晚期前列腺癌患者的案例分析

摘要：本文通过临床药师参与的1例晚期前列腺癌患者的治疗方案的评估、骨转移治疗药物的选择及全程的药学监护，讨论在晚期前列腺癌患者的药物治疗过程中，临床药师参与的重要性及主要关注点。

关键词：前列腺癌骨转移药学监护

1.病例资料

1.1 病史：患者男，72岁，身高167cm，体重78kg，体表面积1.85m2，KPS评分80分，因“前列腺癌术后2 年半，发现骨转移2周期化疗后半年余”入院。2011.0

2.25患者因血尿1年，进行性排尿困难半年，于外院就诊，行前列腺磁共振平扫+动态强化示：考虑前列腺癌癌变累及双侧精囊腺、膀胱颈并多发淋巴结转移可能性大，慢性膀胱炎；前列腺特异抗原（T-PSA）139.0 ng/mL，游离前列腺特异抗原/前列腺特异抗原（F-PSA/T-PSA）比值0.08，考虑为前列腺癌。201

3.03.02行直肠前列腺穿刺活检术，术后病理示：（左侧）前列腺腺癌，Gleason 分级4+3=7分；（右侧）前列腺腺癌，Gleason分级4+3=7分。2013.03.14行经尿道前列腺电切术+双侧睾丸切除术，手术顺利，术后病理示：前列腺腺癌，Gleason 分级4+3=7分。术后患者服用比卡鲁胺片行内分泌治疗，定期复查病情稳定。2013年3月无明显诱因出现排尿困难，阵发性血尿，自服保健药物，效果不佳。2013.03.28复查TPSA 32.740ng/mL，F-PSA 6.710 ng/mL，F-PSA/PSA比值0.20，肾功能：BUN 18.5mmol/L，Cr 340umol/L，给予相应对症治疗，患者症状明显缓解。2013年4月复查TPSA较前升高，联合醋酸亮丙瑞林治疗，复查TPSA无下降，停用醋酸亮丙瑞林；继续口服比卡鲁胺片，并持续无菌导尿。2013.08.17行盆腔MRI示：符合“前列腺去势术后”膀胱、盆腔多发转移瘤MR表现。行ECT 示：右侧颈动脉C4段（海绵窦段）及右侧坐骨异常放射性浓聚，骨转移不除外。2013.08.30复查胸腹盆腔强化CT示病情进展，始行多西他赛140mg，第1天，联合泼尼松5mg，口服，每日2次，第1-21天，每21天为一周期。同时给予治疗骨转移药物唑来膦酸4mg/次，每21天一次。治疗过程顺利，患者可耐受。

肿瘤标志物指标

1.2临床诊断：

1. 前列腺癌去势术后膀胱、盆腔、骨多发转移化疗；

2. 高血压病；

3. 冠心病1.3 治疗过程：患者2013.10.12日入院，入院查体：左锁骨上可触及数枚肿大淋巴结，质硬，最大者直径约2cm。复查血常规、肝肾功等相关辅助检查指标基本

正常，尿常规：尿蛋白（3+）↑，尿潜血（3+）↑，尿白细胞（3+）↑，红细胞12334↑（0-24），白细胞1613↑（0-26），鳞状上皮细胞61/ul↑；葡萄糖：7.26 肿瘤标志物TPSA 86.18 ng/mL↑，F-PSA 15.63 ng/mL↑，F-PSA/PSA比值0.18。患者已行2周期全身化疗，方案为多西他赛+泼尼松，耐受可，现无化疗禁忌，2013.10.13行第3周期全身化疗，具体用药剂量为：多西他赛140mg，第1天，联合泼尼松5mg，口服，每日2次，第1-21天，每21天为一周期。同时给予治疗骨转移药物伊班膦酸钠4mg/次，每21天一次，及其它辅助治疗药物。患者治疗过程顺利，可耐受，本周期治疗结束后出院。

1.临床治疗及分析

2.1 化疗方案的评估

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一。据估计，2012年美国前列腺癌新发病例为241740例，死亡28170例[1]。前列腺特异抗原T-PSA、游离前列腺特异抗原/前列腺特异抗原F-PSA/T-PSA是诊断前列腺癌、判断治疗效果的重要指标。近年来我国前列腺癌发病率有明显的上升趋势，且大部分患者初诊时已发生转移，除手术去势外，药物治疗是前列腺癌的主要治疗方法。

目前多种内分泌治疗药物，包括甾体类和非甾体类抗雄激素药物，促性腺激素释放激素类似物等应用于晚期前列腺癌的治疗，但治疗18-24个月后，多数激素敏感型前列腺癌将转变为雄激素非依赖性前列腺癌( AIPC) 和激素抵抗性前列腺癌( HRPC) ，预后较差。多种化疗药物如米托蒽醌、紫杉醇、吉西他滨和雌二醇氮芥等曾被用于治疗HRPC多年，但仅能够在一定程度上缓解疼痛，改善患者生活质量，并不能延长总生存期。

