化学结构与药理活性
《药物化学》离线必做作业答案
浙江大学远程教育学院《药物化学》课程作业答案（必做）绪论、化学结构与药理活性、化学结构与药物代谢一、名词解释：1. 药物化学：药物化学是一门化学学科，由生物学、医学和化学等学科所形成的交叉性综合学科，是生命科学的重要组成部分。
它研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物。
2.先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性，明确的化学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。
3.脂水分配系数：即分配系数，是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之比，取决于药物的化学结构。
4.受体：使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子，可以识别活性物质，生成复合物产生生物效应。
5.生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。
6.药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。
7.亲和力：是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。
8.药物代谢：又称药物生物转化，是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
9.第Ⅰ相生物转化：是指药物代谢中的官能团反应，包括药物分子的氧化、还原、水解和羟化等。
10. 第Ⅱ相生物转化：又称轭合反应，指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。
11. 前药：是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化学实体，本身无活性，到达体内经代谢，裂解掉暂时的运转基团，生成原药，发挥生物活性。
12. 内在活性：是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力，激动剂显示较强的内在活性，拮抗剂则没有内在活性。
13.结构特异性药物：是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关，机理上作用于特定受体，往往有一个共同的基本结构，化学结构稍加改变，引起生物效应的显著变化。
化学结构与药理活性
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
第二章 化学结构与药理活性 第一节败涂地 化学结构与理化性质(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
3、胎盘屏障和药物分布
第二章 化学结构与药理活性 二、影响药物到达作用部位的因素 （三） 药物的蛋白结合
药物进入血液后与血浆蛋白的结合是影响药物分布、代谢和排泄的重要因素。 药物与血浆蛋白的结合特点：
1、可逆的结合（多数是以氢键、范德华力、疏水键、离子键结合的）； 2、结合物不能通透生物膜（药物-蛋白结合物分子量大）； 3、药物-蛋白结合物没有药理活性；
药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度有关。 那么解离度又与什么有关呢？
二、药物的解离度
解离度与什么有关？
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内介质的pH有关。 对于酸性药物有： pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
04
03
01
02
第一节 化学结构与理化性质
药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数
药物的化学结构与生物活性的关系
系
第一节 定义和范围
医学ppt
1
(1)反映药物作用的特异 性
构效关系
structure-activity
relationship(SAR)
化学结构与生物活性 (药理,毒理)之间的关 系
(2)有助于解析,认识药物的
作用机理 (mechanism of action)和作用方式(mode of action)
医学ppt
苯甲酸酯对局麻 具有重要作用
13
NH2 O
O
苯佐卡因
NH2
O OH
O
奥索卡因
OH O
NH2 O
新奥索仿
溶解度小，不能注射
引入碱性胺側链（类似爱康宁中Ｎ）
NH2
O N
Procaine
O
1904年上市，确定了苯甲酸酯类局麻药的诞生
医学ppt
14
其他例子：
R1,R2,R3
O R2 R1
Oห้องสมุดไป่ตู้
R3 N
O N
H
巴比妥类催眠药
良好的脂溶性 分子形式 pKa
决定进入脑内药物量
巴比妥酸 苯巴比妥酸 苯巴比妥 戊巴比妥
pKa
4.12
未解离百分率 0.05
3.75
7.40
0.02
50
8.0 79.92
医学ppt
15
O C2H5
O
H N
O N
H
苯巴比妥
Ｒ1和Ｒ２基团碳总数为４～８， 具有很好脂水分配系数
Ｎ上引入甲基，酸性下降，脂溶性增加
药物:各种信息易于获得 靶点:信息获得较难 药物-靶点复合物:很难
第二章 化学结构和药效关系
构效关系： 构效关系： 化学结构与生物活性 间的关系， 生物活性间的关系 化学结构与 生物活性 间的关系 ， 通常称为构效关系 (Structure-activity relationships, SAR)，是药物化学研究 ， 的主要内容之一。 的主要内容之一。 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用，引发生 药物在体内与特定的受体部位发生相互作用， 物活性， 物活性， 药物的化学结构必须与受体大分子的结构相互匹 药物化学结构改变会引起药理活性发生变化;药物的化 配。药物化学结构改变会引起药理活性发生变化 药物的化 学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、 学结构还决定其理化性质，影响药物在体内的吸收、分布 和代谢。因此药物的生物活性与药物的理化性质有关， 生物活性与药物的理化性质有关 和代谢。 因此药物的生物活性与药物的理化性质有关，即 与药物结构中电子云密度有关（电子因素） 与药物结构中电子云密度有关（电子因素），与药物的立 体化学结构有关（空间因素） 体化学结构有关（空间因素）。
