非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数
环孢素A药代动力学影响因素
环孢素A药代动力学影响因素
刘宏雁;吴迪;赵虹;尤君
【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2000(026)002
【摘要】@@ 环孢素A(Cyclosporin A,CsA)作为免疫抑制剂,临床上广泛用于器官移植患者术后排斥反应的防治.CsA安全范围窄,且具有高度变化的药物动力学参数,临床医生应了解影响药代动力学的因素,在药物浓度监测下合理用药.不同人种、药物、疾病、食物、年龄及血中脂蛋白成分等均为影响CsA药代动力学因素.【总页数】3页(P218-220)
【作者】刘宏雁;吴迪;赵虹;尤君
【作者单位】白求恩医大第三临床学院中心研究室,吉林,长春130031;白求恩医大第三临床学院中心研究室,吉林,长春130031;白求恩医大第三临床学院中心研究室,吉林,长春130031;吉林省肿瘤医院药房
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
【相关文献】
1.LC-MS/MS法测定人全血中环孢素A浓度及环孢素眼用乳剂健康人体药代动力学研究 [J], 王淑民;李鹏飞;赵秀丽;马萍;刘丽宏
2.CYP3A和MDR1基因多态性对环孢素A药代动力学的影响 [J], 徐亚飞;董瑞华;曲恒燕;刘泽源;马静洁
3.非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数 [J], 任洁;蒋
艳;邹素兰;陈荣;胡楠
4.非线性混合效应模型法计算1型糖尿病大鼠环孢素药代动力学参数 [J], 任洁;蒋艳;邹素兰;陈荣;胡楠;
5.环孢素A白蛋白纳米粒的制备、体外释放及大鼠药代动力学评价 [J], 张勇;高敏姣;张来芳;霍美蓉;彭晓玲;周建平
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
环孢素A人体药动学影响因素分析
康志愿者 Ｃ Ａ的 ＡＵＣ无 影响 。Ｇｕ ｔ Ｓ ｓ ｐａ Ｋ报道 ， 健康 志愿者 服 用 高 脂 肪 早 餐 使 Ｃ Ａ 的 生 物 利 用 度 由 ２ ％ 提 高 到 ｓ １ ５ ％＿ 。可 见， ３ ５ Ｊ 脂肪 可提高 Ｃ Ａ 的吸收 率 ， ｓ 而普 通 食物无 影
响 ， 是 否 影 响 其 吸收 速 率 有 待进 一 步 观 察 。 但
胞及 免疫反应 ， 要 作用 于 淋 巴细胞增 殖早 期 ， 制作 用是 主 抑 可 逆 的 。 ＣＡ 不 抑 制 造 血 系 统 ， 不 直 接 作 用 于 巨 噬 细 胞 ， ｓ 也 因 而 不 引 起 白 细 胞 和 血 小 板 减 少 。 Ｃ Ａ 的 主 要 不 良反 应 为 ｓ 与 剂 量 有 关 的 肾 毒 性 、 毒 性 等 。 由 于 ＣＡ 的 生 物 利 用 度 肝 ａ
早期尽 管服用剂量 较 大 ， 血 药浓 度仍 相对 偏低 ， 但 随着 用药 时 间的延长 ， 肠蠕动 的功能逐 步恢 复 ， Ｃ Ａ的吸 收显 著增 对 ｓ
人全血中环孢素A浓度的HPLC测定及药物动力学研究
3 讨论 3.1 1 在血液中，大约 60％与红细胞结合，30％分布 于血浆中，1 对红细胞的亲合力会受温度等因素的影 响，造成血浆中的药物浓度随温度、处理条件不同而 改变[3]。因此全血测定 1 浓度更加稳定、可靠。
表2 5名健康志愿者单剂量口服1溶液后药动学参数
药动学参数
Ka／h-1
T1/2Ka／h T1/2α／h T１／２ ｈ K21／h-1 K10／h-1 K12／h-1 V/F／L Cl／L·h-1
中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４，３ ５ （２） · ９ １ ·
2 方法与结果
收稿日期：２００３－０７－２８ 作者简介：丁俊杰（ １ ９ ７ ５） ，男，硕士研究生，从事临床药学 研究。 Ｔｅｌ：０２１－３２１４００８２ Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｌｅｖｄｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
2.1 色谱条件 色谱柱 Diamonsil C18 （4.6mm × 250mm，5µm），
－ 20℃冰箱中保存的稳定性：取不同浓度的质 控样品各 3 份，于－ 2 0 ℃冷冻 3 个月后取出，按 “ 2.3” 项下处理，测得含量 94.7％～105.7％，表明 1 在全血中，于－ 20 ℃下、3 个月内稳定。 2.7 稀释试验
配制浓度为 2000ng/ml 全血质控样品 4 份，稀释4 倍后测定，测得浓度乘以 4 后与实际配制浓度进行比 较。质控样品经过稀释后的平均回收率为 95.7％，RSD 为 1.98％。 2.8 健康志愿者口服1 的药物动力学
参考文献：
[1] Holt DW, Marsden JT, Johnston A. Quality assessment of cyclosporin measurements: comparison of current methods ［J］. Transplant Proc, 1990, 22（3）: 1234-1239.
