临床药理学：遗传药理学与临床用药
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遗传药理学与临床用药 PPT
CYP2D6*10B
人类基因组片断 CYP2D6基因
CYP2D6基因片断 *10B突变酶切位点
二. 药物代谢酶的遗传多态性
许多药物代谢酶具有遗传性变异(表)， 其中大多数表现为遗传药理学多态性。
表 遗传性药物代谢酶变异
丁酰胆碱酯酶（BChE）
乙醛脱氢酶（ALDH）
血清脱羧酶和芳香酯酶
二氢吡啶脱氢酶
DNA序列改变(SNP)致编码氨基酸和蛋白结构和功能改变
GCA A者的基因 丙氨酸
1
… A G A G A T A A T T G T
精氨酸 天冬氨酸 天冬酰胺 半胱氨酸
2
3
4
5
B者的基因 G C G 编码改变但不 丙氨酸 改变氨基酸序列 1
… A G A G A T A A T T G T
精氨酸 天冬氨酸 天冬酰胺 半胱氨酸
表型分型的优缺点：
结果直接反应受试者代谢能力大小
探针有限、伦理限制、药酶诱导或抑制
120名中国人右美沙芬代谢比值(log MR)频数分布图
遗传药理学的方法学-基因分型
直接分析基因变异，可以快速、准确地诊断 出有药物代谢或受体活性异常的个体。
常用的方法有聚合酶链反应(PCR)和限制性 片断长度多态性分析(RFLP) 及基因测序。
1. 药物氧化代谢多态性
药物代谢与细胞色素P450酶
细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是 体内与药物代谢相关的重要酶系
CYP 3A4
individual: 1、2、3 …
family: 114 subfamily: A、B、C …
异喹胍羟化代谢多态性--CYP2D6
2
3
人类基因组片断 CYP2D6基因
CYP2D6基因片断 *10B突变酶切位点
二. 药物代谢酶的遗传多态性
许多药物代谢酶具有遗传性变异(表)， 其中大多数表现为遗传药理学多态性。
表 遗传性药物代谢酶变异
丁酰胆碱酯酶（BChE）
乙醛脱氢酶（ALDH）
血清脱羧酶和芳香酯酶
二氢吡啶脱氢酶
DNA序列改变(SNP)致编码氨基酸和蛋白结构和功能改变
GCA A者的基因 丙氨酸
1
… A G A G A T A A T T G T
精氨酸 天冬氨酸 天冬酰胺 半胱氨酸
2
3
4
5
B者的基因 G C G 编码改变但不 丙氨酸 改变氨基酸序列 1
… A G A G A T A A T T G T
精氨酸 天冬氨酸 天冬酰胺 半胱氨酸
表型分型的优缺点：
结果直接反应受试者代谢能力大小
探针有限、伦理限制、药酶诱导或抑制
120名中国人右美沙芬代谢比值(log MR)频数分布图
遗传药理学的方法学-基因分型
直接分析基因变异，可以快速、准确地诊断 出有药物代谢或受体活性异常的个体。
常用的方法有聚合酶链反应(PCR)和限制性 片断长度多态性分析(RFLP) 及基因测序。
1. 药物氧化代谢多态性
药物代谢与细胞色素P450酶
细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)是 体内与药物代谢相关的重要酶系
CYP 3A4
individual: 1、2、3 …
family: 114 subfamily: A、B、C …
异喹胍羟化代谢多态性--CYP2D6
2
3
遗传药理学及临床合理用药课件
药物治疗学：研究药物对疾病的治 疗效果和副作用
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
药物代谢动力学：研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程
药物基因组学：研究基因与药物反 应之间的关系
基本原则
01
安全有效：药物使用应保证患者的安全，避免不良反应
02
经济合理：药物使用应考虑患者的经济承受能力，避免过度治疗
03
针对性强：药物使用应针对患者的具体病情，避免盲目用药
04
患者参与：药物使用应尊重患者的意愿，鼓励患者参与治疗决策
药物选择
根据患者的病情和身体状况 选择合适的药物
考虑药物的副作用和相互作 用，避免不良反应
遵循药物的适应症和禁忌症， 确保用药安全
结合患者的经济状况和医保 政策，选择性价比高的药物
剂量调整
根据患者的年龄、体重、性别、 疾病状况等因素调整药物剂量
遵循药物说明书的推荐剂量， 并根据患者实际情况进行调整
定期监测患者的药物浓度，根 据药物浓度调整剂量