（一）药物吸收
P=C生物相/C水相（Partitiong confficient) P=C有机相/C水相（Partitiong confficient) 是药物对油相和水相溶解度的量度， 是药物对油相和水相溶解度的量度 ， 也是药物对水相 和器官组织的相对亲和力的度量。 和器官组织的相对亲和力的度量。 C生物相测量困难，用C正辛醇代替。 代替。 量困难， P=C正辛醇/C水相（Partitiong confficient) 由于药物为有机化合物， 值较大 通常用lgP表示 值较大， 表示。 由于药物为有机化合物 ， P值较大 ， 通常用 表示 。 药物亲脂性时为正值，亲水性药物为负值。 药物亲脂性时为正值，亲水性药物为负值。
氯雷他定的化学结构与药理活性关系
氯雷他定的化学结构与药理活性关系氯雷他定（Loratadine）是一种第二代抗组胺药物，被广泛用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。
它的化学结构和药理活性之间存在密切的关系，这对于理解氯雷他定的药效和副作用至关重要。
氯雷他定的化学结构是一个氯苯环与一个咪唑环的结合。
这种结构使得氯雷他定具有抗组胺的能力。
组胺是一种重要的生物活性物质，它在机体内广泛分布，参与多种生理过程。
在过敏反应中，组胺的释放是引起症状的主要原因之一。
氯雷他定通过与组胺H1受体结合，阻断了组胺的作用，从而减轻了过敏反应引起的症状。
作为第二代抗组胺药物，氯雷他定相比第一代药物具有更好的选择性和安全性。
第一代抗组胺药物常常会引起嗜睡、口干等副作用，而氯雷他定则相对较少。
这主要归因于氯雷他定的化学结构。
相比于第一代药物，氯雷他定的结构更加特异，选择性地与组胺H1受体结合，减少了对其他受体的影响。
这使得氯雷他定在治疗过敏性疾病时更加安全可靠。
除了抗组胺作用外，氯雷他定还具有一定的抗炎和抗氧化作用。
研究表明，氯雷他定能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。
此外，它还能够抑制自由基的生成，减少氧化应激对机体的损伤。
这些药理活性使得氯雷他定在一些炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用价值。
然而，氯雷他定的药理活性也带来了一些潜在的副作用。
尽管氯雷他定的选择性较高，但它仍然会对其他受体产生一定的影响。
这可能导致一些不良反应，如头晕、恶心等。
此外，长期使用氯雷他定可能会对肝脏产生一定的负担。
因此，在使用氯雷他定时，应注意遵循医生的建议，避免超量使用或长期使用。
总的来说，氯雷他定的化学结构与药理活性之间存在密切的关系。
其特异的结构使其具有抗组胺、抗炎和抗氧化等多种药理作用。
这使得氯雷他定成为治疗过敏性疾病的有效药物。
然而，我们也应该注意其潜在的副作用，合理使用氯雷他定，以确保药物的安全性和有效性。
第三章化学结构与药理活性
第三章化学结构与药理活性化学结构与药理活性是药物研发过程中的一个重要环节。
化学结构主要指的是药物分子的化学组成和结构排列方式，而药理活性则是药物分子与生物体内靶标的相互作用所产生的生理或药效活性。
在药物研发中，了解药物的化学结构对于预测和理解其药理活性至关重要。
药物分子的化学结构决定了其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质，进而影响其药效和毒性。
化学结构的一些重要特征，如官能团的位置和性质、分子的立体结构、化学键的性质等，都可以通过合理设计来调控药物的性质。
例如，对于一些药物来说，引入特定的官能团可以增强其生物活性，而化学键的构型和电子云分布则可以影响药物与靶标之间的相互作用。
药理活性是药物的生物学效应，也是药物的核心功能。
药理活性可以通过与生物体内的靶标结合，调控细胞信号传导通路，从而产生治疗效果。
药理活性的机制可以是激活或抑制特定的受体、调节酶活性、影响细胞内信号传递等等。
药理活性主要通过与靶标的亲和力和选择性来实现，药物与靶标之间的结合可以发生物理、化学或生物学反应，从而改变靶标的功能状态。
药物研发过程中，通过分析药物的化学结构可以揭示其与靶标之间的相互作用模式，预测其药理活性。
例如，根据一些药物结构中特定官能团的存在，可以推测该药物可能具有抑制其中一特定酶的活性。
此外，通过对已知药物的化学结构与活性的大数据分析，可以建立结构-活性关系模型，从而快速预测新药物的活性，加速药物研发过程。
化学结构与药理活性之间的关系还可以用于药物优化。
通过结构修饰和合理的药物设计，可以调节药物分子的化学特性，改善药物的吸收、分布、代谢和排泄性质，提高药物的靶向性和药效。
优化药物的化学结构可以对其药理活性进行改进，增强药物的疗效，并降低不良反应的发生率。
药物化学化学结构和药理活性
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、影响药物到达作用部位的因素
• 主要受两大因素的制约. • 一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结
构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离 度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能 团之间的距离和立体化学. • 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子 与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互 作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除 特征,决定了药物的生物利用度.