多西他赛是第1个被证实能够延长晚期前列腺癌患者生存期的化疗药物，于2004年获得FDA批准上市。其作用机制是通过抑制细胞分裂所必需的微管蛋白而抑制癌细胞的分裂和增殖。另有研究发现，多西他赛可以起到抑制雄激素受体来发挥对前列腺癌的治疗作用[2]。TAX327 III期随机的临床研究评估了多西他赛对有症状或急性进展疾病的效果。基于该药的化疗方案较其他方案可以显著延长患者的生存时间，研究中，3周多西他赛+泼尼松方案较米托蒽醌+泼尼松方案生存期延长2.4个月(18.9个月vs 16.5个月，P=0.009)[3]。国内一项多西他赛一线治疗转移性HRPC研究显示，多西他赛组总生存期比安慰剂组延长了近10个月[4]。

患者明确诊断为前列腺癌，去势术后口服比卡鲁胺片内分泌治疗，定期复查病情稳定。2013年3月无明显诱因出现排尿困难，阵发性血尿等症状，复查TPSA 较前升高，联合醋酸亮丙瑞林治疗，复查TPSA无下降，考虑药物治疗效果不佳，故停用醋酸亮丙瑞林；继续口服比卡鲁胺片内分泌治疗。鉴于前列腺癌二线内分泌治疗药物阿比特龙国内未上市，故选择全身化疗，具体应用药物：多西他赛140mg，第1天+泼尼松5mg，口服，每日2次，第1-21天，每21天为一周期。根据2013NCCN前列腺癌临床实践指南及目前循证医学证据，选用全身化疗方

案：多西他赛联合泼尼松，方案选择合理。分析比较全身化疗前及化疗期间的T-PSA、F-PSA 和T-PSA/F-PSA值，考虑病情稳定，故继续原方案全身化疗，方案选择合理。

2.2 骨转移治疗药物的选择

前列腺癌骨转移可导致患者发生骨痛、病理性骨折等骨相关不良事件（SREs）。绝大部分前列腺癌的雄激素依赖性，内分泌去势治疗成为晚期前列腺癌的首选治疗方法。去势治疗(ADT)可加速骨质丢失，引起骨质疏松，进一步增加SREs的发生率。双膦酸盐抑制骨量丢失的作用已被多年的临床证实，是世界公认的最佳抗骨质疏松药物[5]。抗骨转移药物的选择对于前列腺癌骨转移患者，美国临床肿瘤协会（ASCO）推荐应用双磷酸盐类药物[6]。伊班膦酸钠是第3代双膦酸盐，是一种强效的含氮双膦酸盐，能有效降低脆性骨折风险，且肾功能损害等副作用在同类药物中最轻[7]，适于老人或者肾功能不全的患者。2013.08.17复查考虑骨转移，因此给予药物治疗骨转移。考虑到患者为老年人，因此临床药师和主管医师沟通，建议将唑来膦酸调整为肾毒性较小的伊班膦酸钠钠4mg/次，每3周1次，临床采纳并执行。

3. 药学监护

3.1 多西他赛的药学监护

多西他赛的推荐剂量为75mg/m2，静滴1小时，每三周1次。根据患者体表面积计算理论用药剂量为138.8 mg，考虑患者耐受性、药品规格和经济性，实际用量140mg，用法用量合理。为了减轻多西他赛可能引起的液体潴留综合症的发生率及过敏反应，在使用多西他赛前一天需口服皮质激素，如地塞米松8mg，每日2次，持续3日。静脉滴注多西他赛的过敏反应多发生于输液后最初几分钟内，应严格控制滴速，开始10分钟宜控制在20滴·min-1以下，若无反应，可适当提高滴速。若出现严重过敏反应，如低血压、支气管痉挛等应立即停用。密切关注是否出现外周神经毒性和体液潴留等不良反应，以便及时处理。骨髓抑制是多西他赛常见的不良反应，表现为白细胞和中性粒细胞下降，一般在用药后7 天左右出现，故用药后应定期查血常规，注射粒细胞集落刺激因子可降低其发生率。

3.2 伊班膦酸钠的药学监护

文献报道静脉使用伊班膦酸钠有较好的耐受性，其常见的不良反应有流感样症状、发热、结膜炎、颚骨坏死、肌肉骨骼疼痛、胃肠道反应、低钙等[8]。双膦酸盐类药物引起的胃肠道不良反应呈剂量相关，且依赖于非溶解的双膦酸盐与食管黏膜的接触时间，尤其当食管损伤或服药后立即躺下时更易发生。建议临床应用中应注意给药剂量及滴速。用药时将伊班膦酸钠4mg稀释于不含钙离子的0.9%氯化钠溶液或5%的葡萄糖液500mL中，静脉缓慢滴注，滴注时间不少于2小时。

3.3 糖皮质激素的药学监护

患者治疗中使用了糖皮质激素类药物地塞米松8mg，每日2次，连服3天；