治疗还需要结合其他 治疗方法，如药物治疗、物理治 疗和手术治疗等，以全面缓解患
者的疼痛症状。
05
CATALOGUE
阿片受体研究的未来展望
阿片受体结构与功能的深入研究
深入研究阿片受体在神经系统中的分布、亚型和功能，有助 于揭示阿片类药物的作用机制和镇痛效果。
κ型阿片受体激动剂如奇多普和喷他佐辛等，具有较好的镇痛和抗焦虑作用，但 同时也可能产生一些副作用，如嗜睡和呼吸抑制等。
作用机制的异同点
阿片受体是G蛋白偶联受体家族中的一员，通过与配体结合而发挥作用。不同类型阿片受体在信号转 导和生理功能方面存在差异。
μ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道和抑制腺苷酸环化酶的活性来发挥镇痛作用；δ型阿片受体主要 通过抑制NMDA受体和增加K+通道的通透性来发挥镇痛作用；κ型阿片受体主要通过抑制Ca2+通道 和激活K+通道来发挥镇痛作用。
术后疼痛治疗
术后疼痛是手术后常见的并发症， 阿片受体在术后疼痛治疗中也有 应用。
阿片受体激动剂如哌替啶、美沙 酮等常用于术后疼痛治疗，可以
有效缓解患者的疼痛症状。
术后疼痛治疗还需要考虑患者的 手术部位、疼痛程度和持续时间 等因素，制定个性化的治疗方案。
(仅供参考)ICU镇静镇痛指南
（续）ICU病人镇痛镇静治疗指南（初稿）ICU病人镇痛镇静治疗的方法与药物选择一．镇痛治疗疼痛治疗包括两方面：即药物治疗和非药物治疗。
药物治疗主要包括阿片类镇痛药、非阿片类中枢性镇痛药、非甾体抗炎药（NSAIDS）及局麻药。
非药物治疗主要包括心理治疗、物理治疗。
（一）．镇痛药物治疗1.阿片类镇痛药理想的阿片类药物应具有以下优点：起效快，易调控，用量少，较少的代谢产物蓄积及费用低廉。
临床中应用的阿片类药物多为相对选择μ受体激动药。
所有阿片受体激动药的镇痛作用机制相同，但某些作用，如组织胺释放，用药后峰值效应时间，作用持续时间等存在较大的差异，所以在临床工作中，应根据病人特点、药理学特性及副作用考虑选择药物。
阿片类药物的副作用主要是引起呼吸抑制、血压下降和胃肠蠕动减弱[1]；在老年人尤其明显。
阿片类药诱导的意识抑制可干扰对重症病人的病情观察，在一些病人还可引起幻觉、加重烦躁。
治疗剂量的吗啡对血容量正常病人的心血管系统一般无明显影响。
对低血容量病人则容易发生低血压，在肝、肾功能不全时其活性代谢产物可造成延时镇静及副作用加重。
芬太尼具有强效镇痛效应，其镇痛效价是吗啡的100-180倍，静脉注射后起效快，作用时间短，对循环的抑制较吗啡轻。
但重复用药后可导致明显的蓄积和延时效应。
快速静脉注射芬太尼可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影响通气[2]。
瑞芬太尼是新的短效μ受体激动剂，在ICU可用于短时间镇痛的病人，多采用持续输注[3-5]。
瑞芬太尼代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。
代谢产物经肾排出，清除率不依赖于肝肾功能。
在部分肾功不全病人的持续输注中，没有发生蓄积作用[3,6,7]。
对呼吸有抑制作用，但停药后3-5分钟恢复自主呼吸。
舒芬太尼的镇痛作用约为芬太尼的5-10倍，作用持续时间为芬太尼的两倍。
一项与瑞芬太尼的比较研究证实，舒芬太尼在持续输注过程中随时间剂量减少，但唤醒时间延长[8]。
哌替啶（杜冷丁）镇痛效价约为吗啡的1/10，大剂量使用时，可导致神经兴奋症状（如欣快、瞻妄、震颤、抽搐），肾功能障碍者发生率高，可能与其代谢产物去甲哌替啶大量蓄积有关。
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无呼吸抑制 无便秘 无耐受性等 无成瘾性？——对吗啡依赖形成协同μ受体的作用？
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性—— ORL1受体激活的效应
• 痛觉的调制 • 学习、记忆力、情绪活动有关 • 抑制心血管活动,使血压下降心率减慢
二、阿片受体激活的镇痛机制
