医用高分子载体材料

医用高分子载体材料

Medical polymer carrier materials

摘要：药物高分子载体是随着药物学研究、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的给药技术。高分子材料优良的生物相容性、生物可降解性、降解速率的可调节性以及良好的可加工性能，都为药物制剂的创新提供了便利和可能。高分子载体材料的合成，高分子材料和所载药物分子的结构关系，提高载药效率，以及药物载体材料的结构，在性能方面，不仅要考虑高分子材料的生物适应性，而且考虑它在体内的分布情况和生物降解性能、降解产物对机体的影响等问题都需要深入研究。本文结合国内有关医用高分子载体材料方面的研究论文, 阐述了医用高分子载体的概念、种类、作用机理、研究现状、应用以及发展前景。

关键词: 医用高分子载体高分子载体药物控制释放肿瘤给药系统应用

Abstract：The development of pharmacology, biomaterials and clinical medicine brings on a new administration method, namely medical polymer carriers. The excellent biocompatibility, bio-degradability, adjusted degradation velocity and processing property of polymer materials facilitate the pharmaceutical preparation. Many problems, such as biocompatibility of polymer materials, in vivo distribution, in vivo degradability, and effect of degradable products, all need further researches in the fields regarding the synthesis of polymer carriers, the correlation between polymer materials and carrying drug molecules, raising the efficiency of drug carrying, the structure and property of the drug carriers. Based on the relevant domestic medical polymer carrier material research papers, expounds the concept of medical polymer carrier, type, function mechanism and research status quo, application and development prospect.

Keywords：medical polymer carrier polymer drug carrier control release tumor drug delivery system application

1. 引言

20世纪60年代化学家们提出将高分子材料应用于生物药物领域，制备高分子药物是改善药物最有效的方法之一。高分子载体药物可以通过剂型改变，控制药物释放速度，避免间歇给药使血药浓度呈波形变化，从而使释放到体内的药物浓度比较稳定，还可以通过释放体系使药物送达体内特定部位，而对身体其它部位不起作用。载体药物技术的关键是

载体材料的选择，目前已有各种高分子材料和无机材料被用于载体药物的研究，但对材料的选择必须满足组织、血液、免疫等生物相容性的要求。此外，载体药物的制备也很重要, 因为这将影响到载体药物的给药效率[1]。良好的高分子载体材料应该有足够的体内循环时间以使药物达到靶向目标，而且能够完全排出体外而减少在体内的长时间积累。利用具有生物相容性和生物可降解性的高分子材料作为载体的抗肿瘤药物可在病灶部位选择性地释放药物，能极大地提高药物的生物利用率，有效地降低药物的毒副作用和用药剂量，是目前药物释放领域研究的热点。

高分子药物载体本身没有药理作用，也不与药物发生化学反应，但与药物连接后能改善药物的性质，药物和载体之间通过微弱的氢键或者共价键形成药物复合物。高分子载体材料在其中起着十分重要的作用：(1)增加药物的作用时间；(2)提高药物的选择性；(3)降低小分子药物的毒性；(4)克服药剂构型中所遇到的困难问题；(5)将药物输送到体内确定的部位(靶位)。药物释放后，高分子载体不会在体内长时间积累，可排出或水解后被吸收[2]。

2. 医用高分子载体材料概念

2.l 高分子载体药物

指将本身没有药理作用，也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体，但二者间可存在微弱的氢键结合力形成的一类药物，可以实现药物的有效控制释放，在高分子载体上连接功能部位可以实现定向给药[3]。

2.2靶向制剂系

指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统[4]。

2.3 药物与高分子载体的连接

一般先将小分子药物连接在单体上，然后聚合，也可以直接往高分子载体上枝接。无论采用何种方式，都需注意反应条件，以避免连接过程对药物产生不良影响[4]。

3. 医用高分子载体材料的种类

随着许多新性能高分子材料的涌现以及医药制剂工业的迅猛发展,高分子载体被越来越广泛地应用于新药的研究与开发中。生物可降解性是目前对药物的高分子载体的一般要求，主链含杂原子的高分子通常具备生物可降解性，如聚酯、聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、多糖等，其中聚乳酸、聚氨基酸、多糖等被广泛用做药物载体，原因是它们都来自天然产物，与活体有良好的相容性，表现出低毒性和高活性。目前，用作药物载体的高分子材料可分为天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料[5,6,7,8]。

