复发性流产与自身免疫性疾病
复发性流产的病因及预防
复发性流产的病因及预防余红 （芜湖市第二人民医院，安徽芜湖 241000）根据《自然流产诊治中国专家共识（2020年）》，将出现3次及以上、28周之前的胎儿丢失称为复发性流产。
大多数专家认为，连续发生2次流产（包括生化妊娠）就应该予以重视。
复发性流产的病因遗传因素遗传因素包括夫妻双方染色体及胚胎染色体异常，如夫妻双方出现染色体易位、缺失、倒位等。
其中，染色体平衡易位患者只有1/18概率能正常妊娠至足月分娩，这种情况建议行三代试管；还有一类是胚胎染色体异常，常见的是非整倍体（21-三体、18-三体等），流产发生越早，胚胎染色体异常概率越高。
对于2次及以上流产，建议行夫妻双方行胚胎染色体检查，必要时选择试管技术。
解剖因素解剖因素主要指子宫解剖结构异常，如子宫先天性畸形（单角子宫、完全子宫纵膈）、宫腔黏连、子宫肌瘤、宫颈机能不全等。
可通过生殖外科手术进行治疗。
内分泌因素糖尿病、甲状腺疾病等内分泌疾病，还有多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、黄体功能不足等都会导致反复流产。
免疫功能异常免疫功能异常是引起复发性流产的主要因素，分为自身免疫型和同种免疫型。
自身免疫型包括：（1）组织非特异性自身抗体产生（抗凝脂抗体、抗核抗体、抗双链DNA抗体等）。
（2）组织特异性自身抗体产生（抗精子抗体、抗甲状腺抗体等）。
同种免疫型主要是补体系统异常、淋巴细胞异常等。
患者要检查相关抗体，并进行病因治疗。
血栓前状态血栓可造成胚胎着床位置血管的阻塞，导致胚胎供血不足凋亡，引起流产。
孕妇全身疾病及环境影响长期处于有毒有害、污染较重的环境，如油漆工、相对封闭的家居大卖场等，夫妻双方应远离污染环境、延长备孕时间、做好备孕前检查。
女方出现复发性流产，男方需要检查吗？答案是肯定的。
就像前面提到的染色体检查，如果是男方异常，同样会发生流产。
另外，还要做精子DNA碎片率检查。
近几年，随着对精子DNA碎片率的研究越来越深入，发现其与流产关系密切，且碎片率越高，流产概率越大。
免疫型复发性流产的发病机制与治疗
疫 异 常 有 关 ， 中 自身 免 疫 型 复 发 性 流 产 主 要 与 抗 磷 脂 抗 体 （ ＰＡ ） 性 有 关 ， 同 种 免 疫 型复 发性 流 产 则 与 其 ＡＩ 阳 而 母 胎 界 面 多种免 疫 细胞 或细 胞 因子 比例失 调有 关 。针 对复 发性 流产 有 多种治 疗方 法 ， 治疗 效 果 尚无定论 。 但
ｉ ｍｕ ｅｔ ｅ Ｔ ｅｐ ｔｏ ｅ ｅ ｉ ｏ ｔ ｍ ｕ ｅ Ｒ Ａ ｗ ｓ ｉｌ ａｓ ｃ ｔｄｗ ｔ ｎｉ ｐ ｏ ｐ ｌ ｉ ｎｉｏ ｙ Ａ Ｌ ， ｍ ｎ ｐ ． ｈ ａｈ ｇ ｎ ｓ ｆ ｕｏ ｍ ｎ Ｓ ａ ｎｙ ｓｏ ｉ ｅ ｉ ａ ｔ ｈ ｓｈｉ ｄａ ｔ ｄ （ Ｐ Ａ） ｙ ｓ ａ ｉ ｍａ ａ ｈ — ｐ ｂ
Ａｌｏ ｌｓｎ等 报 道 ， Ｓ 现 阶 段 的 发 病 率 约 为 ２ ｉ ＲＡ ％～
４ ， １９ ％ 较 ９ ０年 的发 病率 （％～ ％） 所 上升 ， 示这 １ ２ 有 提 些 高 危 因素 可 能 在 Ｒ Ａ 的 发病 上 起 到一 定 的作 用 Ｓ
课程资料：复发性流产常见问题与对策
在孕早期采用新的（亚甲减）诊断标准进行TSH检测，发现不少
孕前甲功正常者在孕早期都出现TSH异常。
※ATA（美国甲状腺协会）指南：孕早期TSH在2.5～10.0mIU/L之间，
FT3、FT4正常，诊断为“亚临床甲状腺功能减退”。
对策4：
建议对于RSA患者即使在非孕期检查甲功正常，在孕 早期仍应复测，以便及早发现甲状腺功能减退，及时 给予治疗，减少流产及孕期并发症。
※妊娠前及妊娠6周前应积极控制血糖水平至理想状态。
