2015药物性肝损伤诊治指南解读
2015药物性肝损伤诊治指南
2015药物性肝损伤诊治指南162015 10 25DILI的诊断推荐意见1.DILI临床诊断⽬前仍为排他性诊断，应结合⽤药史、临床特征和肝脏⽣化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进⾏综合分析。
肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。
（1B）2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应⽤量表。
＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。
（1B）3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。
（1B）4.在⾃⾝免疫性肝炎（AIH）基础上发⽣的DILI、药物诱导的AIH和伴有⾃⾝免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。
应详细采集⽤药史和分析⾃⾝免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时⾏肝组织学检查加以鉴别。
（2C）5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应⽤具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。
诊断DILI时应⼗分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。
（1B）DILI的治疗推荐意见6.DILI的⾸要治疗措施是及时停⽤导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。
（1A）7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之⼀）：（1）⾎清ALT或AST＞8U LN；（2）ALT或AST＞5U LN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。
（1B）8.对成⼈药物性ALF和SALF早期，建议尽早选⽤N-⼄酰半胱氨酸（NAC）。
药物性肝损伤2015版指南
危险因素
③妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫 氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。 ④基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生， 出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV） 或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类 免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI 发病率和病死率的重要因素。 自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生 风险增加。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的 风险。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严 重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。
超敏性
自身免疫性
DILI的临床分型
基于病程的分型：急性DILI和慢性DILI
慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持
续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
推荐 RUCAM 因果关系评分量表作为临床实践中 DILI 临床诊断的 应用量表。＞8 分为极可能（Highly probable），6～8 分为很可 能（Probable），3～5 分为可能（Possible），1～2 分为不太可 能（Unlikely）， ≤0 分为可排除
因果关系评估方案
35
2017/5/1
抗肿瘤药
激素类药 心血管药 NSAIDs 免疫抑制剂 镇静和神经精神药物
药物性肝损伤指南2015
过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）
药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、月数
是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒， 发热，皮疹）
发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征
尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表
诊断流程
ACG Clinical Guideline 2014
DILI严重程度分级
2008美国FDA Senior MD提出的急性DILI严重程度分级
DILI严重程度分级
2009美国药物性肝损伤网(DILI Network)
DILI严重程度分级 2015中国DILI 分级
GILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级
单独报道的药物多为何首乌、 菊三七、黄药子。
14
10
8.7
4.7
2.6
8
危因
耐受性、适应性、易感性
危险因素
宿主因素
药物因素 环境因素
遗传因素
非遗传因 素
化学性质 相互作用
饮酒
高龄 女性 PTU
妊娠HE、肝肾综合征
神经系统：ICP升高/脑 水肿、HE
首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数
Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA
ANA, 抗平滑肌抗体，IgG
临床类型：？
R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝细胞损伤型 R ≠ 600/150 = 4 → 混合型
ACG Clinical Guideline 2014.
分类——病理
HEPA指南药物性肝损伤2015
[HEPA指南]陈成伟教授解读《药物性肝损伤诊治指南》——作者: 时间:2015-10-2807:40:35 阅读数: 23近年国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域药物性肝损伤专家共识，但证据选择和评估标准欠规范。
为避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家在系统总结国内外研究进展的基础上，力求公正和客观地起草了《药物性肝损伤诊治指南》。
“中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”上，中华医学会肝病学分会药物性肝损学组、上海南京军区临床肝病中心陈成伟教授向与会者介绍了该指南。
小编现根据现场解读幻灯整理指南要点，并附上16条推荐意见，以飨读者。
一、DILI的定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。
二、DILI的耐受性、适应性和易感性耐受是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
适应是指治疗期间出现肝损伤生化学证据，但继续用药后恢复正常。
易感是指药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
三、DILI临床分类1.固有型DILI和特异质型DILI；2.急性DILI和慢性DILI；3.肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI：①肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2 ULN且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。