环孢素微乳剂在中国健康志愿者中的人体生物利用度
近年来生物药剂学研究表明药物在小肠的转运 时间约为４。６ ｈ，而在结肠的转运时间则为３０—４０ ｈ［７］。根据本组在大鼠体内的实验结果，虽然相同浓 度下ＴＦＧ在结肠单位时间单位长度的吸收量只有 小肠的１／３。１／２，但是由于药物在结肠的转运时间 是小肠的５—１０倍，可以认为ＴＦＧ在结肠将具有相 当的吸收量，甚至可能超过小肠。综合本研究的结 果，口服后ＴＦＧ在整个消化道都有吸收，将ＧＢＥ制 成２４ ｈ一次的口服缓、控释制剂是可行的。
（ｔａｇ，ｉ±５。ｎ＝５）
兰 耍
毫
ｇ
召
赛
墨
皇
盘
图１药物浓度和吸收的线性关系
啦！Ｌｉｎｅａｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｂ－
ｓｏｒｐｔｉｏｎ
在口服控释给药系统设计和制备之前，应了解 药物在胃肠道吸收转运的情况。药物Ｉ：１服后吸收不 好或吸收无规律的药物，制成理想的缓、控释系统比 较困难。一般而言，在胃肠道整段或较长部分都能 吸收的药物是制备缓、控释制剂的良好候选药物。 黄酮类化合物的解离常数（ｐＫ。）在１０．７左右［６】，在 生理ｐＨ状态下其主要是以非解离型存在，研究结 果显示ＧＢＥ中的ＴＦＧ在各肠段均有吸收，在１００． ４００ ｎａｇ·Ｌ。ＴＦＧ的吸收呈一级线性动力学特征，吸 收机制为被动扩散。
·９ห้องสมุดไป่ตู้·
中国临床药学杂志ＣＨＩＮＥＳＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＹ ２００５年第１４卷第２期
表２不同ＧＢＥ浓度下ＴＦＧ在大鼠不同肠段的２ｈ累计吸收量 Ｔａｂ ２ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ＴＦＧ ｆｒｏｍ ｖａｒｉｏｕｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｓｅｇｍｅｎｔｓ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＢＥ ｉｎ ｒａｔｓ ｉｌｆｌ睡ｒ ２ ｈ
人工神经网络建立的环孢素A血药浓度预测模型
人工神经网络建立的环孢素A血药浓度预测模型余俊先;夏杰;史丽敏;李珊;程晟;温爱萍;卫红涛;王汝龙【摘要】目的:运用人工神经网络,建立环孢素A(CsA)的血药浓度预测模型.方法:收集本院服用CsA的肾移植患者135例,根据神经网络和遗传算法的基本原理,随机选取其中90例(2/3)为训练样本,45例(1/3)为测试样本,建立CsA浓度预测模型.随后,应用该浓度预测模型进行小样本试预测.结果:初步完成CsA浓度预测模型的构建.小样本(10个病例,共30个浓度)的预测结果表明,与实际测定浓度相比,误差值小于10%的有22个浓度,误差在10%～20%之间的有7个浓度,误差大于20%的有1个浓度.结论:可尝试用人工神经网络建立CsA浓度的预测模型.【期刊名称】《中国药物应用与监测》【年(卷),期】2010(007)001【总页数】4页(P52-55)【关键词】人工神经网络;环孢素A;血药浓度;预测模型【作者】余俊先;夏杰;史丽敏;李珊;程晟;温爱萍;卫红涛;王汝龙【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050;南京医科大学数学与计算机教研室,江苏,南京,210029;首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050;南京医科大学数学与计算机教研室,江苏,南京,210029;首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050;首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050;首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050;首都医科大学附属北京友谊医院临床药理室,北京,100050【正文语种】中文【中图分类】R979.5环孢素A（cyclosporine A, CsA）自上个世纪80年代应用于临床器官移植以来，已经大大提高了患者的生存率和移植物的存活率。