对策6：
建议在孕前将HbAlc水平控制在≤7.5%。 若降至≤6.6%，还可避免除流产以外的其他妊娠不良 结局。
4、免疫因素
自 身 免 疫 型 RSA 主
与免疫有关的RSA
要包括：抗磷脂抗
体综合征(APS)、系
1/3
统性红斑狼疮(SLE)、 干燥综合征等自身 2/3
3
其中三体型的发生率明显增加。
对策1：
选择最佳生育年龄（25-30），优生优育， 计划生育。 对伴有染色体结构异常的RSA夫妇进行胚胎 植入前诊断（PGD）。
2、解剖因素
在RSA的病因中，生殖道解剖异常约占8%～16%，包括先天性
和后天获得性两大类。
先天性子宫畸形
纵隔子宫、双角子 宫、弓形子宫、双 子宫、单角子宫
免疫性疾病导致的
自身免疫型 同种免疫型
流产。
同 种 免 疫 型 RSA （原因不明型）， 指母胎间免疫平衡 失衡所致的流产， 发病机制尚不完全 清楚，诊断主要是 在排除其他流产病 因的基础上建立的。
APS是目前惟一被证明与RSA相关的自身免疫性疾病。
自身免疫型RSA
与RSA有关 的自身抗体
与RSA
免疫性复发性流产的病因研究及治疗进展
ACA 与血小板内膜的磷脂结合，加强了单核巨噬核系统和网状 内皮系统对于血小板的吞噬和破坏，也可能是血管内皮损伤， 血小板被激活，致使血小板内容物花生四稀酸释放减少，抑制 内皮细胞释放前列环素，从而造成血小板聚集，血栓形成，导致 血小板消耗性减少［5］。ACA 导致习惯性流产的机制可能有： ① ACA 能阻止前列环素（ prostagelandin I，PGI2） 的合成增加胎盘 血栓素（ TXA2） 使（ PGI2 / TXA2） 比例失调； ②可抑制抗凝血酶 及抗凝血蛋白； ③干扰蛋白 C 灭活，降低蛋白 C 和蛋白 S 对 V 因子的灭活； ④ACA 产生时需 B2 糖蛋白介导，而 B2GPI 可抑 制磷脂依赖性的凝血反应，当 ACA 与 B2GPI 结合后，可使其结 构发生改变，导致 B2GPI 对血液凝固调节发生障碍［6］。有研究 表明抗核抗体与复发自然流产的发生亦有密切关系，但有待进 一步研究证实［7］。抗精子抗体与复发性自然流产。抗精子抗 体（ ASAb） 是针对精子抗原的组织特异性抗体，女性可由于月 经期生殖道炎症或损伤时性交，或男子精液中的精浆免疫抑制 物质缺乏而产生同种异体抗体。原发性复发性自然流产和继 发性复发性自然流产患者 ASAb 阳性率均为早期流产高于晚 期流产（ P ＜ 0． 05） 。ASAb 可与精子特异性抗原结合，在补体 的介导下引起受精卵的溶解，也可活化巨噬细胞，引起对胚泡 的免疫攻击，而发生早期流产［8］。 1． 1． 3 ABO 血型不合与复发性自然流产： 由于 A、B 抗原不仅 存在于红细胞膜的表面，而且存在尚未产生细胞前的胚胎细胞 液、组织液及羊水内，而母体可以在妊娠前因类 A、B 血型物质 （ 如大肠杆菌、预防接种和蔬菜等） 的刺激已产生了 IgG 抗-A 或抗-B。因而当母胎 ABO 血型不合时，少量胎儿红细胞进入 母体血循环，激发母体产生高效价的 IgG 抗体，这些异常增高 的抗-A 或抗-B，或作用于滋养层细胞，或通过胎盘进入胎儿体 内，包裹不相容的胎儿红细胞，引起网状内皮系统破坏这些红 细胞，导致胎儿-胎盘单位多器官组织细胞的损伤，若胎儿-胎盘 免疫损伤严重，则发生流产、死胎或娩出的新生儿出现溶血性 贫血［9］。此类同种免疫病最常见的是 O 型母亲妊娠 A 型或 B 型的胎儿，这是因为 O 型女性-比 A 型或 B 型女性-产生 IgG 抗A（ 或抗-B） 的机会多得多。ABO 血型不合的同种免疫病的发 病与胎次无关，但常发生在第一胎。据报道，第一胎发生率占 ABO 溶血病的 67． 3% 。 ［10］ 1． 1． 4 Rh 血型不合与复发性自然流产： Rh 血型不合同种免疫 病的发生是因为母胎间 Rh 血型不合引起，临床上以 D 抗原不 合为最多见，E 抗原次之［11］。当 Rh 阴性的母亲妊娠 Rh 阳性