3.1天然高分子载体药物

天然高分子材料稳定、无毒、成膜性较好，是最常用的载体材料，其中主要包括胶原、阿拉伯树胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉衍生物。近年来研究较多的是壳聚糖、海藻酸盐，而源于蚕丝的丝素蛋白则显示出巨大的潜力。

胶原：可应用于医药领域的一个主要原因在于它经过自聚和交联，可形成具有一定强度和稳定性的结构，用弱酸水提取后可制成多种形式的药物载体系统。在制备以胶原为载体的药物释放系统中需加入交联剂，例如戊二醛、碳二亚胺、酞基叠氮化物等，以便增加强度、减慢分解，从而延长药物释放时间。将胶原与有治疗作用的酶或药物分子反应，通过共价键结合，形成固定化酶系统和控制药物释放系统同样是一种有用的途径。例如，将牛皮胶原巯基化后，与溶菌酶通过二硫键结合，此系统可保持酶活性一个月不变。

壳聚糖：甲壳素的主要衍生物，是甲壳素脱除乙酰基后的产物：脱乙酰甲壳素，又名可溶性甲壳素。壳聚糖具有与粘多糖相似的结构特点，后者在组织中分布广泛，是细胞膜有机组成成分之一，故壳聚糖具有优异的生物相容性；具有良好水溶性的β-环糊精聚合体也是一种较为理想的药物载体。

3.2半合成高分子载体药物

半合成高分子包括羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，由于易水解，故不宜高温处理，需临时现用现配。

3.3合成高分子载体药物

合成高分子如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯-丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等，其特点是无毒、化学稳定性高。

聚乳酸：聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释载体，有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，减少了药物对肝、肾等的副作用。目前以聚乳酸为载体的药物的研究主要是抗生素及抗癌用药、多肽药物及疫苗、激素及计生用药、解热镇痛剂、神经系统用药等[9]。

武汉大学的范昌烈等[10]将乳酸与磷酸酯共聚作为释药材料和药物载体，由于人的体内含磷酸酯和聚磷酸酯，所以该材料具有良好的生物相容性同时还被赋予了类似天然物质的性质。

孙洁等[11]将肝素与高分子载体(乳酸-羟基乙酸共聚物)相结合，将其植入兔眼后房

内，发现其可明显提高并长期维持房水中的肝素浓度，有效抑制后发性白内障的发生，且该方法毒副作用小，是一种安全、有效的给药方式。

聚乙烯吡咯烷酮的羧酸盐可以作为载体与马来酸结合，将药物运送到肾脏和膀胱，成为对肾脏系统具有瞄定作用的药物释放体系。Yoshioka等研究发现，聚乙烯吡咯烷酮与苯乙烯形成的共聚物会积累在脾脏，而与乙烯基月桂酸酯形成的共聚物会积累在肝脏。利用这一特点，就可以设计出优良的聚合物载体，以瞄准脾脏和肝脏给药，实现对不同部位的治疗[4]。

4. 医用高分子载体材料的作用机理[12]

根据药物在体内的代谢动力学以及载体药物的设计思想，Rngsdorf提出一个高分子导向药物的模型。对于一个具有生物活性的高聚物，其主链至少应由3 个不同的结构单元所组成，第一个单元用来使得整个药物可溶并且无毒，称之为增溶部分；第二个单元是连接治疗药物的区域，称之为药物部分；第三个单元对应于传输系统，它的作用是负责将药物运送到病变部位。

对于高分子载体药物的导向作用, Rngsdorf提出了有关以高分子为载体药物的“Piggyback细胞摄粒”的导向机理。他认为游离的小分子药物可通过与细胞壁作用或与胞壁蛋白的活性作用而穿过细胞壁进入细胞，而高分子的相对分子质量较大，分子链较长，分子结构较复杂, 这一系列性质阻碍了它自由穿越细胞壁。当以高分子为载体的导向药物接近细胞壁时，如果能被细胞壁吸附，就可以产生一种细胞摄粒作用，通过这种作用进人细胞，吸附作用对于高分子导向药物的吸收是起决定作用的，它是一个与高分子相对分子质量以及高分子电荷有关的过程。吸附之后，细胞壁产生变形、折叠，将高分子药物包围起来，产生细胞摄粒作用。此时，细胞内产生一种具有消化功能的含酶的溶菌体，这种溶

