主要组织相容性复合体
第4章 主要组织相容性复合体
所有I类重链羧基末端含有一谷氨酰胺 残基，它是谷氨酰胺转移酶的适合底 物，这些结构特征的功能意义仍不清 楚。但它们在MHC I类分子与其他膜蛋 白或细胞骨架素相互作用时，可能起 调节作用。
(二)MHC II类分子
所有MHC II类分子均由两条非共价相联 的多肽链组成(图5—4)，总体讲两条链 的整体结构相似，链(32—34kDa)由于 其广泛的糖基化，因而略长于链(29— 32kDa)。两条多肽链均含有N端相连的 寡糖，胞外为氨基端，胞内为羧基端， 每条链的2／3部分位于胞外。两条链由 不同的MHC基因编码，具有多态性(少数 例外)。
(一)MHCI类分子
所有I类分子包含两条不相连的多肽链： 一条为MHC编码的a链或称重链，人类约 4kDa，小鼠约为47kDa； 一条为非MHC编码p链，人类和小鼠均为 12kDa(图5—2)。
链由一个约40kDa的核心多肽形成，N端 连有一个(人类)或两个(小鼠)寡糖， 链 的3／4在胞膜外，包括氨基端和寡糖群， 跨膜区为一疏水短片段，胞浆区为30个氨 基酸残基的碳末端。链与重链的胞膜外 部分非共价结合，不与细胞直接相连。 根据许多I类分子基本氨基酸序列和一些 分子的胞外晶体结构，我们可将I类分子 分成四部分：胞外肽结合区(氨基末端)、 胞外免疫球蛋白样区、跨膜区和胞浆区。
(三)肽与MHC分子结合的结构基础
在进行有关肽与MHCI类或II类 分子结合的结构特征研究之前， 我们首先总结一下生化研究得 出的这种相互结合的主要特征：
(1)抗原多肽与MHC分子的结合是一种可 饱和的、低亲和力的相互作用，它们结 合慢、解离更慢。这最初是通过平衡透 析技术以及利用纯化的MHCI类分子与荧 光素或放射性同位素标记的肽进行的凝 胶过滤技术而得出的。多肽—MHC相互 之间的亲和力远远低于抗原—抗体的结 合。
主要组织相容性复合体(免疫学检验课件)
概述
组织相容性:指在不同个体间进行组织 或器官移植时, 受者与供者双方相互 接受的程度。
组织相容性抗原:这种细胞表面能够 诱导移植排斥反应的抗原称为组织相 容性抗原或移植抗原。
主要组织相容性抗原
(majorhistocompatibility antigen,MHA)
人和哺乳动物的组织相容性抗原均十 分复杂，但有一组起决定性作用，能 诱导迅速而强烈的移植排斥反应，称 为MHA。
六号染色体
DP LMP TAP DQ DR C4 C2
BC A
DN DM DO II 类基因区
编码HLA-Ⅱ类分子
Bf Hsp TNF III 类基因区
E GF I类基因区
编码HLA-I类 分子a链
一、HLA Ⅰ类基因
位于着丝点的远端，主要包括HLA-B、C、A三 个基因座位，其编码产物为LAⅠ类分子的α链。
5. 诱导移植排斥反应
HLA抗原本身就是激发机体对移植物产 生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原 系统。
二、HLA在医学上的意义
1.HLA与器官移植
供受体间HLA的相似性越强，器官移 植的成活率越高。通常最佳的移植物配对 关系顺序为：
同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲 缘者。
2.HLA与输血反应
小鼠为 H-2抗原 人类为 人类白细胞抗原（HLA）
主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC)
指编码主要组织相容性抗原的基 因群 ，它是一组呈高度多态性的紧 密连锁的基因群。MHC编码的蛋白质 即MHA，又称MHC分子。
小鼠为 H-2 复合体
（三）单倍型遗传
主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)MHC是由一群紧密连锁的基因群组成，定位于动物或人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。
其编码的分子表达于不同细胞表面，参与抗原递呈，制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。
不同种类哺乳动物MHC 及其编码产物的名称各异。
小鼠的MHC称为H-2复合体。
人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体。
其编码的分子表达于白细胞上，称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。
为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原。