复发性流产病因学研究现状分析
复发性流产病因学研究现状分析1. 引言1.1 复发性流产病因学研究现状分析复发性流产是指连续两次或更多次妊娠在16周孕检前胎停育。
其发病率约占总孕次的1%-2%，给患者和家庭带来了极大的心理、生理和经济压力。
复发性流产的病因至今尚未完全明确，因此研究其病因学显得尤为重要。
复发性流产可能受许多因素的影响，包括遗传因素、免疫因素和解剖学因素等。
遗传因素如染色体异常、基因突变等可能会导致胚胎发育异常从而引发流产；免疫因素如免疫功能异常可能导致免疫系统攻击胎盘或胚胎而引发流产；解剖学因素如子宫畸形、子宫内膜异位等也可能影响胚胎植入和发育而导致流产。
对于复发性流产的病因研究现状，已有许多研究投入其中并取得一定成果，但尚需进一步探究。
对复发性流产病因进行深入研究是十分必要的。
只有深入了解其病因，才能有针对性地制定诊断和治疗策略，有效降低复发性流产的发生率，提高患者的生育率和生育质量。
通过对复发性流产病因学研究现状进行分析，可以为未来的研究方向、诊断和治疗策略的改进提供重要参考依据。
2. 正文2.1 流产的定义和分类流产是指怀孕在20周之前自然死亡或者被迫终止的情况。
根据流产的原因和症状，流产可以分为不完全流产、完全流产、晚期流产和习惯性流产等不同类型。
不完全流产是指胚胎或胎儿只有一部分被排出，有时候还会残留在子宫内。
完全流产是指胚胎或胎儿完全被排出子宫，子宫内不再存在任何残留物。
晚期流产是指孕期在20周至28周之间发生的流产。
而习惯性流产是指一个女性在怀孕的早期连续三次以上的自然流产。
习惯性流产的定义有时也会根据具体情况做出一定调整，比如有些研究认为连续两次以上的自然流产就可以被称为习惯性流产。
了解流产的定义和分类对于诊断、治疗以及预防习惯性流产等问题都具有非常重要的意义。
在进行流产病因学研究时，对流产的定义和分类的清晰了解可以帮助研究者更准确地分析流产的相关因素，从而提高研究的针对性和有效性。
2.2 复发性流产的定义复发性流产是指同一对夫妇或同一个女性在连续妊娠中发生两次或两次以上自发性流产的现象。
抗核抗体与不明原因复发性流产相关性的初步探讨
抗核抗体与不明原因复发性流产相关性的初步探讨引言抗核抗体是一组针对细胞核内成分的自身抗体，包括抗dsDNA、抗Sm抗体、抗核糖体P蛋白抗体等。
这些抗体在自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征等）中起着重要的病理作用。
近年来的研究发现，抗核抗体在不明原因复发性流产中也有一定的检测率，提示其在该疾病的发病机制中可能扮演着重要角色。
研究数据显示，不明原因复发性流产患者中抗核抗体的阳性率明显高于正常孕妇和其他流产原因所致的患者。
一项针对100例URPL患者的研究发现，其中有超过60%的患者检测出抗核抗体阳性。
另一项研究表明，抗dsDNA抗体在不明原因复发性流产患者中的检出率为30%，而在正常孕妇中仅为2%。
这些数据表明，抗核抗体与不明原因复发性流产之间存在一定的相关性。
那么，抗核抗体与不明原因复发性流产之间存在怎样的关联呢？我们可以从以下几个方面来探讨。
（1）免疫系统异常抗核抗体是自身免疫性疾病的标志物，其产生通常与免疫系统的异常激活有关。
在不明原因复发性流产患者中检测到抗核抗体，可能反映了这一群体免疫系统的异常状态。
免疫系统异常可能导致胚胎的免疫排斥，从而引发流产。
（2）炎症反应抗核抗体的产生可能与炎症反应密切相关。
研究发现，女性患者在怀孕期间抗核抗体水平升高，可能导致胎盘炎症反应，从而影响胚胎的着床和发育。
