蛋白多肽类药物的高分子载体材料研究进展

会被组织中大量存在的蛋白酶水解， 使蛋白质活性丧失。同 时由于肾小球的滤过作用， 和肝脏的协助作用， 使得蛋白质 药物在人体内的生物半衰期很短， 影响了此类药物的应用范 围， 降低了治疗效果
［3-4 ］
。为了维持治疗效果只能频繁给药，
增加病人身心痛苦的同时， 易引发免疫反应等一系列副作 用。因此， 将此类药物制成缓释药物传递系统延长在体内的 作用时间已成为药剂学最为活跃的研究领域之一 1 蛋白多肽类药物的特殊性质 多肽和蛋白质类药物是指能影响和调节机体生理、 生化 和病理过程， 用以诊断、 预防和治疗的功能蛋白质以及天然 或合成的功能多肽， 主要包括酶、 细胞因子、 治疗性抗体等。 蛋白多肽类药物的共价键和非共价键的破坏都会导致 其稳定性的破坏， 从而影响其生物活性。 例如酸、 碱、 酶的 水解作用， 氧化剂的氧化作用， 加热使二硫键断裂或交换 ， pH 值、 辅料的应用、 机械应力、 光照、 热源微生物的污染等 都可能导致蛋白质多肽类药物发生可逆或不可逆的变 性
， 其长效降解机制相比于其它聚酯如 PLA 和
PLGA 更适合 于 长 效 递 送 系 统 ， 这 种 缓 慢 降 解 与 PLA 和
丁婷婷， 等： 蛋白多肽类药物的高分子载体材料研究进展 PLGA 降解 产 生 的 酸 性 环 境 相 比 也 是 微 不 足 道 的 。 Shenoy［27］ 等利用微滴技术， 将 PCL 与胰岛素制成微滴， 将胰岛 素微滴和胰岛素溶液分别皮下注射到糖尿病模型小鼠体 内， 结果发现微滴组的控制药物释放和血糖水平的能力都 比溶液组要好， 血浆中的胰岛素浓度可以保持在平稳水平 ， 表明 PCL 可以作为胰岛素注射给药缓释系统的优良载体 。 2. 6 PCLPEG 嵌段共聚物 由于 PCL 具有结晶度高、 疏水性强及降解速率慢的特 点， 一般仅适用于长效药物的载体 ， 限制了其应用范围。 可 通过共聚和引入多种生物相容性单体的方法实现对其的改 性， 控制共聚产物的降解速度 ， 以满足不同需求。 如引入 PEG 亲水性嵌段可降低 PCL 结晶度， 使其亲水性和降解速 率大 大 提 高， 再 加 上 PCL 本 身 具 有 的 良 好 药 物 透 过 性 ， PCLPEG 嵌段共聚物可用作蛋白质类药物 释 放 载 体［28］ 。 Li［29］等研究发现， 纳米颗粒和细胞或组织之间的相互作用 常常是由吸附到纳米颗粒的表面不同的生物分子介导的 。 他们 用 几 种 不 同 比 例 的 mPEG / PCL 制 备 了 3 种 类 型 的 mPEGPCL 纳米粒， 以胎牛血清 （ FBS ） 为模型蛋白药物， 研 究了纳米粒的蛋白吸附 、 细胞摄取和血液清除， 结果表明， 纳米粒 能 够 调 节 FBS 在 体 外 的 细 胞 摄 取， 粒径小的和 mPEG / PCL 摩尔比高的纳米粒在血液循环的持续时间比较 长。Erdemli
［22 ］
。
普朗尼克聚乳酸三嵌段共聚物 等以聚乳酸-
（ PLAP85PLA） 为 载 体， 通过透析法制备了包封率为 28. 2% 、 平均粒径 178 nm 的胰岛素纳米囊， 体外释放结果表 明， 纳米囊中的胰岛素约 7. 5 h 释放完毕， 而胰岛素溶液组 2. 5 h 内即释放完毕。PLAP85PLA 纳米囊 （ 图 1 ） 对糖尿病 模型小鼠具有持续降糖的效果， 是有前途的胰岛素口服给药 载体系统。
Fig 2 Fig 1 The possible schematic microstructure of PLAP85PLA vesicles 2. 4
PLAPEG block copolymer microsphere
PLGAPEG PLGA 和 PEG 都具有较好的生物相容性和生物可降解
亲水性差降低了 聚乳酸结构中含有大量疏水的酯键 ， 其生物相容性； 降解周期不好控制； 韧性差， 抗冲击性差； 功 能性单一， 这些使得人们不得不对聚乳酸的改性进行深入 的研究。 2. 2 聚乳酸羟基乙酸共聚物（ PLGA） PLGA 是由 LA 和羟基乙酸（ GA） 按一定比例聚合而成 的。PLGA 比 PLA 具有更好的溶解性和生物降解性 ， 克服 了 PLA 降解速度不可控的缺点 ， 且易于合成、 无毒、 具有良 好可塑性， 已被广泛用作多肽、 蛋白质类生物活性药物缓控 释材料、 组织工程支架材料等
Pharmaceutical Biotechnology 2016 ， 23 （ 5 ） ： 417 ～ 421
药
物
生
物
技
术
417
蛋白多肽类药物的高分子载体材料研究进展
丁婷婷， 范 洋， 林贵梅
*
（ 山东大学 药学院 药物制剂研究所 ， 山东 济南 250012 ） 摘 要 蛋白多肽类药物是指能影响和调节机体生理 、 生化和病理过程， 用以诊断、 预防和治疗的内源性生
［9 ］
中图分类号