避免药物过量或过少，确保药 物疗效和安全性
遗传药理学在合理用药中的应用
01
遗传药理学可 以预测药物反
应和疗效
02
遗传药理学可 以帮助医生制 定个性化的用
药方案
03
遗传药理学可 以减少药 临床合理用药 03. 遗传药理学与临床合理用药的关系
基本概念
1
2
3
4
遗传药理学：研究 药物与遗传因素相
互作用的学科
遗传因素：包括基 因、表观遗传、蛋
白质等
临床合理用药：根据 患者的遗传因素制定
个性化的用药方案
药物作用：药物对 遗传因素的影响和
作用机制
研究方法
04
遗传药理学可 以提高药物治 疗的有效性和
遗传药理学及临床合理用药课件
位于X染色体长臂变异
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
医学ppt
22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
医学ppt
23
六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
医学ppt
26
三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
☆ 意义： 药物性溶血
☆表12-5
医学ppt
16
第3节 药物-受体反应异常
医学ppt
17
一、纤维性囊肿病
特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰 生 殖 道 外 分 泌 上 皮 细 胞 水电解质转运异常)
1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3 ．X性联隐性性状： G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋
医学ppt
4
二、多基因变异
两个以上的非等位基因变异
特征：定量(身高、智商、肾上腺素引起的 心率加快、安替比林的t1/2等)，易测量
环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数 值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林 则达98%
生物t1/2 ↑，或无需Vit K凝血因子生成 ③受体亲和力↓ 图12-1
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22
五、加压素耐受症
1.特点:遗传性尿崩症,大量加压素无效
男孩：多尿、发热、脱水、厌食、呕吐、生长 发育停滞，精神发育不全或死亡
女孩：多尿
2.肾小管V2受体 (水重吸收)异常
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六、氨基糖苷类抗生素致聋
首过效应差别大→ 药浓度和效应差异 美托洛尔、丁呋洛 尔和噻吗心安等与 CYP2D6无关
美托洛尔:3~4次
／日。 PM者Qd
普萘洛尔作用
白种人
血 浓度
高
降压 心率↓
1
2
中国人 低 4.5~10
黑人
1
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三、可待因和吗啡
氮位去甲基代谢 (代谢物包括吗啡、去甲吗啡、 6-葡萄糖醛 酸吗啡) CYP2D6有关， PM不能发生去甲基— 不能生产吗啡，无明显镇咳作用。
临床药理学第10章遗传药理学与临床用药
遗传药理学在临床用药中的应用
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
个体化药物治疗
药物反应的个体差异
遗传因素是导致药物反应个体差异的主要原因之一。遗传 药理学研究个体基因变异对药物代谢、疗效和安全性的影 响，为个体化药物治疗提供科学依据。
精准用药
基于个体的基因型信息，医生可以制定更加精准的药物选 择和剂量方案，提高治疗效果并降低不良反应的风险。
伦理和隐私
基因检测涉及到伦理和隐私的问题，如何在保护患者隐私 的同时提供有效的遗传药理学服务是一个需要解决的问题 。
临床应用
如何将遗传药理学的研究成果应用于临床实践，提高药物 治疗的效果和安全性，是遗传药理学面临的重要挑战之一 。
展望
技术进步
随着基因检测技术的不断进步，未来 遗传药理学将能够提供更加准确和可 靠的基因检测服务，从而更好地指导 临床用药。
预测药物反应
通过基因检测技术，预测患者对特定药物的反应，有助于 避免无效或不良反应严重的治疗，提高患者用药的安全性 和有效性。