CsA是目前临床常用的强效免疫抑制剂，但是应用CsA的最大困扰是其治疗窗狭窄，药动学参数个体差异非常大，用药量过大会导致患者发生肝肾功能损害[1-2]，用药量过小则会出现排斥反应，严重影响器官移植受者的治疗效果[3]。
环孢素软胶囊健康人体药代动力学及生物等效性研究
试验 及
孢素软胶囊 的试验制剂和参 比制剂 ， 均为 ３０ ｍ ／ 。血样加入内标（ 剂量 ０ ｇ人 环孢 素 Ｄ 经 预处理后用 Ｈ Ｌ — Ｖ法测定 。结果 ） Ｐ Ｃｕ
论
经桡动脉途径冠脉造影 ， １８ 自 ９９年应用于临床 以来… ， 因 其具有易于压迫 止血 ； 术后恢 复快 ， 无需 卧床休息 ， 避免了 因长
期卧床给病人带来 的不适 和痛苦 ， 受到广泛重视 。但是该术式 操作困难 ， 尤其是桡动脉 穿刺 和插管 ， 需要 经过一定 时间的训 练方能 掌握 ， 并且桡 动脉 途径 的造影 导管递送到位与习惯 的股 广 。一旦掌握 了该项 技术 ， 对病人 的益处 是不言 而喻 的 。 本组病 例均是在 没有 院 内 Ｄ Ａ数字 减影机 情况下 ， Ｓ 远距 离运 ４ ６例病人中 ，４例经桡 动脉冠状动脉造影 ４ 送病人 时采用 的方法 ， 不 良事件的发 生 ， 欲开展该项 技术 无 为 又无 Ｄ Ａ设备 的医院提供了借鉴 ， 可 以提高 医疗诊 治水 平 ， Ｓ 既 又可以节省 大额设备投入 。
ｈ・ ｇ ｍ ～ ｎ ・ Ｌ 。以 Ａ Ｃ Ｕ …计算 的试验制剂的相对生物利用度为（０ ． １ ３ ．９ ％ 。结论 １ ２ ± ６７ ） ０
为心血管专用造影机。 造影 结柬后 立 即拔 除动脉 鞘管 ， 手指压迫 止血 １ ｉ 后 ， 圆纱布卷压住穿刺处 ， ０ｍ ｎ 用 弹力绷带加压包扎 。３
卧床 休 息 。
ｈ后松解 弹力绷带和纱布 卷。术 后病人 可下床活动 ， 无须严格 动脉途 径造影 不尽 相 同 ， 也在 一定 程度 上限 制了它 的普及 推 ２ 结 果
非线性混合效应模型在群体PK研究中的应用：探索个体差异与药效相关性
04 对药物剂量和给药方案的指导
药代动力学方程不再简单
1. 非线性混合效应模型的优势
传统的药代动力学研究往往采用的是线性模型，但是这种模型无法处理片段数据 或者峰状数据，而非线性混合效应模型可以很好地适用于这类数据。此外，非线 性混合效应模型可以考虑到不同个体之间的差异，更加真实地反映了药物在人体 中的代谢动力学过程。
2. 个体差异对药物疗效的影响
由于个体差异的存在，同一药物对不同人群的疗效可能存在显著差异。因此，在药物临床研究过程中，需要考虑个体差异对药物疗效产生的影响，以确定最适合不同患者的药物方案。 例如，在研究某种抗癌药物的疗效时，通过非线性混合效应模型可以发现，同一药物对不同个体的治疗效果存在显著差异，某些个体可能需要更高的药物剂量才能达到相同的疗效。 有了这样的研究结果，可以为药物治疗提供更为个性化的治疗方案。
3. 个体差异对药物安全性的影响
随着药物研究的深入，越来越多的研究证明，同种药物在不同个体中的代谢和清除情况存在显著差异。一些个体可能因为自身的生理特征而存在更大的药物毒性风险。因此，药物研 究过程中需要考虑个体差异对药物安全性的影响，从而制定更为安全的药物使用方案。 例如，在研究某种抗生素的安全性时，通过非线性混合效应模型对个体差异进行分析可以发现，某些个体对该药物可能存在较高的过敏风险，或者出现较严重的不良反应。有了这样 的研究结果，医生在为患者开药时可以更为准确地选择合适药物，避免不必要的风险。
3. 提高初始剂量的准确性
为了尽量快速地达到治疗效果，有些疾病需要在疗程开始时给予较大的药物剂量，称为初始剂量。然而，错误的初始剂量 可能会增加药品毒性和不良反应的风险，并可能对治疗效果造成负面影响。非线性混合效应模型可以通过分析药物在不同 个体身体内的代谢和排泄情况，精确定义最佳初始剂量范围和时间。同时，该模型还可以实时监测药物剂量的变化，及时 修改治疗方案，更好地实现药物治疗的个性化、全程化和可控化。
非线性混合效应模型在药效评价中的应用
非线性混合效应模型在药效评价中的应用随着人口老龄化的持续加剧和慢性疾病的不断增多，药物的研发和评价成为了医药领域中的一项重要任务。
而药效评价作为其中的重要环节，旨在评估药物的疗效和安全性。
在过去的研究中，线性模型一直是药效评价中主要的分析方法。