菌体对细胞壁摄取进来的粒子产生作用，使得高分子载体降解，或者将药物断裂下来。由于药物已被连接到高分子链上，不再像游离药物一样自由穿过细胞壁，它在细胞间的穿越只能遵循特定的细胞摄粒作用，由此它们便可以在具有高的细胞摄粒作用的细胞中富集。通过改变药物的传输体系，即改变传输部分高分子的链结构和相对分子质量，就有可能提高或抑制细胞摄粒作用及溶酶过程。例如对于相对分子质量较大的高分子药物载体，细胞无法将其摄取进细胞内，这种载体药物主要是将药物固定在高分子载体上，与细胞表面接触，通过细胞表面各种受体传导各种信号，引起细胞内一系列的反应机制。固定在载体上的药物可以是一种也可以是多种，当多种药物固定在载体上时，它们产生的协同作用往往可以显著增强药效。

5. 医用高分子载体材料的研究现状

高分子载体材料是目前材料学领域研究的热点之一，并取得了可喜的进展。但一些药物距临床应用还有很大距离，如脂质体尚存在热稳定性差、对pH值变化敏感、提纯过程中易变性、易在体内产生抗体等缺点，胆酸等尚需寻求最佳的耦联方式来保持其最佳分子识别效果，磁性靶向载体需要改善载体表面性质、提高载体的携药率、减少药物提前释放等问题。随着靶向制剂和高分子载体材料研究的不断深入以及辅料和制剂设备的不断发展，将会有更多高分子载体材料投入市场，满足临床的需求[13]。

通过将药物分子可以控制解离的化学键连接在高分子上制成高分子载体药物，可以实现药物的有效控制释放，在高分子载体上连接功能部件可以实现定向给药，联合使用上述两种措施，可以达到有效的定向给药目的[4,19]。

6. 医用高分子载体材料的应用

6.1 医用高分子载体材料在抗肿瘤药物中的应用[4,8]

全世界每年有700多万人患癌症，其中约有500多万人被癌症夺去生命，约占死亡总数的10%[14]。癌症向人类提出了严峻的挑战，癌症的预防和治疗仍是二十一世纪人类生物医学领域三大奥妙和难题(基因研究、大脑研究和肿瘤研究)之一。如今在临床上抗癌治癌的方法主要有手术疗法、药物疗法(包括化学药物、生物工程药物和放射药物疗法)和物理疗法(如利用光、热、超声波等的作用)。化学药物和放射药物的选择性不高，既能抑制和杀伤肿镏细胞，也可损伤体内正常组织和细胞，在治疗中出现明显的毒副作用，给病人带来极大的生理上和心理上的痛苦。随着生物工程技术的发展，发现一些多肽、蛋白药物具有明显的抑癌治癌效果，但在体内半衰期短及不易透过生物膜。因此，对抗肿瘤药物的长效缓释、控释制剂，尤其是靶向制剂研究，降低化学和放射药物对正常组织的毒性，延缓机体耐药性的产生，提高生物工程药物的稳定性和疗效，是癌症药物治疗研究的主要目

标。

利用具有生物相容性的医用高分子材料作为栽体，通过化学结合或物理包裹抗肿瘤药物、生物工程药物和放射药物，并通过药物扩散、药物结合链断裂或聚合物降解，使制剂通过植入或靶向运输至肿瘤区域。药物以一定速率缓慢释放，可以减少给药次数，增强药物在运输及吸收过程中的稳定性，提高药物的生物利用度，在肿瘤区域维持较高的药物浓度，从而降低药物对全身的毒副作用[15]。合成高分子材料在药物中形成了具有特征的高分子药物，高分子药物其相对分子质量大，不易被分解，在血液中停留时间较长，故通常能提高药物的长效性并能降低药物的不良反应。