药物选择与剂量调整
药物选择
根据患者的基因型信息，医生可 以选择更合适的药物，避免因药 物代谢障碍或不良反应而导致的 治疗失败。
剂量调整
根据患者的基因型和生理特征， 医生可以调整药物的剂量，以达 到最佳的治疗效果。
06
结论
遗传药理学对临床用药的影响
1 2 3
药物反应差异
遗传因素可以影响个体对药物的反应差异，包括 药物的吸收、代谢、排泄以及作用效果等。
药物副作用
遗传变异可以增加或减少某些药物副作用的风险， 例如某些基因型可能导致更严重的药物过敏反应 或不良反应。
药物疗效
遗传因素可以影响药物的疗效，某些基因型可能 使个体对药物更敏感或更耐受，从而影响治疗效 果。
临床药理学知识重点概述
临床药理学一绪论临床药理学：是一门以人为研究对象，研究药物与机体相互作用规律的学科研究内容：新药的临床研究与评价（新药临床试验、生物等效性试验）、市场药物的再评价、临床合理用药/个体化用药、教学培训咨询服务生物等效性实验：比较被试试剂与参比实际的相对生物利用度，评价其等效性新药用药方案：取决于I期药动学药物基因组学：从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应三遗传与临床用药遗传多态性：在一群体中由于多个不同的等位基因作用出现两种或两种以上遗传决定的表型或基因型,一般认为每种变异频率超过1%基因频率：群体中某一基因座上突变基因的频率UMs（活性酶基因多拷贝）、EMs IMs（正常型基因纯合子or杂合子）、PMs（突变型基因纯合子）异喹胍羟化代谢多态性：CYP2D6，去甲替林（U、E、P），氟西汀普罗帕酮联用（竞争性抑制），可待因（转化为治疗作用的吗啡）S-MP羟化代谢多态性：CYP2C类（这里讨论2C19），奥美拉唑，地西泮，苯巴比妥N-乙酰转移酶：肼和芳香胺类药物清除，NAT-2基因变异，异烟肼（代谢后肝毒性），肼屈嗪，普鲁卡因胺，柳氮磺胺吡啶甲基转移酶G6PD：NADPH的重要来源，溶血（抗疟药），显性遗传受体遗传多态：华法林耐受性，恶性高热（吸入氟烷），胰岛素耐受，氨基糖苷耳聋四妊娠期和哺乳期妇女临床用药本章案例：反应停、己烯雌酚、NSAIDs（关闭胎儿动脉导管）、氯霉素（灰婴综合征）、红霉素（乳汁中特别多）胚胎期：三个月前。
致畸危险期：2-8周妊娠期用药分类：A 已证实无不良影响B 未证实对胎儿有害C 无充分研究，或对动物胎儿有影响，但对人体尚无报告D 可能对胎儿有害，但治疗疾病必要性超过危害E 禁用！药物致畸的必要条件：畸形少见奇特，用药时间吻合，畸形与母体疾病关联极小，文献有同样资料报告，动物实验已证实孕妇用药原则：尽量避免减少用药，注意有效性和安全性（四环素、红霉素、地高辛、锂盐、抗癫痫药）乳汁：PH低于血浆，脂溶性高于血浆乳婴不良反应：超敏和神经毒性（微量吗啡、氯丙嗪）、溶血黄疸核黄疸（Vk、磺胺）、高铁血红蛋白血症（非那西丁、长效磺胺）解决办法：避开血药浓度峰值、停止哺乳乳儿：抗菌药可产生耐药菌株，中枢抑制药产生戒断症状，NSAIDs五小儿临床用药药效学特点：1、中枢神经系统药物敏感型增高，智力发育障碍（中枢抑制药），毒性反应（抗组胺药，氨茶碱，氨基苷）2、水盐代谢平衡能力差，钙盐代谢旺盛（苯妥英钠、四环素）3、遗传性疾病G6PD缺乏（磺胺，抗疟）4、内分泌及营养5、免疫反应：抗生素与耐药、新生儿过敏发生率低影响小儿用药的因素：1、母亲用药与新生儿：撤药综合征（麻醉药、镇静催眠药），母体用药防治新生儿疾患（倍他米松）2、用药依从性小儿给药剂量的计算：1、体重法：按成人剂量计算得每公斤剂量，对年幼儿偏小，对年长儿偏大2、体表面积：不适于新生儿和小婴儿（偏大）六老年人临床用药用药特点：多，主观性强，个体差异大，依从性差老年人对药物吸收虽有减少，但增龄后药物消除也减慢，所以最后血药浓度无明显改变。
第11章 遗传药理学及临床合理用药
20
●
细胞色素()酶
一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，是参与内 源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约种。 具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一 底物代谢能力不同的原因之一
代谢性相互作用的是由酶系介导，简称药酶
2019/11/2
21
最新命名规则
根据于年最新命名规则 凡基因表达的酶系的氨基酸同源性大于的称
题技术报告
2019/11/2
7