这也可能是抗核抗体与不明原因复发性流产相关的一个潜在机制。
（3）血栓形成抗核抗体可能与血栓形成相关，而血栓形成又是不明原因复发性流产的一个重要病理学基础。
一些研究表明，抗核抗体可能通过影响血凝系统，促进血栓形成，从而导致胎儿供血不足，最终导致流产。
抗核抗体在不明原因复发性流产中的临床意义抗核抗体在不明原因复发性流产中的高检出率提示了其可能成为该疾病的一种生物标志物。
临床上可以考虑利用抗核抗体来辅助诊断不明原因复发性流产。
一旦确定患者抗核抗体阳性，可以进一步进行病因学的分析，从而制定更为有效的治疗方案。
复发性自然流产患者自身抗体和甲状腺功能的检测及临床意义
复发性自然流产患者自身抗体和甲状腺功能的检测及临床意义复发性自然流产（RSA）是指连续出现3次或以上未经外力干预的妊娠失败，是一种较为常见的妊娠并发症。
研究表明，RSA患者中存在一定比例的自身抗体阳性和甲状腺功能异常的情况。
对RSA患者进行自身抗体和甲状腺功能的检测，对于了解病因、指导临床治疗和预防再次流产具有重要的临床意义。
一、自身抗体及RSA1. 自身抗体阳性与RSA的关系自身免疫因素是导致RSA的重要原因之一。
研究发现，RSA患者中自身抗体的阳性率较高，主要包括抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体和抗甲状腺抗体等。
这些自身抗体的存在会引起胎儿发育过程中的异常，如胎盘血管栓塞、凝血功能异常、免疫反应异常等，从而导致妊娠失败。
2. 自身抗体的作用机制自身抗体通过多种途径影响胚胎着床和胎儿发育，包括干扰胚胎着床与胚胎发育过程、影响胎盘功能、破坏胎儿代谢平衡等。
自身抗体还会诱导免疫反应异常，导致胎盘及其内胎儿的受损，从而引起妊娠失败。
3. 自身抗体检测及处理针对RSA患者，自身抗体的检测是非常重要的。
一旦发现自身抗体的阳性，应及时采取措施进行处理。
针对不同类型的自身抗体，可选用激素类药物进行免疫调节治疗，或者根据具体情况进行抗凝治疗等。
通过检测和处理自身抗体，可以有效减少RSA的发生率，提高妊娠成功率。
二、甲状腺功能及RSA甲状腺功能异常是一种与RSA密切相关的内分泌疾病。
甲状腺功能异常包括甲状腺激素水平增高（甲亢）和甲状腺激素水平降低（甲减）两种情况。
研究表明，甲状腺功能异常与RSA之间存在一定的关系，甲减在RSA患者中的发生率明显增高。
2. 甲状腺功能异常的作用机制甲状腺功能异常会引起妊娠相关的代谢紊乱、免疫异常和内分泌紊乱，进而影响胚胎的着床和胎儿的发育。
甲状腺激素对子宫内膜的细胞增殖、分化和代谢具有重要影响，其异常会导致胚胎着床异常。
甲状腺激素还参与调节免疫功能，甲状腺功能异常会影响孕妇免疫系统的正常功能，导致胎儿的免疫排斥，从而引起妊娠失败。
免疫性复发性流产的基础病因及临床治疗
・研究进展・２００７年４月第４卷第１２期ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ中国医药导报自然流产是指妊娠２８周以前终止，胎儿体重低于１０００ｇ者，发生率为１５％￣２０％，如自然流产连续发生２次或２次以上称为复发性流产，发生率为１％［１］。
探究复发性流产的病因、病理及发病机制对于生殖与避孕具有十分重要的意义，也是妇产科领域一个很有临床价值的研究课题。
目前虽然对引起复发性流产的部分病因及发病机制认识已比较深入，但仍有４０％左右的流产原因不详。
随着生殖免疫学研究的不断深入，人们对妊娠免疫；免疫性不孕及复发性流产的许多疑难问题有了新的认识，发现免疫因素在生殖过程中具有非常重要的作用，免疫失调在原因不明的复发性流产中有相当的比例，认为流产可能是免疫排斥的一种形式。
本文重点探讨复发性流产的免疫学原因及其治疗方法。
１病因及发病机制１．１病因引起复发性流产的原因较复杂，且常为多因素共同作用所致。