6.2 医用高分子载体材料在药物控释体系中的应用

药物的控释是将药物活性分子与高分子载体结合(或复合、包囊)后，投施到生物活性体内通过扩散、渗透等控制方式，药物活性分子再以适当的浓度和持续的时间释放出来，从而达到充分发挥药物疗效的目的。由于选用的高分子材料不同，药物分子的控制释放机制也不相同[16]。

水溶性高分子材料：用于药物释放的水溶性聚合物通常带有羟基、胺基和羧基等极性基团，利用它们在胃、肠道溶解性的不同可使药物在体内的不同部位释放[17]。例如德国Roms.Hass公司生产的Eudragit-E，它是一种胃溶性高分子材料，在酸性条件下易溶解，在中性或碱性条件下不溶，用它作为包衣包覆药剂并在表面涂覆糖液，在口腔中感觉不到药味，进入胃中10分钟后即溶解；Eudragit L／S是一种肠溶性高分子材料，它进入肠道后能迅速溶解，具有较好的控释作用[8]。

可生物降解高分子材料：高分子载体在药物控释体系中得到了很好的应用，这类材料不仅具备可生物降解性和生物相容性，还可通过其自身具有的可生物降解重复单元与药物和目标受体产生相互影响，用作引导神经再生的修复架、脉管移植材料和药物缓释载体等。高分子材料作为抗肿瘤药物的载体能实现药物选择性地作用于病变部位，并按需精确控释或缓释，延长药物作用时间，在满足疗效的前提下减少投入剂量，从而减轻毒副反应[20]。

6.3医用高分子载体材料在眼部给药系统的应用

随着现代社会生活水平的提高、人口老龄化、眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的研究开发正呈现高速增长的趋势。而且随着医疗水平的提高，在移植病人中的免疫排斥和获得性免疫缺陷综合征传染病的发展已经产生了一个完全新的疾病人群，这些病人承受着恶性的眼色素层炎和视网膜病。传统的溶液、混悬液、软膏给药形式不再构成这些征状的最佳疗法。为了使药物更好的在眼部吸收达到疗效，近年来，许多科研工作者致力于眼用药物高分子载体材料的研究[18]。

Giannavola C等将阿昔洛韦和聚乳酸(poly-d，l-lathe acid)(PEA)混合制成纳米球，并将其中的一部分纳米球用PEG包衣。动物实验表明在兔眼中该微球不引起炎症反应和组织改变。PEG包衣的PLA纳米球混悬液释药持久，释药延长至6h，其在房水中6h内的药时曲线下面积是未包衣PLA纳米球的1.8倍，是自由药物的12.6倍。结果说明两种类型的剂型均可提高阿昔洛韦的在房水中的浓度，但是PEG包衣纳米球的效果比未包衣的效果更好。PEG包衣的PLA纳米球可用于眼病毒感染的治疗。

7. 医用高分子载体材料的发展前景

经过几十年的发展, 高分子载体的研究和开发已经积累了相当多的理论和技术基础,而随着人类基因组框图的绘制完成，功能基因组学、蛋白质组学、代谢组学等研究相继展开；加上医学、病理学、分子药理学、药物分子设计学、系统工程学等科学的发展和交叉渗透, 基因工程技术、干细胞技术、三维细胞培养技术、纳米技术、自组装技术、微加工技术等生物、化工和材料新技术平台的不断涌现和逐渐走向成熟，阻碍高分子载体药物研究和开发的理论难题和技术瓶颈有望在未来的发展中逐一得到解决，越来越多高效、安全、方便、实用的高分子载体药物产品将会走向临床，在维护人类健康、提高生活质量方面发挥重要作用。

在高分子药物的发展过程中，高分子材料及它们的应用在生物活性传输系统中显得尤为重要。如今在大分子药物修饰中，聚乙二醇作为载体材料得到了广泛深入的研究，并在药学和生物技术应用上得到了成功。随着各种载体材料的发展，用生物活性成分作为药物的载体极大的增加了药物的传输效率。生物大分子药物载体，如缩氨酸、蛋白质和糖类等，在药物连接中起着极其重要的作用，特别是将其应用到高分子抗癌药物领域，使得高分子药物载体在药物修饰中的应用前景更为广阔。

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