目录1基本类型2研究简介3MHC结构特点多基因性多态性4MHC的生理意义5HLA研究6HLA复合体基因名称7HLA与疾病1基本类型MHC又称主组织相容性复合基因，是存在于大部分嵴椎动物基因组中的一个基因家族，与免疫系统密切相关。
共分成三类：第一型：MHC class I（MHC I）位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则相病毒外膜碎片之氨基酸链（peptide）透过MHC提示在细胞外侧，可以供杀手T细胞等辨识，以进行扑杀。
第二型：MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）只位于抗原提呈细胞（APC)上，如巨噬细胞等。
这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞，启动免疫反应。
第三型：MHC class Ⅲ(MHC Ⅲ) 主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70)和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。
2研究简介主要组织相容性复合体（MHC）系编码主要组织相性抗原的基因群，是早期从组织器官移植实验中发现的，也是当今免疫遗传学的主要内容。
已发现，在人群或同种动物不同个体间进行皮肤移植时出现的排斥反应，具有记忆性、特异性和可转移性等免疫反应的基本特征，故从廿世纪40小鼠H-2复合体结构示意图小鼠H-2复合体结构示意图年代起就确认移植排斥反应是一种典型的免疫现象。
第五章主要组织相容性复合体
集炙兰喧妖懈整吩铱键砂腮从枝仕丫羊蠢貉垣匡涸新旷轨期责漂泞津界荒第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体
尤蜗涩腥顺颧培臼鬼唾麻取障才嗣幸盎还膀锣巡哗咬刮越将茁华需暖采途第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体
四、诱导同种免疫应答
在同种移植免疫应答中，HLA抗原既是诱发同种免疫应答的抗原，又是同种免疫应答中效应阶段被攻击的靶抗原。 在同种组织器官移植或输血中，它可在受者体内诱导产生相应的抗体和特异的Tc细胞，从而攻击移植物细胞发生排斥反应。
一、命名来源
小鼠在第17号染色体上，H-2基因有两个特点：一、是排斥中起主要作用；二、是本身又包含多个功能相近的基因座位，形成一个复合体。由此把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体。（MHC） 人MHC为HLA基因，或HLA基因产物。 MHC的主要功能：是以其产物递呈抗原，进而激活T淋巴细胞，因此形成T细胞对抗原和MHC分子双重识别。因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
暑江署汇蕉炳期啄析哄澜肃屠竭桔扫杂释客尔堆架万款渡春古撩颠烤嫩句第五章主要组织相容性复合体第五章主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体
• α链、β链以非共价键连接的异二聚体 • α链、β链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含
α1、α2，β1、β2两个结构域
20
Overall structure of MHC class II molecules
-chain of 32～34kDa -chain of 29～32kDa
1 1 and chains anchored to the cell membrane
– α1、β1组成抗原肽结合槽 – 螺旋和β片层组成的槽状结构 – 两端开放，容纳10-30aa的抗原肽 – 多态性区
23
• 免疫球蛋白样区
– α2、β2组成 – 维持Ⅱ类分子构型 – β2参与和T细胞CD4
分子结合
24
• 跨膜区
– 锚定HLA-II类分子
• 胞内区
– 参与跨膜信号传递
25
Ⅰ类分子
– 一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带 有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为 不同抗原肽的共同基序。
35
二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点
1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性： HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位， 一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽 结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并 非呈现一对一的关系，特异性不高。