目前比较明确的病因有：①遗传因素，约占复发性流产的４．５％￣２５％；②内分泌因素，约占１３％￣２０％；③生殖器官异常，约占１２％￣１５％；④感染因素，占２％［１］。
除此之外，还有４０％左右的复发性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。
从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。
“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。
同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：①母体对主要组织相容性抗原复合体、滋养层及丈夫Ｂ淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏Ｔ细胞对胚胎的攻击；②母－胎接触面的封闭因素；③母体内的各种免疫抑制因子的作用；④胎儿的封闭因素。
当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎死亡，妊娠终止。
因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。
１．２发病机制关于复发性流产的免疫学机制目前尚未完全探清，现将几种观点简述如下：１．２．１夫妇ＨＬＡ相容性高人体细胞的第六对染色体存在着ＨＬＡ基因，胚胎各个体的染色体都是分别接受父体与母体的一条染色体配对而成，由于亲代染色体中ＨＬＡ抗原的差异，将影响妊娠的成败［２］。
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复发性流产与自身免疫性疾病自身免疫性疾病（autoimmune disease ，AID）约占复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）病因的15%，RSA的病因中最常见的AID为抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS），另外还有系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren’ssyndrome，SS）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）和未分化结缔组织病（undifferentiatedconnective tissue disease，UCTD）等。
这些疾病产生自身抗体，可导致凝血和免疫功能紊乱，进而导致妊娠失败。
AID合并RSA的患者妊娠前后需要妇产科与风湿免疫科共同管理，本文将分别介绍常见AID合并RSA的诊断和治疗。
1 RSA合并APS1.1 定义及发病机制APS是一种病因广泛，发病涉及临床多学科的AID，是由抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APL）与自身磷脂抗原相互作用引起的动静脉血栓形成、动脉粥样硬化、RSA、胎死宫内等一系列症状的综合征。
APS的发病机制主要包括由APL与内皮细胞、滋养层细胞、自然杀伤细胞等靶细胞上的自身抗原相互结合，进而产生炎症相关因子，激活补体后的级联反应为核心的机体免疫活动和损伤。
这些免疫活动和损伤可导致血栓形成、滋养层细胞破坏等。
最终将导致产科相关不良事件发生。
1.2 APS诊断标准目前仍采用2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准（见表1）。
近几年学者们也逐渐认识到分类标准外一些临床表现和抗体检测，值得进一步关注。