• 伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感 受器表面阿片受体
阿片体激动与效应关系
效 应 受 μ δ 体 κ 脊髓以上水平 镇 痛
+* + + +
+ + -
+
±
呼吸抑制 缩 止 瞳 咳
+
-
镇静(欣快) 胃肠活动(抑制) 免疫抑制 脊髓水平镇 痛 外周
+
+ + + +
+
+*
±
+
（焦虑，烦燥不安）
± -
+*
±
注：+ 有作用，-无作用；± 可疑；* 主要部位
一、阿片受体及功能特点
用药初期或过量的 不良反应暂时性， 一般出现在用药的 最初几天，数日后 症状多自行消失 不耐受或长期 化不良反应
三、镇痛药物的选择
3.阿片类药的副作用
严重的不良反应
• 成瘾 • 呼吸抑制►死亡 （吗啡类药物引起的死亡人数已经超 过车祸的死亡人数
三、镇痛药物的选择
†解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根 神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布
Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末 梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布
†局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体
受炎症的精密调控,介导的镇 痛作用炎性疼痛尤其显著
一、阿片受体及功能特点
二、阿片受体激活的镇痛机制
(1) 阿片类物质激活相应的受体, 通过藕联的G蛋白信息传递,抑
制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道, 产生： • 降低神经元的反应性, 从而产生镇痛效应 • 抑制伤害性信号的传递 • 减少神经递质及化学性伤害性因子的生成
二、阿片受体激活的镇痛机制
（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑
• 阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存 在明显差异 • 不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物 效应 • 与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺 激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联 • 阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运 动及免疫亦有调节作用
一、阿片受体及功能特点
三、镇痛药物的选择
μ受体激动剂
• • • • • • • • • •
3.传统阿片类药的副作用
呼吸抑制 淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？ 自主神经系统变化(体重减少、体温下降) 免疫抑制(长期应用吗啡会出现) 瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是、κ受体非选择性激活 耐受 便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活, 环形肌收缩, 肠蠕动抑制 僵住症(肌阵挛)——μ1
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
三、镇痛药物的选择
1.伤害性疼痛的药物
• 局麻药
• Alpha2受体激动剂 • 非甾体抗炎药 • 阿片类药
三、镇痛药物的选择
2.阿片类药的应用
传统阿片类药的受体选择性
• Mu(μ)阿片受体激动剂
• 镇痛效果强大 • 副作用多
吗啡，哌替啶、芬太尼、苏 芬太尼、瑞米芬太尼 ........