四、DILI严重程度分级0级：无肝损伤患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。
1级：轻度肝损伤血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。
多数患者可适应。
可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
药物性肝损伤诊治指南_于乐成
某些药物引起 Ｄ 有研究提 示 糖 尿 病 与 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ的易感因素 ， Ｉ Ｌ Ｉ严 重程度独立相关 。 肿瘤及心脏病也是慢性 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ的 可 能 危 险 因
５］ １ 。 素［
。
国内报道较 多 的 与 肝 损 伤 相 关 的 Ｔ ＣＭ－ＮＭ－ＨＰ Ｓ有 何 －Ｄ 首乌 、 土三七 ， 以及治 疗 骨 质 疏 松 、 关 节 炎、 白 癜 风、 银 屑 病、 湿 疹、 痤疮等疾病的某 些 复 方 制 剂 等 。 但 由 于 组 分 复 杂 ， 很难确 定究竟是哪些成分引起肝损伤
［ ３］
剂 量、 疗 程， 以及药物相互 ２．药物因素 药物的 化 学 性 质 、 作用常可影响 Ｄ 临床表型 、 病程和结局。一种药 Ｉ Ｌ Ｉ的潜伏期 、 物可改变其他药物的吸收 、 分布 、 代谢 、 排泄和药理作用。药物 相互作用是临床上 Ｄ 如当抗结 Ｉ Ｌ Ｉ风 险 增 加 不 容 忽 视 的 因 素 ， 核药物与唑类抗真菌药 、 甲氨蝶呤 、 抗痉挛药 、 氟烷或 Ａ Ｐ Ａ Ｐ等
弱推荐 （ ２ 级 ） 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当
肝脏 ２ ０ １ ５年１ ０ 月第 ２ ０ 卷第 １ ０期
·７ １· ５
［２， ２ ３］ 。 Ｈ Ｉ Ｖ 感染者 Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ发病率和病死率的重要因素 ２
［３， １ ４］ （ 。Ｔ 是引起 Ａ Ａ Ｐ Ａ Ｐ） Ｌ Ｆ最主要的原因 １ ＣＭ－ＮＭ－ＨＰ Ｓ －Ｄ
背景 一 、 ， ） 是指由各 药物 性 肝 损 伤 （ ｒ ｕ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｌ ｉ ｖ ｅ ｒ ｉ ｎ ｕ ｒ Ｄ Ｉ Ｌ Ｉ ｄ ｉ － ｇ ｊ ｙ 、 类处方或非处方 的 化 学 药 物 、 生 物 制 剂、 传统中药（ 天 ＣＭ） Ｔ 、 、 ） 然药 （ 保健品 （ 膳食 补 充 剂 （ 及其代谢产物乃至 Ｓ ＮＭ） ＨＰ） Ｄ
2015药物性肝损伤指南解读 ppt课件
肝血管损伤型
————
2020/11/29
19
临床表现
急性DILI 临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月 多数患者可无明显症状 血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏
损害肝细胞结 构和功能
膜破坏
Ca++自稳机制
细
膜泵系统
胞 死
线粒体
亡
释出溶酶体酶
细胞骨架破坏
2020/11/29
14
发病机制
特异质型肝毒性特点：
剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损伤
2020/11/29
15
发病机制
特异质型
氯烷 异烟肼 苯妥英钠 阿奇霉素 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞↑→（过敏机制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原 →损伤肝细胞
2020/11/29
22
诊断和鉴别诊断
诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点：
2020/11/29
18
DILI 的临床分型和表现
病 程：急性DILI和慢性DILI 发病机制：固有型和特异质型
受损靶细胞类型分类
肝损类型 肝细胞型
ALT或ALP 仅有ALT>正常上限2倍
ALT/ ALP 或 R ≥5
药物性肝损伤2015版指南
ppt课件完整
29
实验室、影像和病理检查
实验室检查
ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR
新的生物标志物
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯醌亚胺 （NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物对APAP引起的肝损 伤具有特异性，其他如CK-18Fr、高迁移率族B1蛋白（HMGB1）、 miR-122等多种新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价 值尚不确定。
ppt课件完整
12
危险因素
2.药物因素
化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分 布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加 不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗 痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时使用时，DILI的发生率将 增加。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的 重要因素。
涉及
DILI
的风
险因
素、
诊断
/鉴
别诊
断、
再激
发、
治疗
等各
ppt课件完整
方面
4
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
• 背景 • 流行病学 • 危险因素 • 发病机制 • 临床分型和表现 • 实验室、影像学和病理检查 • 诊断、鉴别诊断 • 治疗 • 预后 • 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
ppt课件完整
7
引起DILI的药物
药物 传统中药 抗感染药 抗肿瘤药 激素类药 心血管药
比例（%） 23 17.6 15 14 10
药物性肝损伤指南2015
药物性肝损伤指南2015在现代医疗中，药物的使用是治疗疾病的重要手段之一，但随之而来的药物不良反应也不容忽视，其中药物性肝损伤就是较为常见且严重的一种。
药物性肝损伤，顾名思义，是由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤。
它可以发生在用药过程中的任何阶段，症状表现多样，从轻微的肝功能异常到严重的肝衰竭都有可能。
那么，为什么会发生药物性肝损伤呢？这其中的原因较为复杂。
首先，药物本身的化学性质和结构可能具有肝毒性。
某些药物在体内的代谢过程中会产生有毒的中间产物，这些产物对肝细胞造成损害。
其次，个体的遗传因素也起着重要作用。
不同的人对同一种药物的代谢和解毒能力存在差异，有些人可能因为遗传变异而更容易发生药物性肝损伤。
此外，患者的基础健康状况，如本身就患有肝脏疾病、营养不良、酗酒等，也会增加药物性肝损伤的风险。
还有，同时使用多种药物，药物之间的相互作用也可能导致肝脏损伤。
药物性肝损伤的诊断并非易事。
医生通常需要详细询问患者的用药史，包括用药的种类、剂量、疗程、开始用药和出现症状的时间间隔等。
同时，还会进行一系列的实验室检查，如肝功能检测、血常规、凝血功能等，以评估肝脏的损伤程度。
此外，影像学检查，如肝脏超声、CT 或磁共振成像（MRI）等，也有助于排除其他肝脏疾病。
对于药物性肝损伤的治疗，首要的措施是立即停用可疑的致病药物。
但这并不是说一发现肝损伤就盲目停药，需要综合考虑药物治疗的必要性和肝脏损伤的严重程度。
如果肝脏损伤较轻，且药物对于疾病的治疗至关重要，医生可能会在密切监测肝功能的情况下继续使用，并同时采取保肝治疗措施。
保肝治疗的药物种类繁多，包括还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等。
对于严重的药物性肝损伤，如出现肝衰竭，可能需要进行人工肝支持治疗或肝移植。
预防药物性肝损伤至关重要。
在用药前，医生应充分了解患者的病史和过敏史，合理选择药物，避免不必要的联合用药。
