膀胱癌DNA甲基化研究进展

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 也 基因及抑癌基因等。这些基因在膀胱癌中失活的原
是引起泌尿系统肿 瘤患 者死亡 的第 二大 肿瘤[ 1] 。膀 因大多是启动子高 甲基 化引 起。膀胱 癌中 这些基 因
胱癌主要病理类型 为膀 胱尿路 上皮 癌( urothelial cell 的失活可能与肿瘤 临床 分期、病理 分级、肿 瘤复发 和
Abstract: Bladder cancer( BC) is one of the most common malignancies of the urinary system. As an important part of epigenetics, DNA methylation changes the normal expression of the genes, playing an important role in tumor genesis and development. The fast-growing investigation of novel BC methylation-based markers presents an attractive perspective in diagnosis, management and risk assessment of BC. Nevertheless, as the potential tumor biomarkers, the variable sensitivity and specificity prevents a consensual support for their routine use by the medical community. Here is to discuss these methylation changes in bladder cancer and assess their clinical potential.
基因、多因素、多步骤的 协同 作用。目 前作 为表 观遗 传学改变的 DNA 甲 基 化被 越 来 越 多 的研 究 证 实 参 与了膀胱癌的发生、发展。DNA 甲基 化是在 DNA 甲 基化转移酶( DNA methyltransferase, DNMT) 的作用下 使 CpG 二核苷 酸 5′端的 胞 转 变 为 5′甲 基 胞
胞周期紊乱是基因组不稳定的一个中心环节, 提高
基 金项目 : 国家自 然科 学基金 面上项 目( 30973385)
了细胞癌变可能, 参 与肿瘤 的发 生、发展。细 胞周 期
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医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate, Apr. 2012 , Vol. 18 , No. 7
进行的负 性抑制因 子周期 素依赖性 蛋白激 酶抑制物 ( cyclin-dependent kinase inhibitors, CDKIs) 一 般 被 认 为是抑癌基 因, 当 DNA 错 误 复 制 时, 具有 细 胞 周 期 检测纠 错功 能 的 p53 基 因被 激 活, 其 蛋白 产 物 诱导 CDKIs 转录增强; 其与相应的周期素依赖性蛋白激酶 ( CDK) 和 细 胞 周 期 素 复 合 物 结 合, 抑 制 CDK 的 活 性, 从 而 抑 制 细胞 周 期 的 进 展。p14ARE 和 p16 INK4a 是 CDKIs 家族 成员, 在膀 胱癌 中, 这两 个基因 启动 子高 甲基化研究较广泛, 目前的报道显示它们的高甲基 化状态和 膀胱癌的 病理分 级以及患 者的预 后都明显 相关[ 5-6, 8] 。凋亡是机体清除 损伤、衰 老和 多余细 胞, 维持机体发育和自身 组织稳 定的 主要 机制之 一。许
中图分 类号 : R34; R737. 14
文献标识码: A
文章 编号: 1006-2084( 2012) 07-1007-04
摘 要: 膀胱 癌是泌 尿系 统最常 见的恶 性肿 瘤之 一。 作 为表 观 遗传 学 的重 要 组成 部 分, DNA 甲 基 化改变 了基因 的正 常表达 , 在 肿瘤 的发生 、发 展中 发挥了 重要 作用。 目 前关 于 膀胱 癌 中 DNA 异 常 甲 基化的研究越来越多, 一些可能的候选基因作为膀胱癌早期诊断和风险评估肿瘤标志物的筛选取得 了一些令人期待的结果, 而其在膀胱癌中的敏感性和特异性仍需进一步研究。现就膀胱癌甲基化目 前的研究状况及应用前景进行简要综述。
医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 7 期 Medical Recapitulate, Apr. 2012, Vol. 18 , No. 7
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肿瘤医学
膀胱癌 DNA 甲基化研究进展
周晓洲1△ ( 综述) , 陈志文2 , 杨 劲3※ ( 审校)
( 1 . 第 三军医 大学 学员旅 , 重 庆 400038; 2. 第三 军医 大学附 属西南 医院 , 重 庆 400038; 3. 第三 军医大 学细 胞生物 教研 室, 重庆 400038)