然而，随着对药物多样性和个体差异的认识不断提高，线性模型面临着很多限制和局限性。
为了更准确地评估药物的效果，非线性混合效应模型逐渐成为药效评价中的重要工具。
非线性混合效应模型是一种基于非线性回归的统计模型，能够将个体差异和药物效应两个因素同时纳入考虑。
传统的线性模型假设个体的响应是独立同分布的，而实际情况下，个体对药物的反应往往是存在差异的。
非线性混合效应模型通过引入混合效应，能够更好地刻画个体差异对药物效应的影响。
它可以更准确地描述个体对药物的不同反应程度，并衡量个体差异对药效的影响。
在药效评价中，非线性混合效应模型有助于解决两个关键问题，即药物浓度-效应关系和个体差异。
药物浓度-效应关系是指药物浓度与其效应之间的关联关系。
传统的线性回归模型只能刻画药物浓度与效应之间的线性关系，而药物的效应往往是非线性的。
非线性混合效应模型能够更好地拟合非线性的药效曲线，从而准确地评估药物的效果。
而个体差异则是指不同个体对药物的反应存在差异。
传统的线性回归模型无法刻画个体差异的影响，而非线性混合效应模型则能够通过引入混合效应解决这一问题，更精确地评估药物的效果。
非线性混合效应模型的应用不仅仅局限于药效评价，它在其他领域也有广泛的应用。
例如，在生态学领域，非线性混合效应模型可以用来评估环境因素对物种分布的影响；在经济学领域，非线性混合效应模型可以用来解决市场需求的个体差异问题。
这些应用都体现了非线性混合效应模型的优势和价值。
然而，非线性混合效应模型也存在一些挑战和限制。
首先，模型的参数估计和计算复杂度较高，需要专业的统计方法和计算工具。
其次，模型的选择和验证需要充分考虑实际问题的特点和要求。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
・２７６・中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００５年４月，第２４卷第４期Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｙｙｌｃ＠ｓｈｙｙｘｘ．ｃｏｍｈｔｔｐ：／／ｘｙｙｌ．ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｅｎｈｔｔｐ：／／ｚｇｘｙｙｌｃｚｚ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｃｏｒｎ．ｃｎａｎｄＰＴＸｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ２，ｎ＝８）；（６）ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕ－ｓｉｏｎ４ｈａｎｄＰＴＸｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ４，ｎ＝８）．Ｔｈｅｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ－ｄ）ｌｅｖｅｌｓａｎｄｔｈｅｍｙ—ｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＭＰＯ）ｌｅｖｅｌｓｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄ．ＴｈｅｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｗａｓｕｓｅｄｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＩＣＡＭ－１ｏｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｔｏｇｅｔｈｅｒｗｉｔｈｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｐａｔｈｏ—ｌｏｇｉｃｌｅｓｉｏｎｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓ．ＲＥＳＵＬＴＳ：ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ－０ｌｉｎｓｅｒｕｍａｎｄＭＰＯａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｉｎＩＲ２ｈａｎｄＩＲ４ｈｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｈｉｇｈ—ｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｓｈａｍｏｐｅｒａｔｅｄｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０１）．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＣＡＭ・－１ｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｗａｓｕｐ－－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ．ＩｎＰ２ａｎｄＰ４ｇｒｏｕｐｓ，ｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｗｅｒｅａ・ｍｅｌｉｏｒａｔｅｄａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＩＲ２ｈａｎｄＩＲ４ｈｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０１）．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ：ＦｒｘｃａｎｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＴＮＦ－ｏｔｉｎｓｅｒｕｍ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩＣＡＭ一１ｗｉｔｈｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅｓｒｅｄｕｃｅｔｈｅａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎａｎｄａｃ—ｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＭＮｗｉｔｈｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅａｎｄｍｉｔｉｇａｔｅｉｎｔｅｓ—ｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ．［ＲＥＦＥＲＥＮＣＥＳ］［１］ＬＵＹ，ＳＨＥＮＧＺＹ，ＬＩＪＹ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＩＣＡＭ—ｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｃｙｔｅａｎｄｔｈｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｍｕｒｉｎｅｓｍａｌｌｂｏｗｅｌｉｎａｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ．ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＧｅｎＳｕｒｇ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２０００，１５（３）：１４５・１４７．［２］Ｓｅｅａｂｏｖｅ［３］ＮＩＵＨＪ，ＦＡＮＳＺ，ＪＩＡＮＧＹＧ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｅｎｔｏｘｉｆ）７ｌｌｉｎｅｏｎａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｌｕｎｇｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＡｃａｄＭｅｄＭｉｌＴｅｒｔ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２０００，２２（８）：７３７－７３９．［４］ＣＨＥＮＨＨ，ＳＵＮＳＧ，ＴＯＮＧＥＴ，ｅｔａ１．