1
二、基本概念
组织相容性：
是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受 体双方相互接受的程度。
组织相容性抗原：(Histocompatibility antigen）
移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面 的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同 种抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排 斥反应的抗原，又称移植抗原。）
组织相容性复合体
DRA DRB DQA DQB DPA DPB Dw
等位基因数 2 227 20 43 18 87
抗原特异性数 24
9
6 26
（3）共显性遗传： HLA复合体中每个等位基因均为显性基
因。
多态性的生物学意义
• 适应环境的能力 • 调控免疫应答的能力 • 个体的终身遗传标志 • 器官移植供体选择的依据
一、HLA复合体的结构
1. 经典的HLA基因
HLA Ⅰ类基因：A、B、C——HLA Ⅰ类分子 HLAⅡ类基因：DP、DQ、DR——HLA Ⅱ类分子
2. 免疫功能相关基因
血清补体成分编码基因：编码C2、C4a、C4b、 B因子，位于 HLA Ⅲ类基因
(2) 抗原加工提呈相关基因 ：位于HLA Ⅱ类基因区域 (3) 非经典Ⅰ类基因：位于经典HLA I类基因 (4) 炎症相关基因：位于HLA Ⅲ类基因区内
的基因群。 三、人类白细胞抗原
(human leukocyte antigen, HLA) 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原 的基因也称HLA。
第一节、主要组织相容性复合体
人的MHC通常称为HLA (human leukocyte antigen)
一、人类MHC－HLA复合体 定位于第6号染色体短臂（6p21,3）
（1）参与抗原的加工和提呈
内源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-I CD8T细胞识别
外源 性抗原 APC 抗原肽+MHC-II CD4T细胞识别
（2）免疫细胞相互作用的限制性
Mφ－Th B－－Th Th－－Tc Tc－－靶细胞
细胞间的作用受MHC的限制 TCR对抗原肽和MHC的双识别
在免疫应答的T-B、T-T、T-APC细胞的相互作用中，T细 胞除识别抗原物质外，还必须同时识别与之作用细胞表面 的MHC分子，这一现象称为MHC限制性。
人类主要组织相容性复合体课件
MHC多态性在免疫应答的调控中起 重要作用，能够影响免疫应答的强度 和特异性，从而决定个体对不同病原 体的易感性。
MHC分子参与T细胞的分化发育过程， 对T细胞的功能和表型具有重要影响。
MHC还参与自身免疫性疾病、肿瘤 免疫等方面的调控过程。
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MHC与药物基因组学
通过研究MHC基因多态性与药物代谢、药物反应等的关系，为制 定个性化的药物治疗方案提供依据。
MHC与精准医疗
利用MHC分子的特异性，为精准医疗提供新的靶点和干预手段， 提高疾病治疗的针对性和有效性。
05 MHC研究方法与技术进 展
MHC基因分型技术
PCR-SSP技术
通过特异性引物扩增MHC基因片段，根据扩增结果判断 MHC基因型。
MHC多态性与疫苗效果
针对不同MHC等位基因型的个体，设计具有针 对性的疫苗，提高疫苗的保护效果和适用范围。
3
MHC与肿瘤疫苗
利用MHC分子呈递肿瘤特异性抗原，激活机体 的抗肿瘤免疫应答，为肿瘤疫苗的设计提供新策 略。
MHC在个性化医疗中的意义
MHC与个性化医疗的关系
了解MHC分子在个体差异和疾病易感性中的作用，为个性化医疗 提供理论依据。
质谱技术
利用质谱仪对MHC蛋白质进行精确的质量测定和序列分析，为MHC蛋
白质组学研究提供重要手段。
03
蛋白质相互作用研究技术
如酵母双杂交、免疫共沉淀等，用于研究MHC蛋白质与其他蛋白质之
间的相互作用。
MHC功能验证实验技术
转基因动物模型
通过构建MHC转基因动物 模型，观察MHC基因表达 对动物生理和免疫功能的 影响。
主要组织相容性复合体2enhf
因而现今，H-2代表了小鼠的MHC复合体。
H-2复合体的结构
定位：小鼠第17号染色体，大约3000kb。 构成：K、I、S、D、L
根据编码分子不同分成三类
