立体化学
有机化学第六章立体化学
其它三个基团由大到小为顺时针方向 时为R型；反时针时为S型
(R)–2–丁醇
更多示例
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D–(+)–
R型
甘油醛
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R型
D–(–)–
乳酸
6.5 具有两个手性中心的对映异构
具有两个不同手性碳 原子的对映异构
(IV)
(2S,3S)
10% : ( 2 S , 3 S ) – 2 – 羟 基 – 3–氯丁二酸)
赤型与苏型
A
(赤型)
B
(苏型)
6.5.2 具有两个相同手性碳原子的对映 异构
(I)
(II)
(III)
对映体
(苏型)
内消旋体
(meso form)
非手性分子
非对映体 (I)
(III)
(II)
思考题
这是手性分子吗？ 为什么？
它的反式异构体 是怎样的分子？
它的手性中心的 构型是什么?
内消旋酒石酸的分子模型
用
表示；
6.4.3 构型的标记法
01
D,L– 标记法
02
D–(+)–甘油 醛
03
L–(–)–甘油 醛
04
D型
05
D–(+)–甘油 醛
06
L–(+)jroet J.M. 1951
D–(–)–乳酸
10
D, L 与 左 旋 右 旋无关。
(2) R,S–标记
“次序规则”排列次序
立体选择性(stereoselectic)反应 只产生以一种立体异构体为主的反应。
化学第三章立体化学
C=Y
CY (Y) (C)
Y为C、O、N等常见原子，是几重键就相当于连几 个相同的原子。
H (C) CH CH2 相当于 C C H
(C) H
H(C) H(C)
相当于 (C)
H
( C)
(C)
H
H (C)
(C) (C) C CH 相当于 C C H
(C) (C)
(N) (C) C N 相当于 C N
H
H
CC C6H5
CH3 CC
H
H
（顺，顺）
H CC
C6H5
H H
CC
H
CH3
（顺，反）
H
C C6H5
H
CH3
CC
C
H
H
（反，反）
H
H
H
CC
CC
C6H5
H
CH3
（反，顺）
H
CH2CH3 CH3CH2
CH(CH3)2
CC
CC
CH3
CH2CH2CH3 CH3
CH2CH2CH3
(三) Z , E － 命名法
H5 4 H
CC
CH3
3 2H CC 1
H
COOH
(2E,4Z) – 2,4- 己二烯酸
（四）顺反异构体的性质（一般规律的比较）
顺、反-丁烯二酸的物理性质
异构体
熔点/℃ 密度
溶解度（ 25℃） /(g/100g·H2
O)
顺-丁烯二酸 130
1.590
78.8
反-丁烯二酸 287
1.625
0.7
1．构造式（结构式）相同（分子的结构相同，构型不同）
2. 比较各种取代原子或原子团的排列顺序时，先比 较直接相连的第一个原子的原子序数。如果是相同 原子，那就再比较第二个、第三个……原子的原子 序数。 C(CH3)3 > CH(CH3)2 > CH2CH3 > CH3
有机化学中的立体化学
有机化学中的立体化学立体化学是有机化学中的重要分支，研究有机化合物中分子的空间结构和立体构型。
在有机化学中，分子的立体结构对于物质的性质和反应具有重要影响。
本文将介绍有机化学中的立体化学的基本概念、立体异构体、手性化合物以及应用等方面。
1. 立体化学的基本概念立体化学研究的是物质的三维结构，即分子中原子的排列方式。
分子的立体结构包括空间位置、原子的相对位置和键的属性。
有机化学中的立体化学是基于分子之间键的空间取向，包括空间立体异构体和手性化合物等。
2. 空间立体异构体空间立体异构体是指分子在空间中排列方式不同而化学性质相同的化合物。
其中最常见的是构象异构体和构型异构体。
构象异构体是由于分子的单键和双键的自由旋转而形成的异构体。
例如，正丁烷和异丁烷就是一对构象异构体，它们的分子式相同，但空间结构不同。
构型异构体是由于化学键的旋转或键的断裂而形成的异构体。
常见的构型异构体包括顺式异构体和反式异构体。
例如，顺式-1,2-二氯乙烷和反式-1,2-二氯乙烷就是一对构型异构体。
3. 手性化合物手性化合物是指分子在镜像超格操作下非重合的分子。
具有手性的化合物称为手性化合物（或不对称化合物），而没有手性的化合物称为非手性化合物（或称为对称化合物）。
手性是指一个物体不能与其镜像重合的性质。
在有机化学中，手性的原因除了分子的立体构型之外，还包括碳原子上的手性中心。
手性中心是指一个碳原子上连接着四个不同基团的情况。