3.频率减慢, 呼吸变浅, 通气量减少, 口唇发绀， 血气分析可表现为低氧高二氧化碳。 处理: 持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴 奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解, 必要时进行人工呼吸. 每2～3min给予纳洛酮 40～80μg (1～2μg·kg-1) , 直至患者神志、呼 吸好转. 最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后 监测≥2h,以防止再次出现镇静现象。
kappa (κ) OP2 (I) delta (δ) OP1 (I)
κ1, κ2, κ3 δ1, δ2
脑 脊髓
喷他佐辛， 布托啡诺， 地佐辛
周围：
脑 analgesia 镇痛 平滑肌效应，缩瞳 ？ （内源性脑啡 肽）
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(1) 内啡肽
• 镇痛——脊髓上(脑干,μ 1)/脊髓(μ 1)/外周, (/κ不参与吗啡镇痛) • • • • • • • • • 僵住症(肌阵挛)——μ 1 体温降低等—μ 1 呼吸抑制——μ 2 心率减慢、血压下降— 脊髓上μ2 肠蠕动抑制——肠壁(环形)肌μ2受体 恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的μ2阿片受体激活？ 瘙痒—μ受体 (位于三叉神经脊束核瘙痒中心),δ、κ？ 淡漠、嗜睡及过度镇—μ受体 欣快和成瘾性——μ受体
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的天然底物
1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿 片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽, 后来又 相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三 大类： • 脑菲肽 • 强菲肽 • -内菲肽——1997年
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——中枢阿片受体
一、阿片受体及功能特点
（3）功能多样性——μ受体激活的效应(2)
• • • • 瞳孔缩小 精神症状(认知错乱、幻觉) 休克—由μ(和)受体介导 神经-内分泌-免疫网络调节—μ受体
几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递 质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。 μ 受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细 胞吞噬功能和NO释放
癌症患者便秘发生率为90%～100%。 机制：与肠肌丛阿片受体结合，①使 环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠 蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；② 结肠黏膜分泌减少；③降低直肠对张 力的敏感性。
4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关， 与服用剂量相关，但不可预测。不 会随用药时间的延长而耐受 5.用药期间急性发作的精神症状(认知 错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关
• 阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同 阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作 用非常复杂
• 研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存 在
• 在特定的条件下，μ、δ、受体具有协同作用
一、阿片受体及功能特点
1.阿片镇痛作用
• 民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止 咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药” 的美名。
一、阿片受体及功能特点
脑啡肽 （3）功能多样性—— 受体激活的效应
• 镇痛——脊髓上(不明显？) • 抗镇痛——降低μ受体激动剂镇痛效果(P物质与受体联合作用) • 耐受性(耐药)—背根节神经元受体接受激动剂或伤害性化学刺激 • 成瘾性小 • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状——U50488(脊髓水平) • 降低μ受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性
药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,
• 1、2、3？ • 1 、 2 ？ • 1、2 随着研究的深入，将会发现更多的亚型
一、阿片受体及功能特点
3.阿片受体的多样性
（3）功能多样性
• 阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。
这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环 调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关
• 1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明 脑内有与阿片特异性结合的物质。 • 1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius) 各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体 结合便成为研究阿片受体的重要手段。
早期发现了κ、μ、三型，但后来证实不 属于阿片受体系列
Local anesthetics Opioids Alpha2 agonists
Local anesthetics Local anesthetics Anti-inflammatory Opioids
伤 害 性 刺 激 传 导 通 路 及 镇 痛 靶 点
一、阿片受体及功能特点
概 述
阿片受体已为人们所功能识，但对 其结构特征、功能特点的探索仍远 未完成........
——人们对阿片的研究从未停歇......
• 1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品
• 逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物
的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。
一、阿片受体及功能特点
2.阿片受体发现
• 吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大 的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体
• 在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分 布不均匀
†解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核
和脊髓胶质区 †功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关 的区域
近来发现，外周组织也存在阿片受体分布
一、阿片受体及功能特点
4.阿片受体的多样性
（1）分布广泛——外周阿片受体
• 外周阿片受体
μ受 体 功 能 注 释
1.恶心呕吐与μ 1有关,发生率 约30％, 一般发生于用药初期, 随着用药时间的延长, 而逐渐减 轻并完全消失症状大多在4～7 天内缓解。 存在个体差异, 应排除便秘、脑 转移、化疗、放疗、高钙血症 等因素的影响
2.普通人群中便秘的发生率约10%,＞ 65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚 期癌症患者约78%,服用阿片类药物的
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择
• 高选择性μ1受体亚型激动剂 • 外周阿片受体激动药 • Delta阿片受体激动剂 • Kappa阿片受体激动剂 • 阿片受体激动-拮抗剂 • 阿片受体部分激动剂
三、镇痛药物的选择
4.阿片类药的研发和选择