生物制药--药物制剂的稳定性 ppt课件
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药物制剂的稳定性ppt课件
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水 解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸 可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托 品等。
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸 毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生 水解。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对 反应速率的影响。
• 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间 的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级 反应，此外还有分数级反应。
• 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也 可按零级、一级、伪一级反应处理。
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药 品的有效期。
有活性。
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4
左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也 可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一 级反应。
差向异构化
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。四环素在酸性条 件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4 差向四环素，治疗活性比四环素低。
• pH2~7，pH对水解速度影响不大； • pH 6 ，最稳定； • pH<2 或 pH>8，水解加速 。
二、氧化
• 氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解 常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。
第13章 药物制剂稳定性 PPT课件共54页
lgk-lgk0
（五）表面活性剂的影响
一些溶剂水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，这是 因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），形成一层所谓“屏 障”，阻止攻击离子进入胶束与药物反应。但要注意，表面活性 剂有时使某些药物分解速度反而加快，故须通过实验，正确选用 表面活性剂。
（六）处方中基质或赋形剂的影响
润滑剂
硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁
pH
2.62 2.71 3.75 4.14
每小时产生的水杨酸 mg数
0.133 0.133 0.986 1.314
一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质 有关。如聚氧乙二醇能促进氢化可的松的分解，有效期仅6个月。 栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰 聚乙二醇。
维生素E片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸 氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。
Hale Waihona Puke 一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响，见下表。 生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响 较小的滑石粉或硬脂酸。
为了保持药液的pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸 及其盐类组成的缓冲系统来调节，但使用时要注意广 义酸碱催化的影响。
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。
（二）广义酸碱催化的影响
根据Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸， 接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化 水解称广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般 酸碱催化。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸 盐均为广义的酸碱。
相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电 荷的药物的催化，那么采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳 定药物制剂的目的。
第五章药物制剂的稳定性(ppt)
O C OH OC
OC
H C OH
HO C H
CH2O H
COOH COOH O COOH H C OH HO C H CH2O H
5.其他类药物
磺
芳胺类
胺
嘧
吡唑酮类
啶 钠
氨
基
安
比
乃
林
近
噻嗪类
盐 酸
冬眠灵
氯
丙
2
3O
三. 其他反应
• 1.异构化（光学异构、几何异构）
氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。
➢头孢菌素类药物 -内酰胺环
头孢唑啉钠
➢头孢菌素类药物 -内酰胺环
头孢唑啉钠
二. 氧化
药物的氧化过程与化学结构有关 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药 物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜 色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废 品。
– 光学异构 (optical isomerization)： 可分为外消旋化作用(racemization)和 差向异构(epimerization)
– 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生 外消旋化作用，外消旋以后，只有50% 的活性。应选择适宜的pH。
• 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
制剂中药物的化学降解途径
1.酚类药物
2.烯醇类
O C
HO C
O
O
HO C
HC
H
HO C H
C H 2O H
维生素C（ 抗坏血酸）
O C
OC O
OC
HC
HO C H
CH2OH
去氢抗坏血酸
维生素C的氧化
O C
OC
药物检验工09药物制剂稳定性ppt课件
新药申请必须呈报有关稳定性资料。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须 重视药物制剂稳定性的研究。
二、药物制剂的稳定性研究范围
包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应， 使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
药物检验工
Drug inspection workers
药物检验教研室
药物制剂的稳定性
概述
药物制剂稳定性:
指药物制剂从生产到使用，在规 定的条件下保持其有效性与安全 性的能力。
一、研究药物制剂稳定性的意义
• 药物分解变质
药效降低 产生毒副反应 造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以 及安全有效具有重要的作用。
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将 结果与0月比较以确定药品的有效期。
• 若未取得足够数据，应进行统计分析。
• 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按 上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮 存条件下的有效期。
④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有 关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行 确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物 质的检查。
一、影响因素试验
药物稳定性试验方法
• 本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则 制定的。
• 稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的 影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提 供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量， 保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须 重视药物制剂稳定性的研究。
二、药物制剂的稳定性研究范围