遗传药理学的发展史
近年来，作为临床药理学的分支遗传药理 学发展非常迅速
细胞色素酶超家族中一系列特异酶的分离 纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研 究者发现并作了深入研究
单核苷多态性（）是产生药物代谢和反应 个体差异的遗传基础
2019/11/2
8
遗传药理学的发展史
抑制剂
茶碱、丙咪嗪
奥美拉唑、吸烟
环丙沙星
华法林、二氯芬酸 巴比妥类、利福平
氯霉素
地西泮、奥美拉唑
利福平
甲苯磺丁脲
阿米替林、可待因
－
奎尼丁
对乙酰氨基酚
乙醇（长期）、异烟 肼
戒酒硫
环孢素、特非拉定、 硝苯地平、胺碘酮
卡马西平、苯妥英、 利福平、糖皮质激素
西米替丁、红 霉素、酮康唑、
西柚汁
.细胞色素 ( ）
等位基因引起的镰状细胞贫血。
遗传表型()
描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境
因素共同作用导致生物体的可见性状。
2019/11/2
12
示意图
是由脱氧核苷 酸碱基(腺嘌呤, 鸟嘌呤,胸腺嘧 啶,胞嘧啶)间 通过碱基互补 配对,在氢键的 作用下形成的 双螺旋结构.
临床药理学PPT10第十章 遗传药理学与临床合理用药
CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应。
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
20
38
中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢
显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine）
种族差异 口服清除率中国人中比白种人低40%
氯米帕明 （Clomipramine）
日本人口服清除率是瑞典白人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr )
基因
环境
Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000 21
遗传变异在药物作用中的作用环节
环境因素
药物
药物毒性
药物相互作用
遗传变异
转运体
细胞 靶点
代谢
22
CYP450是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族， 是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内 的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功 能意义的同工酶有约50种。 其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即 CYP1，CYP2和 CYP3系。 许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族 间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
13
遗传药理学的研究内容
阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及 其机制
阐明引起药物不良反应的遗传变异（生物标志物） 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编 码基因
14
遗传药理学的研究内容
阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关 的SNP及其对药物作用的意义。
对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方 面的流行病学研究。
wt/wt 野生型纯合子
wt/mut 野生型杂合子
mut/mut 突变纯合子
20
临床药理学教案—遗传药理学与临床合理用药
3.试述NAT基因多态性对异烟肼临床反应的不同？
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
4.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）多态性对抗肿瘤药物化疗的影响？
5.受体的多态性如何影响药物效应？举例说明。