1.3 APS治疗目前，推荐主要的治疗方案为小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）联合低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治疗。
孕前使用LDA，一旦发现妊娠，联合应用预防或者治疗剂量的LMWH至分娩前。
有专家建议根据患者病史和抗磷脂抗体是否转阴决定LDA和LMWH的用药时间和剂量，没有血栓史、无其他自身免疫性疾病、既往仅早期流产史的低危患者可减少药物的使用时间和剂量。
近年来，众多国际指南均推荐在使用LDA 和LMWH的基础上添加羟氯喹治疗APS合并RSA，可获得更好的妊娠结局，必要时可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松等。
抗凝剂和免疫抑制剂的使用方法可参照《低分子肝素防治自然流产中国专家共识》及《复发性流产合并风湿免疫病免疫抑制剂应用中国专家共识》。
2 RSA合并SLE2.1 定义及发病机制SLE是一种多因素参与、自身免疫介导的弥漫性结缔组织病。
遗传因素、性激素和环境因素相互作用，引起自身免疫调节功能紊乱，突出表现为B细胞功能亢进，产生多种自身抗体，导致多个系统和器官受累，血管病变是其基本病理变化之一，妊娠期常累及胎盘血管。
SLE孕妇和胎儿发生严重并发症的风险明显高于正常人群。
30%∼80%SLE患者血清中存在APL，这些患者发生严重产科并发症和不良妊娠结局风险更大，其中RSA是SLE最常见的妊娠并发症之一。
2.2 SLE的诊断标准采用2012年SLICC制定的SLE诊断标准。
见表2。
2.3 治疗RSA合并SLE者首先应联合产科和风湿免疫科进行妊娠风险评估，已经妊娠者应评估继续妊娠的母胎风险，根据病情进行个体化治疗，必要时进行多学科联合诊治。
对合并SLE的RSA患者推荐于备孕期即开始使用LDA及小剂量免疫抑制剂，对于APL阴性且无高危因素的SLE患者可在妊娠晚期给予预防剂量的LMWH。
APL 持续中高滴度阳性且有血栓病史、家族史的SLE患者应用治疗剂量LMWH。
对既往联合使用LDA和预防剂量LMWH仍然发生不良妊娠事件且无高危因素的SLE患者推荐联合使用LDA和治疗剂量LMWH。
免疫抑制剂的使用首选羟氯喹和糖皮质激素，如果不能耐受或无效可使用环孢素、他克莫司等免疫抑制剂，必要时可进行IVIG（静脉输注免疫球蛋白）和血浆置换。
如病情仍然不能得到有效控制，为了挽救患者的生命，可使用环磷酰胺冲击治疗，同时应考虑终止妊娠。
3 RSA合并UCTD3.1 定义及发病机制目前，UCTD定义为患者出现1种或1种及以上结缔组织病的症状或体征，以及1种或1种以上自身抗体（如抗核抗体、抗SSA抗体等）阳性，病程持续1年以上，但又不符合任何结缔组织病诊断标准的自身免疫病。
可能是自身免疫异常到结缔组织病的一种过渡状态。
研究已经证实，UCTD会增加流产、早产、子痫前期、胎死宫内、新生儿低出生体重、胎儿及新生儿心脏传导阻滞和新生儿狼疮的发病风险，妊娠也会加重UCTD的病情或增加UCTD 向某种结缔组织病的转化风险。
Spinillo等研究显示，UCTD与对照组发生妊娠不良事件的比值比为2.81。
UCTD对妊娠和胎儿的影响明确，包括流产/死产（3.23%）、子痫（11.29%）、胎儿生长受限（8.06%）、早产（3.23%）、新生儿先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮等。
与此同时，妊娠会增加部分UCTD的患者发展为结缔组织病等风险。
大多数UCTD患者ANA阳性，近40%的患者呈现多种抗体阳性。