包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。
• 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应， 使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
药物检验工
Drug inspection workers
药物检验教研室
药物制剂的稳定性
概述
药物制剂稳定性:
指药物制剂从生产到使用，在规 定的条件下保持其有效性与安全 性的能力。
一、研究药物制剂稳定性的意义
• 药物分解变质
药效降低 产生毒副反应 造成经济损失
药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以 及安全有效具有重要的作用。
• 12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将 结果与0月比较以确定药品的有效期。
• 若未取得足够数据，应进行统计分析。
• 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下放置12个月，按 上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮 存条件下的有效期。
④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有 关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行 确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物 质的检查。
一、影响因素试验
药物稳定性试验方法
• 本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则 制定的。
• 稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的 影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提 供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。
《药物制剂的稳定性》PPT课件
半衰期（t1/2）：
0.693
t1
2
k
十分之一衰期即有效期（t0.9）：
t 0.9
0.1054 k
二级反应——反应速率与反应物浓度的乘积成正比。
伪一级反应——一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓 度恒定不变的情况下，反应表现出一级反应的特征。如酯的水解，在酸或碱的催化下， 可用伪一级反应处理。
水解后 溶液的p H值？
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸
碱的催化下，水解反应加速。
• 盐酸普鲁卡因——对氨基苯甲酸与二乙胺基乙 醇——无明显的麻醉作用。
（二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。 • 氯霉素在水中发生酰胺水解——氨基物与二氯乙酸 • 青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类。
基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
Ho OH
CH
CH2OH O
OH 氧化 -2 H
O 2H
O OH
CH
CH2OH O
O 水解
H OH O
COOH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
COOH
COOH
+
H C OH
HO C H
COOH
CH2OH
CH2OH
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
反应级数：反应物浓度vs反应速率。 包括：零级、一级、伪一级及二级、分数级反应；
多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应 处理。
药物的降解速度与浓度的关系： dC kCn dt
零级反应：
dC dt
k0
C=C0-k0t
药物制剂的稳定性PPT课件
2019/8/25
12
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
烯醇类药物
如维生素C
2019/8/25
13
HO C C OH
OH
-2H
HC CH C O
+2 H
O
CH2OH
抗坏血酸
OC CO
OH HC CH C O
H2O
O
CH2OH
去氢抗坏血酸
COOH OC OC H C OH HO C H
CH2OH
第四章 药物制剂的 稳定性及实验方法
2019/8/25
1
第四章 药物制剂的稳定性
学习目标
掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径
2019/8/25
2
第四章 药物制剂的稳定性
概述 制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法
pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催 化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
2019/8/25
21
pH
硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，硫酸阿托品注 射液的pH 《中国药典》1995年版规定3.5~5.5，实际 生产控制在4.0~4.5。
本品t0.9与pH关系： （20℃）
2019/8/25
36
四、 药物稳定性试验方法 药物稳定性试验的基本要求 稳定性试验方法
2019/8/25
37
药物稳定性试验的基本要求
稳定性试验包括 用于进 行影稳响定因性素实试验验的：原用料一药批供原试料品药及进药行物制剂 供试品。 加速试验：用三批供试品进行 供试品 的长质期量试标验准：用三批供试品进行 所用供试品的包装 采用的药物分析与有关物质的检查方法
第十二章药物制剂的稳定性-PowerPointPres
5d、
10d取样
图1 GZ-5000 药物光照试验仪 （上海禾工科学仪器有限公司 ）
第五节 药物稳定性试验方法
二、 加速试验：三批供试品，按市售包装，于
40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月 申报临床，6个月申报生产。 • 若不符合规定，在30±2℃、相对湿度60±5％的情况下 (验饱，和时N间aN仍O为22六5 -个4月0℃。、RH为64％-61.5％)进行加速试 • 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件 • 对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8℃)内保存使用，可 在温度(25±2)℃、相对湿度(60± 5)％的条件下进行，时 间为六个月。 • 光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验
•
每天都是美好的一天，新的一天开启 。20.12.2020.12.2018:1618:16:4318:16:43Dec-20
•
务实，奋斗，成就，成功。2020年12月20日 星期日6时16分 43秒Sunday, December 20, 2020
•
抓住每一次机会不能轻易流失，这样 我们才 能真正 强大。20.12.202020年 12月20日星期 日6时16分43秒20.12.20
第五节 药物稳定性试验方法
三 、长期试验：实际贮存条件下以制定有效期
• 取供试品三批．按市售包装，在温(25±2)℃、相 对湿度(60±10)％的条件下放置12个月。每3个月 取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳 定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报 临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、 24、36个月，与0月比较确定有效期。
•
踏实肯干，努力奋斗。2020年12月20日下午6时16分 20.12.2020.12.20
10d取样
图1 GZ-5000 药物光照试验仪 （上海禾工科学仪器有限公司 ）
第五节 药物稳定性试验方法
二、 加速试验：三批供试品，按市售包装，于
40±2℃、RH75±5%放置6个月，每月取样检测，3个月 申报临床，6个月申报生产。 • 若不符合规定，在30±2℃、相对湿度60±5％的情况下 (验饱，和时N间aN仍O为22六5 -个4月0℃。、RH为64％-61.5％)进行加速试 • 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾 片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件 • 对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8℃)内保存使用，可 在温度(25±2)℃、相对湿度(60± 5)％的条件下进行，时 间为六个月。 • 光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验
•
每天都是美好的一天，新的一天开启 。20.12.2020.12.2018:1618:16:4318:16:43Dec-20
•
务实，奋斗，成就，成功。2020年12月20日 星期日6时16分 43秒Sunday, December 20, 2020
•
抓住每一次机会不能轻易流失，这样 我们才 能真正 强大。20.12.202020年 12月20日星期 日6时16分43秒20.12.20
第五节 药物稳定性试验方法
三 、长期试验：实际贮存条件下以制定有效期