I类基因：K、D、L位点，编码I类分子的α链
II类基因：I位点
I-A亚区—编码II类分子的Aα链和Aβ链 I-E亚区—编码II类分子的Eα链和Eβ链
HLA-A、A1、A3、A4、A8
典型：ABO血型
MHC分子的结构及分布
• MHC分子：指的是由MHC基因所编码的基因产物，又
称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在器官移植中 代表供受双方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或 相容性抗原。
MHC I类分子
HLA-A、B、C分子 异二聚体：α β2m α： α1 、α2、 α3 β2m
肽结合区 免疫球蛋白样区
跨膜区
胞质区
α1 、β1 α2、 β2
结合抗原肽（多肽区） 构型，结合CD8（单 肽区） 固定
？
生物学功能
（一）提呈抗原，参与适应性免疫应答
• 提呈抗原供T细胞识别，启动特异性应答 • 介导T细胞在胸腔中的分化成熟 • 疾病易感个体的主要决定者 • 调控机体的免疫功能
肿瘤
MHC分子 ↓ 逃避APC
自身免疫病
MHC 分子↑
超出自身，错误的呈递自身 抗原
➢ HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生有关
亲子鉴定
要点
• 概念：主要组织相容性复合体MHC、MHC分子、H-2、SLA、 HLA
• 小鼠H-2系统 • MHC分子的生物学作用 • HLA分子的功能 • 抗原的处理与呈递 • MHC与疾病
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主要组织相容性复合体
一、主要组织相容性复合体的概念和命名
（一）概念
1. 组织相容性(histocompatibility,H): 在不同个体之间进行组织或器官移植时，受者与供者双方相互接受的程度。
2. 组织相容性抗原（Histocompatibility antigen）：代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。
2.1主要组织相容性抗原：在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反
应的抗原
2.2次要组织相容性抗原：引起排斥反应慢而弱
3. 主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex) ：
脊椎动物某对染色体上一组紧密连锁的基因群，由这些基因编码产生与免疫应答有关的产物，包括主要组织相容性抗原及其它与免疫应答和免疫调控相关的某些抗原。
二、主要组织相容性复合体的基因组成
小鼠MHC----H-2复合体的基因组成
H-2复合体的染色体位置和组成
I类基因位点: K、D、L区称为I类基因位点, 分别编码化学结构相似但特异性不同的MHC Ⅰ类分子;
Ⅱ类基因位点: 位于I区, 编码MHCⅡ类分子, 由于MHC Ⅱ类分子是由I区编码, 所以也称为I区相关抗原, 简称Ia 抗原.
Ⅲ类基因位点: 位于S区, 编码体液中的某些可溶性成分, 如补体C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β等
人类MHC----HLA复合体的基因组成
I类基因位点: A、B、C区; 分别编码HLA-A、HLA-B、HLA-C抗原, 统称为MHC Ⅰ类抗原;
Ⅱ类基因位点: D区的DR、DQ、DP三个亚区, 分别DR、DQ、DP三种抗原, MHCⅡ类分子.
Ⅲ类基因位点: 编码补体C4、C2, 所以称为C’区, 还能编码其它体液成分, 如HSP, TNF 及21-羟化酶.
三、主要组织形容性复合体的遗传特点
1. 单倍体遗传
HLA复合体的各基因位点排列在同一染色体上, 两条染色体分别来自于父亲和母亲,每条染色体上的基因位点组合, 称为单倍型.
2. 共显性遗传
同源染色体对应位置的一对基因称为等位基因.
某一位点如A位点, 由两个单倍型组成, 两个单倍型常有显性及隐性之分, 前者指两个单倍型都将表现出来, 后者只表现出一个单倍型; HLA基因等位基因是属于共显性的.
3. 高度多态性
就整个人群而言, 同一基因位点可存在有两种以上的基因产物, 因此HLA的等位基因属于复等位基因;
由于多个位点均可共显, 使得人群中HLA的编码表现出高度的多态性.
4. 连锁不平衡
连锁不平衡：不同座位上的两个或多个等位基因出现在同一条单倍型中的频率显著的高于或低于期望值。
原因不明
与某些疾病发生有关
四、主要组织相容性复合体的结构、分布、功能
由于不同种属动物的MHC Ⅰ类分子、Ⅱ类分子在化学结构、分子及功能有着显著的类似性, 本节仅介绍人的HLA系统.