生物工程技术的高速发展 ， 为人类提供了越来越多的 蛋白质与多肽类药物 ， 这类药物相对于一般化学合成药物 来说， 具有原料简单易得、 药理作用机制明确、 特异性强、 使 用剂量少、 毒性低、 生物功能明确、 治疗效果显著、 临床应用 广泛等优点
［12 ］
。但是这类药物的稳定性差， 进入人体内后，
418
药
物
生
物
技
术
第 23 卷第 4 期
合两种方法制备而得 ， 其结晶速率和分子量可改变以调节 其力学性能， 具有优良的生物相容性和可生物降解性 ， 其降 解产物能参与人体正常代谢 ， 无毒无免疫刺激性， 已被美国 FDA 许可用于医疗植入、 医用手术缝合线、 组织再生、 注射 用微囊、 微球等多个方面 Xiong
［6-8 ］ ［5 ］
。
； 无机物质， 如硫酸盐、 羟基磷灰石、 金属等； 人工
［1011 ］
合成可生物降解聚合物 ， 如聚乳酸、 聚己内酯、 聚乳酸羟基 乙酸共聚物等 。 合成高分子材料具有更好的生物相容性且不易产生免 疫性； 在合成过程中， 可根据不同的用药目的 ， 通过控制单 体比率、 温度等条件得到具有不同性能的产物 ； 通过化学或 物理方法改性得到需要的机械性能等 ， 这些都是普通的天 然高分子材料和无机物无法比拟的 2. 1 聚乳酸（ PLA） PLA 是研究最早最受重视的聚酯类可生物降解高分子 材料之一， 是以乳酸（ LA） 为原料通过缩聚或丙交酯开环聚
［1213 ］
。
。这些因素可能发生在处方制剂 、 生产制造、 储存运
23 收稿日期： 2016-03-
12 修回日期： 2016-05-
基金项目： 国家自然科学基金 （ 青年基金） （ No. 21203112 ） 。 ）， Tel： 17865159118 ， Email： ding山东枣庄人， 研究方向： 药物新剂型与新技术， 作者简介： 丁婷婷（ 1992女， 山东大学硕士研究生， tingting2016@ 163. com。 ）， Email： * 通讯作者 ： 林贵梅 （ 1979山 东 大 学 药 学 院 研 究 生 导 师， 研 究 方 向： 物 理 药 学， 药 剂 学。 Tel： 0531-88382007 ， 女， 副教 授， guimeilin@ sdu. edu. cn。
［20 ］ ［19 ］
。
肽链型疗法可能诱导抗体的形成 ， 引发免疫反应， 为了 等将醋酸艾塞那肽 （ 治疗 2 型糖尿 病） 制成 PLGA 微球， 并研究多肽从 PLGA 微球中的释放和 PLGA 聚合物酰化降解产物 ， 结果显示 PLGA 微球降低了多 肽在体内的免疫原性 ， 可作为不引起排斥反应的蛋白质多 肽类药物的载体系统 。 2. 3 PLAPEG 嵌段共聚物（ PELA） 聚乙二醇 （ PEG） 是一种聚醚高分子物质 ， 具有良好的
［16 ］ ［1415 ］
PEG 嵌 生物相容性和血液兼容性 ， 安全性能好 。 用 PLA段共聚物制备微球 ， 内部 PEG 亲水囊可包载蛋白多肽等
［21 ］ 水溶性药物 ， 表面 PEG 片段使得微球亲水性显著增强
（ 图 2 ） 。 引入 PEG 后还可以有效调节材料的物理机械性 能和表面性能， 如减少体内蛋白质和细胞对材料表面的粘 附， 从而减少免疫系统对改性后的 PLA 的破坏。 通过调节 PLA 和 PEG 的比例或分子质量大小 ， 可对其亲疏水性、 药 物释放速率和载药量等进行灵活的调节
［1718 ］
PLGAPEG 微球中， PEG 本身的快速水合作用可以使微 性， 球骨架基质膨胀， 从而改变 PLGA 微球的吸水性、 通透性和 骨架 结 构， 比 单 纯 的 PLGA 微 球 具 有 更 好 的 载 药 性 和 稳 定性。 Buske［24］ 等制备了 3 种不同骨架结构的 BSA 微球， 分 PEG 混合物、 PLGAPEG 二嵌段共聚物和 PL别是 PLGA、 GAPEGPLGA 三嵌段共聚物微球， BSA 从前两种微球中的 释放都出现较明显的突释现象 ， 而从三嵌段共聚物微球的 释放过程则是缓慢而持续的 。可能是因为三嵌段共聚物中 PEG 可以更快水合， 使微球基质形成亲水凝胶样结构 ， 从而 使蛋白质药物从中扩散出来的比较缓慢 。 Tran［25］ 等 通 过 对 不 同 分 子 质 量 的 PLGA （ 20 000 、 30 000 、 40 000 ） 和 PEG（ 4 000 、 12 000 、 20 000 ） 嵌段共聚物 微球 的 研 究 发 现， 高 分 子 质 量 PLGA 与 低 分 子 质 量 PEG （ PLGA40 000 PEG4 000 ） 嵌段共聚物表现出最佳的亲水亲油平 衡和最佳的包封率 （ 77% ） ， 药物可以持 同时突释量最少， 续释放达 36 d 之久。 这项研究为其他的载蛋白微球在组 织工程中的应用提供了基础 。 2. 5 聚己内酯（ PCL） PCL 是由 εCL ） 开环聚合所得的线性脂肪 己内酯 （ ε族聚酯， 可生物降解， 具有良好的生物相容性 、 药物透过性 和力学性能