手性化合物具有光学活性和对映体的特性。
同一手性化合物存在两个对映体，即左旋和右旋对映体。
这两种对映体的化学和物理性质相同，但旋光性质和酶的催化性质等却不同。
4. 应用立体化学在有机合成、药物设计和生物活性研究中具有重要应用。
一方面，立体化学可以指导合成路线的设计，提高合成产率和选择性。
另一方面，对药物的立体构型进行研究可以优化药物的活性、选择性和毒性。
例如，拟肽药物的立体构型对于其相互作用的特异性和选择性很关键。
有机化学中的立体化学
有机化学中的立体化学立体化学是有机化学中的重要分支，研究有机化合物中分子的空间结构和立体构型的相关规律。
随着分析仪器和实验技术的发展，立体化学在有机合成和药物研发等领域中具有重要的应用价值。
一、立体化学的基本概念立体化学关注有机分子中的空间结构和分子的各个部分的排列方式。
在立体化学中，我们关注的主要是手性和立体异构体。
1. 手性：手性是指一个分子无法与其镜像重叠的特性。
具有手性的分子称为手性分子，两个互为镜像的手性分子称为对映异构体。
例如，氨基酸和糖类等有机分子都有手性。
2. 立体异构体：立体异构体是指拥有相同分子式但不同立体结构的化合物。
立体异构体分为构象异构体和对映异构体两种。
构象异构体是由于分子的旋转或扭曲而产生的不同构型，它们在空间结构上有一定的自由度。
例如，环状化合物的立体异构体就是构象异构体，如环己烷的椅式和船式异构体。
对映异构体是由于分子的立体中心存在不对称而产生的异构体。
对映异构体在物理和化学性质上通常非常相似，但与其他对映异构体之间的相互作用却往往存在巨大差异。
拥有对映异构体的有机分子是手性分子，也是立体化学中研究的重点。
二、立体化学的研究方法立体化学的研究方法主要包括实验方法和理论方法。
实验方法主要包括X射线衍射、核磁共振（NMR）光谱、圆二色光谱、旋光度测量和质谱等技术。
这些技术通过测量和分析分子的物理性质来确定其立体结构，为揭示分子构形提供了重要的实验依据。
理论方法主要包括量子化学、分子力学和分子动力学等。
量子化学通过计算分子在不同构型下的能量和性质来预测和解释分子的立体结构、反应机理和性质。
分子力学和分子动力学通过计算机模拟方法模拟和预测分子的构型和动态行为。
三、立体化学的应用立体化学广泛应用于有机合成、药物研发和生物化学等领域，并取得了重要的研究成果。
1. 有机合成：立体化学对于有机合成的研究具有重要的指导意义。
在合成有机化合物的过程中，了解分子的立体结构能够预测和解释反应的立体选择性和对称性。
立体化学的内容
立体化学的内容
立体化学是化学的一个分支学科，主要研究分子的三维空间排列及其对分子性质的影响。
它主要分为静态立体化学和动态立体化学两部分。
静态立体化学研究分子的构型和构象，即分子中的原子或基团在空间的排列方式和相对位置。
动态立体化学则研究分子构型的异构体及其在化学反应中的行为。
立体化学的一个重要分支是对手性分子的研究，手性分子在立体化学中占有极其重要的地位。
手性是指一个物体不能与其镜像相重合，例如人的双手，左手和右手互为镜像，但它们无法重合。
在化学中，手性分子是指具有手性特征的分子，即它们与其镜像不重合。
立体化学还涉及到有机分子和无机分子的结构和反应行为的研究，尤其是在有机化合物中，由于共价键具有方向性特征，立体化学在有机化学中占有更重要的地位。
总的来说，立体化学是从三维空间揭示分子的结构和性能的学科，它不仅对理解物质的性质和反应机制具有重要意义，也对药物设计、材料科学等领域有着广泛的应用价值。
化学中的立体化学
化学中的立体化学化学是自然科学的一个重要分支，它研究了物质的组成、结构、性质和变化规律。
其中，化学中的立体化学是一个关键性的领域。
在化学反应中，往往需要考虑分子的立体结构，才能解释各种现象，如光学活性、对映体、手性等。
本文将深入探讨化学中的立体化学。
一、立体化学的起源与发展立体化学起源于十九世纪末，当时的化学家们意识到一些分子无法用一般无规则的化学键来描述。
这些分子似乎在三维空间中有着特定的构象。
最早提出立体化学学说的化学家是法国科学家范锡尔 Jean-Baptiste van't Hoff 和德国化学家 Jacobus Henricus van't Hoff，他们的工作为后来的有机化学和生物化学研究打下了基础。
随着实验技术和分析方法的发展，人们越来越深入地研究和理解立体化学。
二、分子的立体结构分子的立体结构是指其在三维空间中的空间排列方式。
在一个分子中，原子可以沿不同的轴线方向排列，在这个过程中，原子之间存在着不同的空间关系。
这些关系可以通过分子的构象图来表示。