6. G6PD缺乏者发生溶血反应的原因？举几个禁用或慎用的药物。
参考书目：
1.遗传药理学，周宏灏主编
授课教师：2012年11月20日
课程名称：药理学
授 课010级
班级: 本科
本单元
（章节）
学时数
3
课 程
类 型
大 课（√）
实验课（ ）
讨论课（ ）
章节题目
第五章遗传药理学与临床合理用药
教学目的
了解遗传因素的药物作用的影响，掌握遗传药理学的概念，熟悉药物代谢酶的多态性、药物受体的遗传多态性对药动学和药效学的影响；了解其他遗传变异：血浆药物结合蛋白的遗传变异对药物作用的影响，掌握葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷症的意义。了解心血管疾病药物反应相关基因的遗传多态性对临床用药的影响，了解遗传变异在抗精神病药物治疗中的作用，熟悉遗传变异对肿瘤药物疗效和毒副作用的影响。
教 学 内 容
重点（△）
难点（○）
疑点（？）
时间
分配
（分钟）
举例/教具
1.基本概念：遗传药理学、等位基因、纯合子、杂合子、表型、基因型 、单核苷酸多态性SNP等。
2.遗传因素多态性与临床用药：
（1）代谢酶遗传多态性与药物疗效
I相氧化代谢酶：细胞色素CYP450氧化酶系统多态性；
II相药物代谢转移酶：
（4）其他因素的遗传变异与药物疗效。
血浆药物结合蛋白的遗传变异、
白蛋白（HAS）变异或缺失、
酸性糖蛋白（ORM）变异
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的遗传变异
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高胆红素血症。
? 常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白
– 药物氧化代谢酶的基因多态性
CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、CYP3A4/5
– 药物代谢转移酶的基因多态性
UGT 、 GST 、NAT
– 药物转运体的基因多态性
OATP 、P-gp
一、药物氧化代谢酶的基因多态性
1. CYP2C9
经CYP2D6代谢的药物
药物
烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔 卡维洛尔 奎尼丁、恩卡尼 、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定 异喹胍、胍生、吲哚拉明 哌克昔林、特罗地林 曲马多 奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇 可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬 苯乙双胍 阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林 阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀 托烷司琼
人群分型为 超强代谢者 (UM) 、强代谢者 (EM) 、中 强代谢者 (IM) 、弱代谢者 (PM)。 ? 对药物作用的影响：
PM — 氟西汀、抗精神病类药物 。
类别
β受体阻断药 β、α 受体阻断药 抗心律失常药 降压药 抗心绞痛药 镇痛药 抗精神病药 止咳平喘药 降血糖药 三环类抗抑郁药 其他抗抑郁药 5-HT 拮抗剂
4. CYP3A
? 基因定位： q21.3~22.1 。 ? 代谢底物 ：介导 50％经CYP450 代谢的药物作用，
如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 ? 等位基因 ：
CYP3A4 ：30余种，CYP3A4*1B ~ CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A ~ CYP3A5*7。 ? 对药物作用的影响 CYP3A5*3 ： 咪达唑仑 。
? 定义 ? 研究内容
① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。
第一节 遗传药理学的基本概念
? 遗传多态性（genetic polymorphism ）
?
? 单核苷酸多态性
（single nucleotide polymorphisms, SNPs ）
?
? 单倍体（haplotype ）
?