对于有肝脏疾病史、酗酒史、老年人、儿童等特殊人群，用药更应谨慎。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
山东大学附属济南传染病医院 山东省肝病诊疗中心 宋修光
背景
的定义：
药物性肝损伤（ ，）是 指处方或非处方化学药、 生物制剂、传统中药 （）、天然药（）、保 健品（）、膳食补充剂 （）及其代谢产物乃至 辅料所诱发肝损伤。
全球首个关于的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （）
流行病学
在一般人群中的发病率很难估算。 在发达国家，发病率估计介于1/100 000～20/100 000
或更低 。 在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的发病率等流行病学研
究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。 我国传统中药（）、天然药（）、保健品（）和膳食补充剂（）
应用广泛， 宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、
遗传背景相关的危险因素 药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（）等的基 因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（）的 特点
有基础肝病者更易发生的证据 有限。一旦发生，死亡风险更 高。糖尿病可能是某些药物引 起的易感因素。
基于详细病史、血液生化学检查、影像学检查 和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是
目前诊断的基本策略
诊断
推荐意见1、 临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合 用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、 药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合 分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊 断。 （1B）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 的潜伏期、临床表型、病程和 结局
酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚（）、抗结核药 物等引发的易感性
由于目前并无证据证明某一个因素是所有的主要风险，因此 ，指南未提出专门的推荐意见
肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性
●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的 生化学证据
能引起不同类型的肝损伤
最高实测值（首次）/正肝血管损伤型 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（） 紫癜性肝病（） 巴德-基亚里综合征（) 特发性门静脉高压症（）的肝汇管区硬化和门
静脉栓塞 肝脏结节性再生性增生（）
检查
目前尚缺乏诊断的特异性生物标志物。临床常用血 清、、、及等指标来评估是否存在及的临床类型和严 重程度。
●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证 据，但继续用药后恢复正常
●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出 现，且不能呈现适应性缓解
发病机制
发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同作用 的结果。
某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
药物代谢酶和等的基因多态性与某些患者对特定药 物的肝毒性易感性增加相关。
基于病程分型
急性
慢性 发生6个月后，血清、、及仍持续异常，或存在门静
脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据
基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 >3N或R值>=5
胆汁淤积型 >2N或R值<2
混合型 R值=2-5
肝血管损伤型
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。
外源性炎症既是的独立易感因素，也是进展的促进 因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答， 促使进展。
发病机制
除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性的发病机制。目前多认为适应性免疫攻 击是发生的最后共同事件。
涉及的风险因素、诊断/ 鉴别诊断、再激发、治 疗等各方面
膳食补充剂（）引起的
慢性肝病（）中的问题
中华医学会肝脏病学分会首部临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
2015年10月25日正式发布，北京
糖尿病、感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂量、 疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响宿主 对的易感性。 不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
流行病学
引起的药物：已知全球有1100多种上市药 物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗 炎药（）、抗感染药物（含抗结核药物）、 抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系 统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某 些生物制剂和 等。
临床分类
基于发病机制分型：固有型和特异质型（免疫特异质型 、遗 传特异质型 ）
固有型 （药物的直接肝毒性）：是指摄入体内的药物和/或 其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖 性， 通常可预测。
特异质型：药物基因组学相关的遗传多态性。发生机制涉及 药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的修复能力 等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相关。
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、乙酰基-对-苯醌 亚胺（）和对乙酰氨基酚（）-蛋白加合物对引起的肝 损伤具有特异性，其他如18、18、1、122及等多种 新的或潜在生物标志物对诊断和预后判断的价值尚不 确定。
影像检查不仅有助于排除其他肝病，结合用药史也直 接有助于肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病()等的诊断。
肝活检有助于进一步明确诊断和评估病损程度。
何时进行肝脏活检
临床和实验室检查仍不能确诊，尤其仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性或伴其他慢性肝病（）时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤
临床表现缺乏特异性：涉及几乎所有肝损伤类型
内质网应激反应（）是一种自稳性适应性反应，但持久且过 强的将促进肝损伤。
氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之 一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。
药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。
应开展我国的前瞻性研究，建立患者的临床数据库和生物样 品库，为有关发病机制的深入研究提供有价值的素材和依据。