在立体化学中，分子的立体结构往往是由手性中心决定的。
手性中心是指一个分子中四个不同的官能团围绕着一个碳原子依次排列的情况。
分子的手性中心可以对应两种空间构象，分别称为左旋体和右旋体，也称之为对映体，它们在物理性质上完全一致，但在化学性质、生物活性、药效方面却可以有很大的差异。
三、光学活性和对映体光学活性是指物质能使入射光的平面偏振光发生旋转的现象，只有具有手性的分子才能表现出光学活性。
一个物质如果同时存在左旋体和右旋体，那么它称为光学异构体，或对映体。
两个对映体在物理性质方面都完全一样，但在化学性质和生物活性上可以有很大的不同。
对映体具有重要的生物学意义。
例如，在药学领域，药物的对映体可能会产生完全不同的生物活性，有时候甚至有毒性反应。
所以在药物研究和开发过程中，必须对药物的对映体进行区分和鉴定。
四、手性合成和手性分离技术手性合成是指在化学合成中通过控制反应条件，使产物的结构保持手性的过程。
有机化学中的立体化学
有机化学中的立体化学有机化学是研究碳及其化合物的科学，而立体化学则是有机化学中的一个重要分支。
立体化学研究的是分子的空间结构和构型，以及它们对化学性质和反应的影响。
在有机化学中，立体化学的理论和方法被广泛应用于合成、反应机理、药物设计等领域。
本文将介绍有机化学中的立体化学基础概念、立体异构体以及立体效应等内容。
立体化学基础概念手性与对映异构体在有机化合物中，手性是指分子或离子不重合的镜像形式。
具有手性的分子称为手性分子，而没有手性的分子称为非手性分子。
手性分子存在两种不重合的镜像形式，称为对映异构体。
对映异构体之间无法通过旋转或振动相互转换，它们具有相同的物理性质（如沸点、熔点等），但在光学活性和反应性上却有明显差异。
手性中心与立体异构体手性分子中存在一个或多个手性中心，手性中心是指一个原子或一个原子团，它与四个不同的基团连接。
手性中心的存在使得分子具有对映异构体。
对映异构体可以通过手性中心的不同空间排列方式来描述，其中最常见的是立体异构体。
立体异构体分为两类：对映异构体和顺反异构体。
对映异构体是指具有一个或多个手性中心的分子，其镜像形式无法通过旋转或振动相互转换。
顺反异构体是指具有一个或多个双键的分子，其立体结构由于双键的旋转而发生变化。
立体效应立体效应是指分子中的立体结构对化学性质和反应速率的影响。
在有机化学中，立体效应可以通过以下几个方面来表现：空间位阻效应空间位阻效应是指由于分子中的空间障碍而导致某些反应路径被阻碍或加速。
例如，在亲核取代反应中，手性中心周围的空间位阻可以影响亲核试剂的进攻位置，从而选择性地生成某个立体异构体。
空间取向效应空间取向效应是指分子中的立体结构对反应中的取向选择性产生影响。
例如，在烯烃的加成反应中，双键周围的空间取向可以决定加成试剂的进攻位置，从而选择性地生成某个立体异构体。
空间电子效应空间电子效应是指分子中的立体结构对电子密度分布和反应中的电子转移产生影响。
例如，在亲电取代反应中，手性中心周围的空间电子效应可以影响亲电试剂与手性中心之间的相互作用，从而选择性地生成某个立体异构体。
有机化学第三章立体化学基础(2024)
手性药物的合成。手性药物是指具有手性中心的药物分子。在合成手性药物时，需要利用 立体化学原理来控制产物的立体构型。例如，通过引入手性辅剂或利用不对称催化等方法 ，可以实现手性药物的高效合成。
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06
2024/1/25
立体化学在药物设计中的重要性
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药物活性与手性关系
手性对药物活性的影响
手性药物的两个对映异构体可能具有 不同的生物活性，其中一个可能具有 治疗效果，而另一个可能无效或有毒 。
手性中心判断方法
7
2024/1/25
03
观察碳原子连接的四个基团或 原子是否相同，若不相同则为 手性中心。
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使用Cahn-Ingold-Prelog规则 （CIP规则）进行判断。
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手性分子表示方法
2024/1/25
Fischer投影式
01
将碳链竖直表示，横前竖后，横向基团朝右，纵向基团朝上。
透视式
一个物体不能通过旋转和平移操作与其镜 像完全重合的性质。
对称性的定义