• 取供试品三批．按市售包装，在温(25±2)℃、相 对湿度(60±10)％的条件下放置12个月。每3个月 取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳 定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报 临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、 24、36个月，与0月比较确定有效期。
•
踏实肯干，努力奋斗。2020年12月20日下午6时16分 20.12.2020.12.20
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-2.5 -3 -3.5 -4 -4.5 -5
y = - 4766/T + 10.643 R2 = 0.9998
医学资源
21
将上述数据（ lgk对1/T）进行一元线性 回归，得回归方程： lg k = - 4766/T + 10.64 E = - (- 4766) × 2.303 × 8.319
的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物
理化学中已有详细论述，此处只简要介绍与药 物制剂稳定性有关的某些内容。
医学资源
7
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度
对反应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之
间的关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；
此外还有分数级反应。
第二章 药物制剂的稳定性
医学资源
1
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。
药物制剂稳定性 (stability) 是指某一特定包装的处
方制剂保持其物理、化学、微生物学稳定性，以及
保持其疗效和体内安全性的能力。
为了保证包装后的药品在其有效期内稳定，在药
医学资源 11
二、温度对反应速率的影响与 药物稳定性预测
一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程
大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更
为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增
大。
Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率
常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经
验公式。
医学资源 12
(2-1) 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称 十分之一衰期（有效期），记作t0.9，恒温时，t0.9 也与反应物浓度无关。
2
t1
0.693 k
t 0.9
0.1054 k
医学资源
(2-2)
10
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正
比的反应，称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反 应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的 情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故 称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的 催化下，可用伪一级反应处理。
医学资源
k×105/h-1 2.66 7.94 22.38 56.50
lgk -4.575 -4.100 -3.650 -3.248
20
0 0.00285 -0.5 -1 -1.5 -2
0.0029
0.00295
0.003
0.00305
0.0031
0.00315
0.0032
0.00325
1/T
lgK
品的开发初期就应开始对处方及包装进行稳定性研
2 医学资源 究，积累资料，并且一直延续到该药品上市以后。
随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某 些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维
生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。
医学资源
3
注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注 射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断
更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计
到制剂研制，稳定性研究报有关稳定 性资料。
必须重视药物制剂稳定性的研究。
医学资源 4
二、研究药物制剂稳定性的任务
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学 三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降 解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化， 片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的 物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的 污染，而使产品变质、腐败。
k Ae
E / RT
(2-3)
式中, A—频率因子；E—为活化能；R—为 气体常数。上式取对数形式为
lg k =
E 2.303RT
+ lgA 或
k2 E 1 1 ( ) lg k1 2.303R T2 T1
医学资源
(2-4)
13
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍 是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作 图得一直线，此图称Arrhenius图， 直线斜率=-E/（2.303R）
医学资源 8
（一）零级反应
凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素
影响的反应，称为零级反应。其它因素如反应
物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。
（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反
应称为一级反应。
医学资源 9
通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期 （ half life），记作 t1/2 ，恒温时， t1/2 与反应物浓 度无关。
医学资源 5
研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制 剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药 物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保 证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
医学资源
6
第二节 药物稳定性的化学动力学 基础
20世纪50 年代初期Higuchi 等用化学动力学
医学资源
18
下面介绍线性回归法。 例如某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温
度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一 级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果 见表2-1。
医学资源
19
表2-1 动力学数据表
t/℃ 40 50 60 70 1/T×103 3.192 3.094 3.001 2.913
医学资源
16
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断 反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。
再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述 方法求出活化能和t0.9。
医学资源
17
要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要 的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数 （如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学 方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的 研究中广泛应用。
由此可计算出活化能E。
医学资源
14
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数 （ k25）。由 k25 可求出分解 10% 所需的时间（即 t0.9） 或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
医学资源
15
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后， 将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测 定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的 浓度变化。