ＴＮＦ—ｄｉｎｄｕｃｅｄＩＣＡＭ－１ｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｕｓ［Ｊ］．ＪＢｒａｉｎＮｅｒｖＤｉｓ（ｉｎＣｈｉ—ｎｅｓｅ），２０００，８（５）：２６５－２６７．［５］Ｌ０Ｙ，ＬＩＪＹ，ＳＵＮＳＲ，ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄＩＣＡＭ一１ｉｎｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅａｆｔｅｒｇｕｔｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＪＥｍｅｒｇＭｅｄ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２００３，１２（ｔｏ）：６７０６７２．［６］ＸＵＪＣ，ＭＡＯＢＬ，ＱＩＡＮＧＳ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓ—ｓｉｏｎｓｏｆｓｅｖｅｒａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｇｅｎｅｓｉｎ。
ｒａｔｓｗｉｔｈｓｅｐｓｉｓ・ｉｎ—ｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＭｅｄＪＣｈｉｎＰＥＡ（ｉｎＣｈｉｎｅｓｅ），２００３，２８（２）：１０２—１０４．［文章编号］１００７－７６６９（２００５）０４－０２７６－０５非线性混合效应模型估算环孢素在人体相对生物利用度和药动学参数焦正，李中东，丁俊杰，施孝金，钟明康（复旦大学附属华山医院药剂科，上海２０００４０）［关键词】生物利用度；药动学；色谱法，高压液相；非线性混合效应模型；环孢素［摘要］目的：用非线性混合效应模型（ＮＯＮＭＥＭ）估算环孢素２种制剂在人体的相对生物利用度和药动学参数。
方法：２０名男性志愿者随机、交叉单次口服环孢素微乳剂和普通乳剂５００ｍｇ。
ＨＰＬＣ法测定血药浓度。
经典药动学方法和ＮＯＮＭＥＭ法估算相对生物利用度和药动学参数。
结果：用ＮＯＮＭＥＭ法估算环孢素微乳剂生物利用度是普通乳剂的（２０９土ｓ６０）％；普通乳剂和微乳剂的Ｖ／Ｆ分别是（０．３０±０．１０），（０．１４±０．０６）Ｌ；Ｋａ分另４是０．４０±０．１１，０．９士０．５；Ｋｅ分另４是０．１６±０．１８，０．３２±０．１３；Ｋ２分别是０．２３±０．１７，０．２０土０．１７；恐】分别是０．０２１±０．０２１，０．１７．４－０．０８，与传统方法相比基本一致。
结论：ＮＯＮＭＥＭ法为药物生物利用度评价和药动学参数计算提供一种简捷和快速的数据分析途径。
［中图分类号］［文献标识码］Ｒ９７９．５；Ｒ９２７．２Ａ环孢素（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）为１１个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效免疫抑制剂，广泛用于器官移植后的排斥反应和自身免疫性疾病。
环孢素具有强亲脂［收稿日期］２００４－０９—１７［接受日期］２００５－０１－０５［作者简介］焦正（１９７２－），男，上海人，主管药师，博士研究生，从事药动学研究。
［联系人］焦正。
Ｐｈｎ：８６－２１—３２１２－００５９。
Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｏｚｈｅｎ＠ｏｎｌｉｎｅ．ｓｈ．ｃｎ万方数据中国新药与临床杂志（ＣｈｉｎＪＮｅｗＤｒｕｇｓＣｌｉｎＲｅｍ），２００５年４月，第２４卷第４期Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｙｙｌｃ＠ｓｈｙｙｘｘ．ｃｏｒｎｈｔｔｐ：／／ｘｙｙｌ．ｃｈｉｎａｊｏｕｒｎａｌ．ｎｅｔ．ｃｎｈｔｔｐ：／／ｚｇｘｙｙｌｃｚｚ．ｐｅｒｉｏｄｉｃａｌｓ．ｃｏｍ．ｃｎ‘２７７・性，水溶性差，体内吸收不规则，个体问药动学差异大［见：ＬＩＮＤＨＯＬＭＡ，ｅｔａ１．ＴｈｅｒＤｒｕｇＭｏｎｉｔ，１９９５，１７（６）：５７０－５７３．］。
本研究采用非线性混合效应模型（ｎｏｎｌｉｎｅａｒｍｉｘｅｄｅｆｆｅｃｔｍｏｄｅｌ，ＮＯＮＭＥＭ）对环孢素微乳剂和普通乳剂的药动学参数和相对生物利用度进行估算。