一个物体可以通过旋转和平移操作与其镜 像完全重合的性质。
手性与对称性的关系
手性是对称性的一个特例，即没有对称中 心或对称面的物体具有手性。
手性在化学中的应用
手性化合物在生命体系中具有重要的作用 ，如氨基酸、糖类等。
5
构型与构象
构型的定义
02
将碳链放平，基团朝向观察者方向。
Newman投影式
03
沿碳-碳键的键轴方向观察，将碳原子和与之相连的基团放在纸
平面上，其他基团则竖立在纸平面上。
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2024/1/25
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对称性与对称操作
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对称元素及类型
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立体化学基础[摘要]综述了不对称催化反应在手性药物合成中的应用，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称催化环丙烷化、不对称催化羰基化和羰基的不对称催化还原。
介绍了L一多巴、(s)-萘普生、薄荷醇、(S)一心得安、(s)一阿替洛尔、二肽抑制荆Cilastatin、氟西汀、布洛芬的合成工艺和Sharpless环氧化(AE 反应)、不对称双羟基化(AD反应)、不对称羟氨化(AA反应)三种典型的不对称催化氧化反应。
展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。
[关键词]手性药物不对称催化反应合成立体化学研究进展手性药物因其独特而有趣的生物学效应以及巨大的市场和高额的经济回报。
吸引了西方发达国家投入大量的人力和物力从事手性科学技术、以及手性药物的基础研究和开发。
手性是自然界的普遍特征。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。
当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60％的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。
近年来，世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计，1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元，2010年可望超过2500亿美元。
由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。
1 手性药物及其药理活性在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D一构型，氨基酸为L一构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。
所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况1.1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无此活性例如普萘洛尔的阻滞作用中，S一普萘洛尔的活性是其R一普萘洛尔的100倍以上。
1.2 对映体之间有相同或相近的某一活性例如噻吗洛尔两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S一噻吗洛尔为阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R一噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。
因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。
1.3 对映体活性相同，但程度有差异例如S一氯胺酮的麻醉镇痛作用是R一氯胺酮的1／3，但致幻作用较R型强。
1.4 对映体具有不同性质的药理活性例如(2S，3R)一丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R，3S)一丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。