? 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）
? 限制性片段长度多态性
（restriction fragment length polymorphism, RFLP ）
第10章 遗传药理学与临床用药
主要内容
? 遗传药理学的基本概念 ? 遗传因素对药动学的影响
– 药物氧化代谢酶的基因多态性 – 药物代谢转移酶基因多态性 – 药物转运体基因多态性
? 遗传因素对药效学的影响
– 药物效应酶的基因多态性 – 药物受体基因多态性
遗传药理学（Pharmacogenetics）
? 基因定位 ：10q24.2 。 ? 基因结构 ：9个外显子、 8个内含子，全长 55kb，
编码490个氨基酸的蛋白 。 ? 功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华
法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前 致癌物 、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。） ? 等位基因多态性 ：CYP2C9*2~*12 。 ? 对药物作用的影响 ：
CYP2C9*3、CYP2C9*2 — 华法林；
CYP2C9*3 —甲苯磺丁脲、格列吡嗪。
2. CYP2C19
? 基因定位： 10q24.1~24.3 。 ? 基因结构：9个外显子和 5个内含子，全长约 55kb。 ? 代谢底物 ：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛
尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。 ? 等位基因 ：18种
二、药物代谢转移酶基因多态性
1. 尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶
（UDP-glucuronosyltransgerase, UGT ） ? 家族成员 ：19种，UGT1和UGT2最重要。 ? UGT1
– 基因定位 ：2q37 。 – 基因结构 ：13种不同外显子和 4个共同外显子。 – 亚家族成员： UGT1A1、1A3~10。 – 对药物作用的影响：
人群分型为 强代谢型（ EMs）、弱代谢型（ PMs）。 ? 对药物作用的影响 ：
PM与抗溃疡病药物疗效； CYP2C19*2 可导致特罗地林 。
3. CYP2D6
? 基因定位： 22q13.1。 ? 基因结构： 全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。 ? 代谢底物： 多达80余种。 ? 突变基因 ：70 多种。
3. N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase, NAT ）
? 亚型：NAT1 、NAT2 。
? 基因定位： 8p21.1~23.1 ，87%同源性。 ? 等位基因多态性：
– NAT1：野生型： NAT1*4； 突变型： NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17 。
GST 亚型 GSTA1 、A2、A3、A4 GSTM1 、M2、M3 、M4 、M5
GSTP1 GSTT1 、T2
GSTS1
染色体定位 6p12 1p13.3 11q13
22q11.2 14q24.3
?基因多态性： GSTM1、GSTT1、GSTP1 。 ? 对药物作用的影响：
GSTP1 ：氟尿嘧啶 -奥沙利铂治疗。
UGT1A1*28 —— 伊立替康； UGT1A9*3 ——霉酚酸酯。
? UGT2 – 基因定位 ：4q13 。 – 亚家族成员： UGT2A、UGT2B 。
2. 谷胱甘肽S-转移酶பைடு நூலகம்
（glutathione S-transferase, GST）
人类GST分型及染色体定位
GST 类型 GST- ? GST- ? GST- ? GST- ? GST- ?
? 单基因遗传 ① 常染色体显性遗传； ② 常染色体隐性遗传； ③ X连锁显性遗传 ； ④ X连锁隐性遗传。
? 多基因遗传
第二节 遗传因素对药动学的影响
概述
? 吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血； ? 分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢； ?代谢：CYP2C19 的遗传多态性与抗溃疡治疗； ?排泄： 有 机 阴 离 子 转 运 肽 基 因 突 变 与 新 生 儿
? 常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白
– 药物氧化代谢酶的基因多态性
CYP2C9 、CYP2C19 、CYP2D6 、CYP3A4/5
– 药物代谢转移酶的基因多态性
UGT 、 GST 、NAT
– 药物转运体的基因多态性
OATP 、P-gp
一、药物氧化代谢酶的基因多态性
1. CYP2C9
经CYP2D6代谢的药物
药物
烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔 卡维洛尔 奎尼丁、恩卡尼 、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定 异喹胍、胍生、吲哚拉明 哌克昔林、特罗地林 曲马多 奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇 可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬 苯乙双胍 阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林 阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀 托烷司琼
人群分型为 超强代谢者 (UM) 、强代谢者 (EM) 、中 强代谢者 (IM) 、弱代谢者 (PM)。 ? 对药物作用的影响：
PM — 氟西汀、抗精神病类药物 。
类别
β受体阻断药 β、α 受体阻断药 抗心律失常药 降压药 抗心绞痛药 镇痛药 抗精神病药 止咳平喘药 降血糖药 三环类抗抑郁药 其他抗抑郁药 5-HT 拮抗剂
4. CYP3A
? 基因定位： q21.3~22.1 。 ? 代谢底物 ：介导 50％经CYP450 代谢的药物作用，
如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 ? 等位基因 ：
CYP3A4 ：30余种，CYP3A4*1B ~ CYP3A4*19。 CYP3A5：CYP3A5*1A ~ CYP3A5*7。 ? 对药物作用的影响 CYP3A5*3 ： 咪达唑仑 。
? 定义 ? 研究内容
① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。
第一节 遗传药理学的基本概念
? 遗传多态性（genetic polymorphism ）
?
