第八章 主要组织相容性复合体
临床医学名词解释之主要组织相容性复合体
凯程考研，为学员服务，为学生引路!临床医学名词解释之主要组织相容性复合体临床医学硕士旨在培养具备良好的医学基础和临床技能，能够在科研及医疗预防方面做出贡献的专门人才。
备考临床医学硕士的考生需要把握好基础医学和临床医学两大科目，学习提升在病理、免疫、预防、诊断、内科、外科等多方面的实践能力。
首先来看临床医学硕士辅导：免疫学重点名词（第8章）【主要组织相容性复合体】1. HLA I类抗原（HLA class I antigen）:是由轻、重两条多肽链借非共价键连接组成的异二聚体分子。
重链（即a链）为多态性糖蛋白（分子量44000Da），是由人第6号染色体HLA I类基因编码的产物；轻链为非多态性B微球蛋白（3 2m,分子量12000Da），是由人第15号染色体相应基因编码的产物。
HLA I类抗原分子可分为四个区，即抗原肽结合区、免疫球蛋白样区（lg样区）、跨膜区、胞内区。
HLA I抗原广泛分布于所有有核细胞、血小板和网织红细胞表面，而在神经细胞、成熟的滋养层细胞表面尚未检出;HLA I类抗原也存在于各种体液中2•多基因性（polygenic）:指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。
3.主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）:是指编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群。
这些基因彼此紧密连锁、位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等复杂功能。
可以说，临床医学硕士需要了解的知识点很多、很杂，望广大考生多加积累。
预祝大家都能够2017年考研，顺利通过！第1页共1页。
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
第八章主要组织相容性复合体
•小鼠 MHC = H-2
人 MHC = HLA
第八章主要组织相容性复合体
•三、MHC概述
l组织相容性（histocompatibility）：是指进行同种异体 组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。
•了解
经典
HLA-A
HLA-B
HLA-C
Ⅰ 编码分子 HLA-A分子 HLA-B分子 HLA-C分子
类 基
功能
参与内源性抗原递呈和免疫调控
因 非经典
HLA-E
HLA-F
HLA-G
编码分子 HLA-E分子 HLA-F分子 HLA-G分子
功能
参与免疫调控
第八章主要组织相容性复合体
•了解
经典 编码分子
•自体 移植
•异种 移植
第八章主要组织相容性复合体
•二、移植排斥与发现MHC
l Gorer实验：鉴定纯系小鼠血型抗原时曾发现 4组红细胞抗原，I，II，III，IV。
l Snell实验-1：抗原II（H-2）阳性小鼠的肿瘤 只在阳性小鼠体内生长, 而在阴性小鼠则被排 斥； H-2某型阳性小鼠的皮肤只在阳性小鼠体 内生长, 而在H-2阴性小鼠则被排斥。
l 3、其他因素：三类MHC分子，多基因座（共表达）
•MHC是脊椎动物多态性程度最高的基因系统
第八章主要组织相容性复合体
•一、高度多态性
•等位基因（allele）和复等位基因 (multiple alleles )
•甲 （6#）
•A1
•A2
•乙 （6#）
•A5
•A10
第8章主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体
(第8章，p67)
CHONGQING MEDICAL UNIVERSITY
一、概述
1、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对 供者的组织器官的接受、容纳程度。 2、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织 抗原(同种异型抗原)，亦称移植抗原。
复等位基因(multiple alleles)
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因(allele)；HLA 复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机 组合的，故人群中的基因型可达108之多。
B
Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702
C:256
I 类HLA复等位基因
C
E
B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 48014802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201
多态性(polymorphism)
多基因性(polygenic)----即在同一个体中，HLA复
主要组织相容性复合体及其编码分子
第三节 HLA复合体遗传特性
l 高度多态性 多态性是一个群体的概念, 指在一随即婚配的群体中，
不同个体在染色体上同一基因座位具有两个以上等位基 因，即可能编码两种以上的产物，且变异型在群体中的基 因频率大于1％. HLA的高度多态性是由其多基因性和遗传 学基础所决定的
1. 复等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因为等 位基因，在群体中，同一座位可能出现的基因系列为复等 位基因。群体中可能出现的HLA基因型别达108-1010
类风湿性关节炎
DR4
4.2
寻常天疱疮
DR4
14.4
淋巴瘤性甲状腺肿
DR5
3.2
◆
三. HLA分子的异常表达和临床疾病
◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往 减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL, 造 成肿瘤逃脱免疫监视.
◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮 细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过 度活化而导致自身免疫病.
四. HLA与法医学
依据:
* 两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会几乎 为零; * HLA是每个个体的终身遗传标志
应用:
1.亲子关系鉴定. 2.死亡者身份鉴定. 3.罪犯身份鉴定.
在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基 因，如HLAE、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及 母胎耐受等.
（4）炎症相关基因 位于HLAⅢ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC Ⅰ类相关基因家族 免疫无关基因等
2. 分布
* I类分子主要分布于所有有核细胞表面, 包括
免疫学@第八章 主要组织相容性复合体
组织相容性抗原（histicompatibility antigen):
代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型 抗原，叫～，也称移植抗原。
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，MHA):能引起强 烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也 叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system,MHS)。
因频率，但某些等位基因组合呈现比期望值高得多或 低得多的频率，此现象即连锁不平衡。
父
单元型 a b
母
cd
ac
ad
bc
bd
完全配合 （25%）
部分配 合(50%)
完全不配合 （25%）
HLA 家系遗传示意图
甲
乙
丙
个体
A1 A2 B8 B12
A1 A1 B8 B12
A1 A1 B8 B8
单元型 基因型
（二）免疫功能相关基因
1、非经典基因
（1）非经典Ⅰ类基因：HLA-E、F、G、X、 H、J、L等和锌指基因ZNF173位点。主要 参与免疫负调节。
（2）非经典Ⅱ类基因：包括数十个基因位 点，有HLA-DOA、DOB和DM亚区和TAP1 和TAP2以及LMP2/LMP7等基因。新近又鉴 定了DZ、DX亚区。主要与抗原加工提呈有 关，故被视为免疫功能相关基因。
更能显示人种和地理族（ethnic group）的 特点。
第三节 HLA分子
一、HLA分子的结构与分布 （一） HLA分子的结构 1、HLAⅠ类分子 2、HLAⅡ类分子
MHCⅠ 肽结合槽
α2 2 α
8_主要组织相容性复合体
第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)
▪概 念
➢ 主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-E:
由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达； 是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。
在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-G:
MHC 的生物学功能
* 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞， 参与特异性免疫应答。
这是MHC主要的生物学功能。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC 的生物学功能
T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
➢ CD4 Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽； ➢ CD8 CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽； ➢ 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的