1.5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。
后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)一对映体具有镇静作用，而(S)一对映体具有强致畸作用。
以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。
因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。
近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。
由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。
但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。
2 手性药物的合成长期以来，人们只能从动植物体内提取或天然化合物的转化来制取手性化合物；一般的化学合成在得到外消旋混合物后需经繁琐的拆分后才能得到单一的手性化合物，并消耗等当量的手性拆分剂；而不对称催化合成仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的关注。
成为有机化学研究领域中的前沿和热点。
多种手性配体及催化剂的设计合成使不对称有机合成蓬勃发展，其中一些不对称催化反应已经实现了手性药物及其重要手性中间体的工业化生产。
以下综述了几种典型的不对称催化反应在手性药物合成中的研究进展。
2.1 不对称催化氢化2.1.1 L一多巴的合成美国孟山都公司在2O世纪7O年代中期就成功应用不对称氢化反应合成L一多巴．使用的催化剂为Rh／DIAMP ，n (底物)：n(催化剂)=20000：1，得到94％单一对映体,其合成方法如下。
2.1.2 (S)一萘普生的合成20世纪80年代抗炎镇痛药(s)一萘普生年销售额达10亿美元。
有很多研究者成功地采用不同的不对称方法合成了(S)一萘普生。
下面是A．S．C．Chan等人所采用的合成工艺和催化体系。
该法获得了高立体选择性(e．e．≥98％)和高催化活性(反应物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到2O万。
2.1.3 薄荷醇的合成Takasago采用Rh—BINAP催化剂，n(底物)：n(催化剂)=300 000：1，得到98％单一对映体薄荷醇(1一Mentho1)，已经实现工业化(1000t／a)。
此外，Novaais应用Ir／手性膦化合物，n(底物)：n(催化剂)=1 OooooO：l，得到80％单一对映体除草剂(S)一Metolachlor(1000 t／a)。
在已经商业化的不对称合成中超过70％的属于不对称催化氢化反应。
2.2 不对称催化氧化2.2.1 Sharpless环氧化反应(AE反应)1980年Sharpless E“报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化的过程，产物的e．e．大于9O％：另外在分子筛的存在下，用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5 -1Omol％)对烯丙基醇进行氧化，也实现了不对称环氧化反应。
这个反应很快就被用于现实药物的合成。
如图：(S)一心得安和(S)一阿替洛尔。
2.2.2 不对称双羟基化(AD反应)1988年Sharpless 用手性配体金鸡纳碱和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称双羟基化反应。
这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)边链的不对称合成。
2.2.3 不对称羟氨化(AA反应)不对称氧化的另一重要反应是不对称羟氨化。
2.3 不对称催化环丙烷化光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性，其菊酸类化合物均具有环丙烷结构。
不对称环丙烷化反应较多，如不对称诱导法、不对称Simmous—Smith 环丙烷化反应、过渡金属一卡宾反应，手性铜催化不对称环丙烷化反应[23]等。
其中以手性铜催化烯烃和重氮化物的不对称环丙烷化较有工业化前景．日本住友公司用此法开发了二肽抑制剂Cilastati。