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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三 药物的水溶性
1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性
越大。
2 解离 离子-偶极键
3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势
（2）分配系数分析法
分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度 大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为 水溶性，大于0.5的为水不溶性的。
第一节
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与理化性质
• 一、药物的分配系数
C org
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
• 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准， 即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与 在水相中物质浓度Cw之比。
• 常用其对数lgP表示
• 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反 应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药 物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范 德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学结构与药理活性
抗肿瘤药氮芥(双氯乙胺烷化剂)，在体内能转变成高度活泼的亲电
性的乙烯亚胺，与癌细胞和正常细胞中许多细胞组分，如羟基、巯基、 羧基、磷酸酯和咪唑基发生亲核反应，尤其是将DNA中鸟嘌呤7位氮
烷基化，致使密码错编(Miscoding)，最终导致细胞死亡。
Structurely specific drugs
药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具
有某种基本结构。在各论中，几乎都有这种类似物的例子；
另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以 相同的机理键合，产生同样的药理作用。
有抗药性的原因。
二 、化学结构与药理活性
Chemical Structure-Activity Relationship
(一)药效团(pharmacophore)
在药物-受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体 的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这 种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。
19世纪末至20世纪初，著名微生物家Ehrlich发现，一
些有机物能以高度的选择性产生抗微生物作用，他认为这
是由于药物与生物中某种接受物质结合的结果，提出了接 受物质 (Receptive substance) 和受体 (Receptor) 这些词汇， 并认为药物与受体的相互作用与钥匙和锁相似，具有高度 的契合专一性。
应，从而抑制了酶的再生 。
综上所述，PBP是β-内酰胺抗生素的受体，从这个意义上说，细菌 的细胞壁仅仅是抗生素作用的一个特殊部分，实质性的作用还是负 责交联肽聚糖的转肽酶的抑制。
许多细菌能产生β-内酰胺酶，将β-内酰胺环开裂，使抗生素失活。
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根据药物从给药到产生药效的过程中出现的不同情况， 分为三个阶段，分阶段研究。
医学ppt
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第一节 化学结构与理化性质
一、药物的脂水分配系数 分配系数的定义：药物在生物相的浓度与在水
相中的浓度的比值。
P CB Cw
P值越大，药物的脂溶性就越大
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6
注意：
l 因药物在生物相的浓度难以测定，目前一般用
3、指出有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度之间的
关系。 酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解
离型药物浓度高。
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解
离型药物浓度高。
医学ppt
16
第二章 化学结构与药理活性 第二节 药物动力相的构效关系
(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)
ЛX>0, 即lgPX > lgPH 取代基X具有疏水性 具有疏水性的取代基，都是非极性基团（如芳香烃、脂
肪烃、卤素）；
лX<0：即lgPX < lgPH取代基X具有亲水性 具有亲水性的基团，都是极性基团（如氨基、羧基、羟
基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。
表2-2给出了芳香和脂肪系统中取代基的疏水常数. 应用时注意体系
99.96
0.04
6.0