? 单核苷酸多态性
（single nucleotide polymorphisms, SNPs ）
?
? 单倍体（haplotype ）
?
? 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）
? 限制性片段长度多态性
（restriction fragment length polymorphism, RFLP ）
第10章 遗传药理学与临床用药
主要内容
? 遗传药理学的基本概念 ? 遗传因素对药动学的影响
– 药物氧化代谢酶的基因多态性 – 药物代谢转移酶基因多态性 – 药物转运体基因多态性
? 遗传因素对药效学的影响
– 药物效应酶的基因多态性 – 药物受体基因多态性
遗传药理学（Pharmacogenetics）
? 基因定位 ：10q24.2 。 ? 基因结构 ：9个外显子、 8个内含子，全长 55kb，
编码490个氨基酸的蛋白 。 ? 功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华
法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前 致癌物 、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。） ? 等位基因多态性 ：CYP2C9*2~*12 。 ? 对药物作用的影响 ：
CYP2C9*3、CYP2C9*2 — 华法林；
CYP2C9*3 —甲苯磺丁脲、格列吡嗪。
2. CYP2C19
? 基因定位： 10q24.1~24.3 。 ? 基因结构：9个外显子和 5个内含子，全长约 55kb。 ? 代谢底物 ：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛
尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。 ? 等位基因 ：18种
二、药物代谢转移酶基因多态性
1. 尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶
（UDP-glucuronosyltransgerase, UGT ） ? 家族成员 ：19种，UGT1和UGT2最重要。 ? UGT1
– 基因定位 ：2q37 。 – 基因结构 ：13种不同外显子和 4个共同外显子。 – 亚家族成员： UGT1A1、1A3~10。 – 对药物作用的影响：
人群分型为 强代谢型（ EMs）、弱代谢型（ PMs）。 ? 对药物作用的影响 ：
PM与抗溃疡病药物疗效； CYP2C19*2 可导致特罗地林 。
3. CYP2D6
? 基因定位： 22q13.1。 ? 基因结构： 全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。 ? 代谢底物： 多达80余种。 ? 突变基因 ：70 多种。
3. N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase, NAT ）
? 亚型：NAT1 、NAT2 。
? 基因定位： 8p21.1~23.1 ，87%同源性。 ? 等位基因多态性：
– NAT1：野生型： NAT1*4； 突变型： NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17 。
GST 亚型 GSTA1 、A2、A3、A4 GSTM1 、M2、M3 、M4 、M5
GSTP1 GSTT1 、T2
GSTS1
染色体定位 6p12 1p13.3 11q13
22q11.2 14q24.3
?基因多态性： GSTM1、GSTT1、GSTP1 。 ? 对药物作用的影响：
GSTP1 ：氟尿嘧啶 -奥沙利铂治疗。
UGT1A1*28 —— 伊立替康； UGT1A9*3 ——霉酚酸酯。
? UGT2 – 基因定位 ：4q13 。 – 亚家族成员： UGT2A、UGT2B 。
2. 谷胱甘肽S-转移酶பைடு நூலகம்
（glutathione S-transferase, GST）
人类GST分型及染色体定位
GST 类型 GST- ? GST- ? GST- ? GST- ? GST- ?
? 单基因遗传 ① 常染色体显性遗传； ② 常染色体隐性遗传； ③ X连锁显性遗传 ； ④ X连锁隐性遗传。
? 多基因遗传
第二节 遗传因素对药动学的影响
概述
? 吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血； ? 分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢； ?代谢：CYP2C19 的遗传多态性与抗溃疡治疗； ?排泄： 有 机 阴 离 子 转 运 肽 基 因 突 变 与 新 生 儿