▪ 主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
➢ MHCⅠ类基因及其产物
小鼠：第17号染色体的H-2----- K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类分子的α链 人 ：第6染色体短臂6p21.31 ---- B、C、A三个座位 --- 编码Ⅰ类分子的α链
第八章人类主要组织相容性复合体
诺贝尔奖获得者Jean Dausset—HLA的发现 者
法国免疫学家让·多塞（Jean Dausset）于 1958年在担任临床医生时首先发现，肾移植后 出现排斥反应的患者，以及多次接受输血的患者 血清中含有能与供者白细胞发生反应的循环抗体。 这些抗体针对的靶分子即为人主要组织相容性抗 原，它们分布于人体所有有核细胞表面。让·多 塞最著名的成就是于1958年发现的细胞表面标 记，即后称为HLA。因在免疫学方面的突出贡献， 1980年他与另两位美国科学家分享了诺贝尔生 理学或医学奖。
抗原结合槽
HLA Ⅰ类分子
结合CD8分子
三、MHC分子和抗原肽的相互作用
抗原结合槽
HLA Ⅰ类分子
结合CD8分子
抗原结合槽（HLAⅠ类分子）
❖由α1和α2结构域组成的肽结 合区
❖结合、递呈内源性抗原肽给 CD8+T细胞（TCR）
❖由2个α螺旋和8个β片层组成
❖两端呈封闭状态
❖容纳8～10个氨基酸残基组成 的抗原肽
中午在镇上的医院里出生的！知道这些，最终有一天，两对夫妻 一起带着两个孩子来到了江苏省人民医院亲子鉴定中心。两个鉴 定小组，分两次对两个孩子的真正归属作了鉴定，最后的结果均 一致肯定了张先生的猜测，即小文为张家夫妇所亲生，小庆则是 李家夫妇的真正骨肉！问题：1、HLA基因在哪里？有什么遗传 特点？2、HLA抗原可分为几类？各有什么特点和作用？3、近年 来，各种原因导致亲子鉴定的需求在增加，亲子鉴定也逐步成为 累重要的公证证明，HLA为什么能作为亲子鉴定的依据？
3、单体型遗传
约束限制免疫细胞间的相互作用
参与构成种群基因结构的异质性 2、非经典的Ⅰ类基因和MICA基因产物可调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性
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第八章主要组织相容性复合体
学时：2
目的要求：
1.掌握：主要组织相容性复合体的概念，基因构成。
HLA分子的分布，结构和功能。
2.熟悉：HLA分子表的影响因素，HLA多态性的遗传基础，HLA在医学上的意义。
3.了解：非经典HLA分子，HLA分型。
教学内容：
1.MHC的概念和基因构成：小鼠H－2复合体和人类HLA复合体。
2.HLA－I类和II类分子的分布、结构和功能。
非经典HLA分子的功能。
HLA分子表达的影响因子。
3.HLA多态性的遗传基础。
4.HLA在医学上的意义－与器官移植，免疫应答及疾病的关系。
[本章主要内容]
一、概述
20世纪初，不同种系小鼠间皮肤移植可以诱发移植排斥反应，对移植物的排斥反应是受体对移植细胞表面抗原的免疫应答，即供、受者组织抗原的相似程度（组织相容的程度）决定了移植物的存活。
组织相容性抗原(histocompatibility antigen)：通过移植鉴定的与组织移植排斥反应有关的抗原。
主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)：能引起较强移植排斥反应的组织细胞抗原。
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：编码主要组织相容性抗原的基因群。
人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）：指人的主要组织相容性抗原系统。
由于首先在人外周血白细胞表面发现，故称人类白细胞抗原。
编码该抗原的基因称为HLA复合体，即人类的MHC。
H-2复合体：指小鼠的MHC，编码小鼠的主要组织相容性抗原，即H-2系统。
MHC通常指基因；MHC分子或主要组织相容性抗原指MHC基因编码的产物。
对于某一动物，MHC可同时代表基因和抗原，如H-2可用于指基因和编码的分子。
不同动物的MHC的名称不同。
二、MHC的基因构成
（一）小鼠H-2复合体
定位于第17号染色体，包括K、I、S、D/L等基因。
根据各基因编码分子不同分成三类：I类基因：包含K、D、L位点基因，编码I类分子的重链；