2.4 不对称催化氢氰化杜邦公司采用了不对称氢氰化反应来合成萘普生，收率≥90％，结晶后99％e.e2.5 羰基的不对称催化还原羰基的不对称还原是合成手性醇的重要途径。
两个重要的手性催化剂是手性恶唑硼烷和Ru(BINAP)。
1987年，Corey 和Itsuno分别报道了手性恶唑硼烷的不对称硼烷还原反应(CBS方法)，e.e．>195％。
采用这一催化剂还合成了一系列西汀类抗抑郁药物，如氟西汀。
1987年Noyori报道了用Ru(BINAP)手性催化剂对酮类化合物的不对称催化还原。
发现在含卤配体的存在下，用Ru(BINAP)催化氢化B一酮酯能得到产物e.e．大于99％羟基酯的好结果。
King在此反应中加入0．1 mo1％HCI，使3-酮酯氢化时的压力降到0．28 MPa。
日本高砂公司和美国Merck公司用不对称羰基还原法生产β-lactam的中间体，过程如下：2.6 不对称催化羰基化不对称羰基化反应能合成多种手性分子，如酸、醛、醇类化合物等。
其中布洛芬的合成如下。
3 不对称催化合成实例3.1 手性磺酰二胺配合物催化芳香酮的不对称氢转移研究进展不对称氢转移反应的高活性和高选择性，引起了研究者对不同体系下不对称氢转移反应机理的广泛研究。
反应机理的阐明不仅对理解催化反应过程、手性传递与手性识别的本质至关重要，而且对新催化剂的设计合成有重要的指导作用。
随着研究的深入，手性磺酰二胺配合物已从学术研究发展到工业生产应用，但只有少数的该类催化剂在工业上得到应用。
芳香酮的不对称氢转移反应具有广阔的发展前景。
一方面，它提供了一种手性醇类化合物的制备方法, 具有重要的理论研究意义。
另一方面，手性芳香醇是重要的医药、农药、香料等精细化工中间体，也是全合成的重要砌块。
随着工业需求的增加，少数的手性磺酰二胺类配合物在工业上得到了应用，但是产物光学选择性上的提高经常被催化剂的活性所抵消，使得工业化生产难以实现。
迄今为止，在工业应用规模上，已经使用RuCl( TsDPEN ) ( pcymene)作为催化剂来制备多种药物中间体及农用化学品。
3.2 手性胺盐催化的α, β-不饱和酮的不对称环氧化反应研究进展光学纯的环氧化物是一类重要的有机合成中间体，催化不对称环氧化反应则是获得此类手性化合物最简捷、最有效的方法。
目前既可用含金属的配合物催化剂也可使用无金属的有机催化剂催化此类反应。
和前者相比，有机催化剂一般价廉易得，而且在反应中不使用有毒的过渡金属而成为手性催化技术研究的热点。
已应用于不对称环氧化反应的有机催化剂（如手性酮催化剂、聚氨基酸催化剂及手性季铵盐类催化）均取得良好的催化效果。
2008年，List和Deng等分别报道了手性胺在不对称环氧化反应中的应用，也取得了很好的催化效果。
3.3 脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应Listd组在2001年首次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反应。
以DMSO为溶剂进行催化反应，获得了较好的收率，但是选择性却很差。
这与之前报道的脯氨酸催化的不对称Aldol反应相比，e.e.值明显降低。
随后，2002年Endersd组对该反应进行了进一步的探索。
在筛选L.脯氨酸用量时，发现反应中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L.脯氨酸，为此于体系中加入一定量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L.脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反应的e.e.能够提高到57%。
3.4 手性磷酸不对称催化不对称有机小分子催化是指用催化量的手性有机分子加速不对称有机化学反应。
尽管有机小分子催化已经出现了将近一个世纪，但是没有引起有机化学家的关注。
直到本世纪初，List 报道了脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间直接Adol 反应和MacMillan报道了苯丙氨酸衍生的二级胺催化的不对称Diels-Alder反应以后，有机小分子催化的不对称反应研究才真正复苏。
此后，有机小分子催化的反应类型不断涌现、催化剂种类和活化模式不断丰富、反应底物范围不断扩大、反应结果不断提高，逐渐成为了当代有机化学研究的热点。
有机小分子催化主要集中在烯胺催化、亚胺正离子催化、硫脲催化、磷酸催化、相转移催化和卡宾催化等研究方向。