个与 Ras 效应 蛋 白 相似 的 蛋白, 它通 过 抑 制细 胞 周 期蛋白 D1( cyclin D1) 的积 聚而 抑制 肿瘤 形成, 它 的 失活 破坏 了 Ras 的 平衡 作 用, 从 而导 致 了 细胞 的 恶 性转换。在膀胱 癌中 RASSF1 启 动 子 的甲 基 化是 个 常见的 现 象, 发 生 率 为 32% ～67% [ 5, 13-14] 。 Serizawa 等[ 15] 联合 运 用 RASSF1、APC 及 SFRP2 基 因甲 基 化 和 FGFR3 基因突变检测膀胱癌患者的尿液及肿瘤组 织, 发现其 灵 敏 度 在 尿 液 中 为 90% 、肿 瘤 组 织 中 为 62% , 特异度均为 100% 。另有针 对在膀 胱癌中 存在 功能缺失的抑癌 基因 VHL 和 MLH1 的研 究显 示, 它 们的甲基化程度只有 15% 左右。 1. 5 其他基因 Wnt 信号途径在发育和肿瘤发生中 发挥重要作 用, Wnt 蛋 白 的 异 常 表 达 或 激 活 与 肿 瘤 密 切 相 关。 Wnt 拮 抗 相 关 蛋 白 ( 如 APC、Wif-1 和 sFRP-2 等) 在 膀 胱 癌 中 都 发 现 启 动 子 高 甲 基 化 情 况[ 5-6, 16-17] 。RARP 和 MDR1 的甲 基 化 也在 膀 胱癌 中 发现存在启动子甲基化状态[ 18] 。
carcinoma, UCC) , 主 要可 分 为 低分 化 UCC 和 高 分化 患者生存预后相关。
UCC。 尽 管 对 膀 胱 癌 的 各 病机制至今仍不清楚, 通常被认为是一种多
1. 1 细 胞黏 附和迁 移基 因 钙黏 蛋白-连 环蛋白 黏 附系统对维持正常 组织 结构 至关重 要。这 一系统 主
1. 3 DNA 损伤修复基因 DNA 修复是 DNA 损伤后 对 DNA 结构和功能的一 种修 正机 制, 以确 保遗 传信 息的正常传递, 对维持基 因组稳定 性有重要 意义。 着色 性 干 皮 病 基 因 C ( xeroderma pigmentosum C, XPC) 参 与 了 核 苷 酸 切 除 修 复 ( BER) , 它 与 HR23B 形成 XPC-HR23B 复 合 物 是 BER 的 重 要 限 速 因 子。 Yang 等[ 10] 研究发现, XPC 基因 启动子区 域高 甲基化 和 XPC 基因的低 表达 与膀 胱 癌的 发生、发展 有 密切 关系。谷胱 甘 肽 转 移 酶 P1 ( glutathione S transferase P1, GSTP1) 是谷胱甘肽转移酶超家族成员, 它能促进 谷胱甘肽的结合, 在亲电子成分致毒剂的解毒过程 中发挥重要作用。GSTP 的 失活 可导 致 DNA 氧 化损 伤效应的累加, 最终导致基因组不稳定而致癌。目 前的研究显示, 膀 胱 癌中 GSTP1 启动 子 高甲 基 化的 频率 从 11% 到 59% 不 等[ 5-6, 9-11] 。 O6-甲 基 鸟 呤 DNA 甲 基 转 移 酶 ( O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) 是 通 过 移 除 基 因 组 DNA 上 的 烷 基加合物来参与 DNA 的修 复, MGMT 低表 达的 肿瘤 可导致 p53 和 K-ras 的 编 码 基 因 点 突 变 的 频 率 增 高[ 12] , 且 MGMT 缺 陷的肿 瘤对烷基 化疗物 的高敏感 性。在膀胱癌 中, MGMT 的 启 动 子 也 呈现 出 不 同 程 度的甲基化状态。 1. 4 抑 癌 基 因 目 前 的 研 究 显 示, 抑 癌 基 因 RASSF1( Ras association domain family member 1) 启 动子区域的高 甲 基 化状 态 和 多 种 肿瘤 的 发 生、发展 密切相关。RASSF1 定位于人染色体 3p21. 3, 编码一
。这种 DNA 修饰方式并 没有 改变 基 因序 列, 但是 它调控了基因的表达。DNA 甲基化 能关闭 肿瘤抑癌 基因的活性, 去甲基化则诱导了基因的重新活化和 表达。DNA 的异 常甲 基 化包 括 DNA 的 高 甲 基 化和 DNA 的低甲基化, 可 导 致染 色 体 的不 稳 定和 基 因转 录沉默 [ 2] 。DNA 甲基化是肿瘤诊断及预后 的重要参 数, 也成为肿瘤治疗的新靶标。 1 膀胱癌部分基因的高甲基化
DNA 异常 高 甲 基 化 直 接 或 通 过 招 募 甲 基 化 的 CG 序列结合 蛋 白 阻止 转 录 因 子 和遗 传 物 质 的 正常
要受依赖钙分子的黏附分子家族蛋白调节, 在上皮 细胞 间起着 介导同质 性黏附 及维持组 织结构完 整性 的作用, 在肿瘤中使瘤细胞之间保持密切接触, 难以 脱离瘤体进入血管。 CDH1、CDH4、CDH13 等黏 附分 子在很多肿瘤中的表达都不同程度地下降, 且预示 肿瘤患者预后不 良[ 5-6] 。在 膀胱 癌中, 对于 CDH1 启 动子的高 甲基 化 和 CDH1 的 低 表 达 研 究得 最 多, 主 要认为其与 膀 胱癌 的 肿 瘤 分 期、分 级 和 预 后有 显 著 相关。但 CDH1 启动子甲 基化 频率 在各 个研 究中 差 异较大( 3. 6% ～87% ) [ 4] 。 另 有 研 究 表明, CDH1 启 动子 的高甲 基化可以 在正常 膀胱上皮 中随着衰 老而 出现[ 7] 。这些结果还有待进一步的研究来评价。 1. 2 细胞 周期 及 凋 亡 相关 基 因 失 控 性 生长 是 肿 瘤共性的生物学特征之一, 其重要的一个分子机制 是细胞周期紊乱导 致细 胞增 殖过多 和凋 亡过 少。细