Ⅱ类基因：包括I位点基因，可分为I-A和I-E亚区，编码Ⅱ类分子。
Ir基因（免疫应答基因，immune response gene）：位于I区，Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）：Ir基因编码产物。
Ⅲ类基因：为S区基因，编码补体C4、C2、B因子及肿瘤坏死因子（TNF-α、TNF-β）等分子。
（二）人类HLA复合体
定位于第6号染色体短臂（6p21,3）。
分成三类基因区：
I类基因：位于HLA基因复合体远离着丝点的一端，包括经典基因HLA-B、C、A基因位点和非典型基因HLA-E、F、G位点等。
Ⅱ类基因：位于HLA基因复合体近着丝点的一端，包括经典基因HLA-DP、DQ、DR基因位点和非典型HLA-DN、DM、DO位点等。
Ⅲ类基因：位于HLA基因复合体的中部，主要包括编码补体C4、C2、B因子、肿瘤坏死因子（TNF-α、TNF-β）和热休克蛋白70(heat shock protein70、HSP70)等分子的基因。
三、HLA分子分布、结构与功能
（一）HLA I类分子的分布、结构和功能
分布：有膜结合和可溶性二种存在形式。
膜结合形式：表达于体内各种有核细胞，以及血小板和网织红细胞表面。
不同的组织细胞表达I类分子量不同。
最多的是淋巴细胞，其次是肾、肝脏及心脏，极少表达的是神经组织和成熟的滋养细胞。
可溶性形式：存在于血清、初乳和尿液等体液内。
结构：是由二条异质多肽链以非共价键连接的糖蛋白。
属免疫球蛋白超
家族成员。
α链（又称重链）：由MHC I类基因编码，具有高度多态性。
可区分为胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区分为α1、α2与α3功能区。
α1及α2构成抗原结合槽，α3区为T细胞表面CD8分子的识别部位。
β2M（β2-微球蛋白）：由15号染色体基因编码。
生物学功能：（1）诱导同种移植排斥反应；（2）参与内源性抗原的递呈，供
CD8+T细胞识别；（3）参与胸腺内T细胞的发育。
（二）HLA Ⅱ类分子的分布、结构和功能
1．分布：（1）APC:B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，
精子和血管内皮细胞。
2．结构：两条非共价键连接的异源多肽链组成的糖蛋白,属免疫球蛋白超家族成员。
α链的膜外部分含α1和α2二个功能区；β链含β1和β2二个功能区。
其中，α1和β1构成抗原肽结合部，决定Ⅱ类分子的多态性；β2区是CD4分子的识别部位。
3．功能：（1）诱导同种移植排斥反应（包括宿主抗移植物与移植物抗宿主反应）；（2）参与外源性抗原的递呈,供CD4+T细胞识别；（3）参与免疫应答调节，Ir基因产物可调节免疫应答；（4）参与胸腺内T细胞的发育。
MHC限制性（或称限制性识别）：特定T细胞识别特定类别的自身MHC分子而发挥免疫学效应的现象。
即指CD8+T细胞识别MHC Ⅰ类分子，CD4+T细胞识别MHC ⅠⅠ类分子。
四、HLA的多态性
1．多态性：指随机婚配的群体中存在两种以上的等位编码基因，在群体中可以编码多种抗原分子。
HLA具有多态性，在人群中可检出A基因约27种，B基因约50种，C基因约10种，DR基因20余种。
2．遗传学基础：
（1）复等位基因，即在群体中位于同一基因位点而具有不同编码特性的基因系列。
是群体的基因概念。
（2）共显性表达，即每一对等位基因位点的两个基因同是显性，其各自编码的特异性抗原分子可同时表达于细胞膜表面。
（3）单元型遗传，即连锁在一条染色体上的各基因位点组合一同遗传。
（4）HLA遗传连锁不平衡，即某些基因总是较多地连锁在一起，而另一些则较少在一起进行遗传，表现为某两个基因在同一单元型上存在的频率与理论预期值存在差异。
五、HLA与疾病的关系
恶性肿瘤细胞的HLA Ⅰ类分子表达较正常细胞减少或缺乏，易使肿瘤细胞逃逸免疫监
视。
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）可能与特定HLA Ⅱ类基因型有关，如IDDM的发生可能需要DR分子β链57位或DQ分子β链57位氨基酸之一为非天冬氨酸。
强直性脊柱炎与B27之间具有高度相关性，相对危险性高达87.4。
HLA表达及其异常可能与自身免疫性疾病及其它等多种疾病有关。
六、HLA分型
HLA分型是研究HLA基因及其编码产物的分布、功能及其生物学、医学意义的必要手段。
主要包括：血清学方法、细胞学方法和分子生物学方法。
（见移植免疫一章）。