（一）Ⅰ分子的结构、分布和功能
1. 结构
α链: 多态性糖蛋白。
β链: 又称为β2微球蛋白, 通过非共价键附着于α链; 对Ⅰ类分子的稳定性有着相当重要的作用。
α链可分成三个区域,依次为胞外区、跨膜区及胞内区; 胞外区内含有三个功能区, 其中氨基酸变化较大的肽段α1、α2是I类分子多态性的分子基础。
肽结合槽：由α1、α2对称排列，侧壁为α螺旋；底部β折叠，形成沟槽状结构，可容纳8－12肽；氨基酸序列可变，形成I类分子的多态性。
肽结合槽和MHC-I限制性抗原肽的特点
α3,氨基酸序列保守，含有T细胞CD8分子的识别位点。
2. 分布
分布于各类有核细胞表面, 成熟红细胞表面不表达
3. 主要功能
1. 在移植排斥反应中, Ⅰ类分子是诱导免疫应答的主要抗原
2. Ⅰ类分子是细胞毒性Ｔ淋巴细胞(CTL)识别靶细胞的标志之一, CTL必须同时识别靶细胞表面的特异性抗原及相同的MHC 类分子后, 才能杀伤靶细胞, 称为MHC Ⅰ类限制性;
3. 胸腺细胞内的MHC Ⅰ类分子可诱导胸腺细胞表达CD8抗原。
(二) Ⅱ类分子的结构、分布和功能
1. 结构
α链及β链的结构相似, 分为α1、α2、β1、β2功能区, 由α1及β1组成的功能区, 是与抗原的肽段结合的区域。
肽结合槽：由α1与β1两个区组成。
肽结合巢可容纳较大的抗原肽（12－20）。
β2:T细胞CD4分子的识别部位。
2. 分布
主要表达于巨噬细胞、所有的抗原递呈细胞(包括树突状细胞、朗罕氏细胞等)、B细胞、胸腺上皮细胞和血管内皮细胞.
3. 功能
3.1参与免疫应答: 巨噬细胞与T细胞之间, T细胞和B细胞之间的相互作用, 均需识别相
同的Ⅱ类分子, 即MHC Ⅱ类限制性;
3.2 引起移植排斥反应的重要抗原, 关在移植物抗宿主反应和混合淋巴细胞反应中作为
抗原。
（三）MHC分子与抗原肽相互作用的规律
MHC分子不能区分自身抗原肽和非自身抗原肽，可与序列不同的多种抗原肽结合。
与同一MHC结合的不同抗原肽中的锚定基氨基酸相同或相似（基序）。
MHC-I分子结合的抗原肽锚定基特定的序列（表8-1）；MHC-II分子结合的抗原肽锚定基
特定的序列（表8-2）。
（四）MHC限制性
T细胞与抗原提呈细胞或者效应T细胞与靶细胞之间的相互作用都涉及到T细胞对自身MHC分子的识别，当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生，这就是～。
1. MHC II类/Ag复合物与CD4＋T细胞表面的TCR/CD3复合物识别，激活CD4＋T细胞，该过程具有MHC II类限制性。
2. MHC I类/Ag复合物与CD8＋T细胞识别，激活CD8＋T细胞形成CTL，该过程具有MHC I类限制性。
五、主要组织相容性复合体的功能及应用
（一）MHC与器官移植的关系
MHC分子相同的同卵双生子之间进行移植, 可长期存活;
亲子之间有一条单倍型相同, 存活率也较高;
无关人群之间进行器官移植, 存活率就较低.
（二）MHC与免疫应答
1.向T细胞提呈蛋白质抗原。
APC与T细胞相互作用时，表面的抗原肽－MHC复合物
被CD4+T细胞的TCR/CD3或者CD8+T细胞的TCR/CD3识别。
即：TCR既要识别抗原肽也要识别MHC，
结果：当2个识别过程都匹配时，APC递呈的抗原信号才能够传递给T细胞（活化的第一信号）；当2个识别过程中出现任何一个不匹配时，APC递呈的抗原信号都不能够传递给T细胞。
自身抗原的递呈：在T细胞胸腺发育过程中，参与个体T细胞库的塑造。
外源性抗原的递呈：MHC控制T细胞对抗原的识别（MHC限制性），构成免疫应答的抗原特异性的分子基础。
2. 对免疫应答强弱的影响
MHC分子与抗原结合的亲和力
MHC分子的密度。
MHC的多态性是人群中对同一抗原产生不同强度免疫应答反应的分子基础。
（三）MHC与疾病的关系
输血：多次输注全血会产生非溶血性输血反应。
某些疾病好发于某种MHC表型的人群。
如HLA-B27与强直性脊柱炎。
HLA基因型与药物不良反应之间的关系。
如HLA-B*15:02与SJS。
（四）MHC在其它方面的意义
HLA分开对法医学中亲子鉴定和血迹鉴定提供了极好的方法。