96.17
3.83
7.0
71.53
28.47
8.0
20.02
79.93
10.0
0.25
99.75
12.0
0.00
100.0
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15
l 药物在生物相的浓度与在水相中的浓度的比值 第二章 药化物学的结化构与学药结理构活，性即构成药物分子的各取代基的 第Re一lat节ion败疏sh涂水ip地性P。h化ar学ma结co构ki与ne理tic化P性ha质se()Structure Activity
医学ppt
9
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
疏水常数л具有加和性，即化合物分子的分配系数 lgP等于母体的lgPH与各取代基π值之和（脂肪链若有分 支、成环、双键等时，须加校正值，依次为-0.20、-0.09、 -0.30）。
n
lgPlgPH Xi 1
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10
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
计算布洛芬的lgP:
0.50 2.13
-1.26 分支-0.20
lg P 计 算 1 苯 6 甲 基 1 羧 基 2分支
2 . 1 3 . 3 0 （ 1 . 2 ） （ 6 0 . 4 ） 3 0 . 4
MlgP3.5 ClgP3.68
而有些化学结构完全不同的药物却有相似的药理活性 如具有相似抗菌作用的：
青霉素（Penicillin）
诺氟沙星（Norfloxacin）
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3
青霉素G
诺氟沙星
去甲肾上腺素
异丙肾上腺素：
去甲肾上腺素分子中 氨基的一个H被异丙 基取代而得。
药物的化学结构与药理活性究竟存在什么样的关系？
药物化学结构与药理活性间的关系研究
取代基的疏水性以疏水常数л来表达（疏水常数л的物 理意义）。
以取代基X取代母体化合物中的H原子，则有
лX = lgPX - lgPH
lgPX：取代后分子的分配系数
OH
lgPH：取代前分子的分配系数（母体化合物分子的分配 系数）；
лX的意义：取代基X对母医体学化ppt合物分配系数的贡献。 8
第一节 化学结构与理化性质 一、药物的脂水分配系数对药物吸收的影响
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第二章 化学结构与药理活性
第一节 化学结构与理化性质
二、药物的解离度 药物大多数为有机弱酸和弱碱(见P10,表2-3),在
体液中存在着解离平衡。 只有未解离型的药物才能通透脂质的生物膜。 即有机弱酸、弱碱药物的吸收与它们的解离度
有关。 那么解离度又与什么有关呢？
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12
解离度与什么有关？
正辛醇——水系统来测定，得到的P以PO/W表示。
具极性头-伯羟基和长
l 各化合物的P值数值较大，碳且链差,与值构成也部大分，脂因质此常
用其对数logP表示。
膜的脂肪酸相似
药物的吸收与分配系数关系密切。
提问：为什么采用正辛醇代替生物相呢？
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7
药物的分配系数又受什么因素制约呢？
——它取决于药物的化学结构，即构成药物分子的各取 代基的疏水性。
药物的解离度与它的解离常数pKa有关，与药物所处的体内 介质的pH有关。
对于酸性药物有：
lg[HA] pKapH [A]
pKa:药物的解离常数； pH：介质的pH。
酸性药物在pH小的介质中，解离度小，未解离型药物浓度高。
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13
对于碱性药物有：
[B] lg[BH]
pH
pKa
碱性药物在pH大的介质中，解离度小，未解离型 药物浓度高。
一、药物的转运 药物的体内过程——即是药物动力相过程，是药物从给
药部位给药，最终到达作用部的全过程。 药物的体内过程一般分为：吸收、分布、代谢、排泄。
吸收
转运
分布 转运使药物在体内发生位置变化； 排泄
如：苯巴比妥（巴比妥类镇静催眠药，弱酸性药物， pKa7.4）在酸性条件下的未解离百分数就大(见下表)
未解离分数越大的药物，在体内的吸收分数就越大。
酸性药物与碱性药物在胃中、肠道中的吸收情况是 不同的。
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苯巴比妥在各种pH值时的解离百分数
pH
非解离%
解离%
2.0
100.0
0.00
4.0
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1
▪第二章 化学结构与药理活性
学习要求
了解药物体内过程； 掌握影响药物体内过程的各种因素；
理解药物的化学结构与药物动力学的某些环节 存在构效关系；
熟悉影响药物与受体作用的因Fra bibliotek；掌握结构特异性药物的作用机理；
▪ 理解化学结构与药理活性间的关系。
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2
问题提出：
有些化学结构相似的药物其药理活性却大相径庭 如结构相似，药理作用不同： 去甲肾上腺素（升高血压） 异丙肾上腺素（支气管扩张）
lP值越大，药物的脂溶性就越大 ，脂溶性大药物 吸收好 问题: 1、素药制物约的呢脂？水脂分水配分系配数л化的系X的合分：数定物配取与义的系代药，数分基物药配lg疏吸物p系水收X的数的常的分l差g数关配p值，系H系与为？。数取取受代代什后前么分母因子体 2、 表达式 лX = lgPX － lgPH 的意义？