同时与经典药动学方法的计算结果进行比较。
材料与方法仪器、药品与试剂１仪器Ｗａｔｅｒｓ２６９０高效液相色谱系统；Ｗａｔｅｒｓ２４８７紫外检测器；Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ３２色谱工作站（Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２，ＷａｔｅｒｓＩｎｃ．ＭＡ，ＵＳＡ）２药品与试剂环孢素口服乳剂（市售品，商品名赛斯平，福建科瑞药业有限公司，规格为５０ｍＬ：５ｇ，批号：０２０８０２）；环孢素口服微乳溶液（福建科瑞药业有限公司，规格为５０ｍＬ：５ｇ，批号：０２０８０７）；环孢素标准品（纯度９８．８％，中国药品生物制品检定所提供）；环孢素Ｄ（内标，纯度９９％，国家医药管理局福建微生物研究所提供）；乙腈、甲醇（ＨＰＬＣ级，ＢｕｒｄｉｃｋＪａｃｋｓｏｎＩｎｃ，ＵＳＡ）；超纯水（Ｍｉｌｌｉ—Ｑ超纯水系统产生，ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＩｎｃ，ＵＳＡ）；乙醚（上海试剂厂，重蒸后使用），其他试剂均为分析纯。
人体药动学及生物利用度试验１受试者２０名男性健康志愿者，年龄（２３．０±５１．２）ａ，体重（６７±７）ｋｇ，身高（１７３±７）ｃｍ。
经血、尿常规，肝、肾功能及心电图检查，各项检查指标均正常。
试验前２ｗｋ内未服用任何药物。
本研究得到复旦大学华山医院伦理委员会批准，受试者均自愿参加试验并于试验前由本人签署知情同意书。
２试验方案采用２阶段、双交叉试验设计。
２０名受试者被随机分为Ａ，Ｂ两组，每组１０名。
试验前１ｄ人住试验中心，禁食１０ｈ。
试验当日早晨空腹口服单剂量环孢素微乳剂或普通乳剂５００ｍｇ，温开水２００ｍＬ送服，服药后４ｈ进统一标准餐。
分别于服药前和服药后０．５，１．０，１．５，２．０，２．５，３．０，３．５，４．０，６．０，８．０，１２．０和２４．０ｈ取静脉血５ｍＬ，置肝素化试管中，一２０℃保存待测。
间隔１ｗｋ后交叉给药，重复试验。
试验期间禁用其他药物及含咖啡因饮料，禁止吸烟、饮酒。
血药浓度测定方法采用已验证的高效液相色谱（ＨＰＬＣ）法进行测定¨Ｊ，方法简述如下：色谱条件为ＨＰＬＣ分析柱（ＤｉａｍｏｎｓｉｌＣ１８，２５０ｍｍＸ４．６ｍｍ，５“ｍ）；流动相：乙腈：甲醇：水（７３：５：２２）；流速：１．５ｍＬ・ｍｉｎ～；柱温：６０℃，检测波长：２１０ｎｍ。
取１．０ｍＬ全血样品，加入内标液５０斗Ｌ、氟化钠５０ｍｇ和重蒸乙醚４ｍＬ，涡旋混合１．５ｍｉｎ，离心分离醚层并用氮气吹干，甲醇：２５ｍｍｏｌ・Ｌ“ＨＣｌ（１：１）２００斗Ｌ重组，用正己烷０．５ｍＬ洗涤，取水层１００汕进样。
方法的线性范围为５０—１２００斗ｇ・Ｌ～，平均回收率为１００．８％，批内和批间ＲＳＤ小于１０％。
数据分析１经典法ｃ一和￡。
；以实测值计算，ＡＵＣ。
～Ｍ按线性梯形法计算，ＡＵＣｏ。
用式（１）计算：ＡＵＣｏ～。
＝ＡＵＣｏ。
２４＋ｃ２４ｈ／Ａ（１）其中Ａ代表末端消除相中时间和浓度对数的线性回归的斜率。
２种制剂的ＡＵＣ之比为相对生物利用度。
药动学参数的计算应用二步法（ｔｗｏｓｔａｇｅｍｅｔｈｏｄ，ＴＳ）。
首先对每个个体进行拟合，求得个体药动学参数。
第二步将个体化参数进行统计分析，得到群体参数的均值及个体问变异。
本研究的计算采用ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ程序（Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１，ＰｈａｒｓｉｇｈｔＣｏｒｐｏ—ｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ），权重系数采用ｃ≈心Ｊ。
２ＮＯＮＭＥＭ法２．１药动学模型根据上述经典法以及非线性混合效应模型中的目标函数最小原则进一步确定药动学模型［见：ＢＯＥＣＫＭＡＮＮＡＪ，ｅｔａ１．ＮＯＮＭＥＭＵｓ—ｅｒｓＧｕｉｄｅＶ．１９９９．５—１６．］。
参数估算时采用一级条件估算（ｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ，ＦＯＣＥ）和个体间和残差变异交互作用（ＩＮＴＥＲＡＣＴＩＯＮ）选项，以获得更为准确的计算结果∞Ｊ。