影响妊娠的病理机制为免疫相关性抗体可通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制损伤血管内皮细胞而诱发血栓形成，从而影响了胎盘的血管形成和子宫的血流动力学，对胚胎着床、胎盘的形成以及胎儿胎盘的生长发育产生负面影响。
3.2 诊断UCTD的诊断目前还缺乏统一的分类标准，目前其诊断主要依靠UCTD 的定义。
Dijkstra等提出，UCTD为具有结缔组织病的症状和体征，ANA（+），但不符合任何一种结缔组织病的诊断标准；Danieli等提出，其应为具有可疑自身免疫病的症状和体征，但不具备任何结缔组织病的诊断条件；Alarcón等则提出，早期UCTD 指存在雷诺现象、干燥性角结膜炎、关节炎或其他结缔组织病表现，且病史＞1年者。
当患者出现1种以上其他结缔组织病的症状或体征，以及1种以上自身抗体（如ANA、抗SSA抗体等）阳性，持续1 年以上，但又不符合任何其他结缔组织病的诊断标准，可诊断为UCTD。
部分UCTD的患者可以发展为结缔组织病。
目前比较公认的UCTD诊断标准：（1）患者出现1种或1种及以上结缔组织病的症状或体征。
（2）循环中存在1种或1种以上自身抗体（如ANA、抗ds-DNA抗体、SSA抗体等）阳性。
（3）病程持续1年以上。
（4）排除任何结缔组织病。
3.3 治疗目前，RSA合并UCTD的治疗以无致畸性的免疫抑制剂联合抗凝药物为主。
妊娠期应密切关注凝血指标的变化，一旦出现易栓倾向，应及时给予LMWH进行干预，既往单用LDA发生妊娠不良事件的UTCD患者推荐联合使用LDA和预防剂量LMWH。
4 RSA合并SS4.1 定义及发病机制SS是一种以唾液腺、泪腺等外分泌腺体受累的慢性炎症为主要特征，并可累及全身多系统的自身免疫性疾病。
在遗传、感染、性激素等多种因素作用下机体免疫功能紊乱，可出现大量淋巴细胞、浆细胞及单核细胞在基底层浸润，同时伴有导管上皮细胞增生形成病灶的病理改变。
另外一种常见的病理改变是中小血管的血管炎。
SS分为原发性SS和继发性SS，后者常继发于其他AID，如SLE、RA和APS等。
SS患者妊娠时，胎盘可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍，从而增加妊娠并发症和胎儿丢失的发生风险，SS患者和正常人群相比自然流产率和早产率均明显增加。
4.2 诊断2016年美国风湿病协会（ACR）/欧洲风湿病防治联合会（EULAR）原发性干燥综合征的最新分类标准（见表3）：根据症状体征提示SS的患者，当患者得分≥4，则将之归类为原发性SS。
原发性SS诊断前入选标准：（1）眼干或口干的症状（≥1项），包括白天持续性、令人烦恼的眼干症状≥3个月，眼睛反复出现砂砾感，人工泪液使用次数＞3次/d，口干≥3个月，吞咽干性食物需要频繁饮水辅助。
（2）或者EULAR干燥综合征疾病活动度指数问卷调查疑似SS的患者：至少有1项为阳性。
此外需排除头部和颈部放射治疗史、丙型肝炎病毒感染、人类免疫缺陷病毒（HIV）、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关性疾病。
4.3 治疗患者于备孕前约3个月需服用小剂量免疫抑制剂，首选羟氯喹和糖皮质激素。
研究显示，羟基氯喹能降低胎儿发生心脏传导阻滞的风险。
妊娠期若出现明显器官受累及血管炎，可考虑静脉使用糖皮质激素等治疗，必要时应终止妊娠。
妊娠期需密切监测胎儿心率，必要时做胎儿超声心动图。
产后仍需密切随访新生儿是否出现心脏房室传导阻滞。
对已明确诊断的胎儿先天性心脏传导阻滞者，1度和2度心脏传导阻滞可考虑口服使用地塞米松治疗，剂量4mg/d。
但目前在妊娠期尚无明确有效的治疗方案能够逆转或阻止其进一步加重。
继发性SS合并RSA者，则按照原发病如SLE等疾病选择免疫抑制剂给药方案。
对合并原发性SS的RSA患者：不建议常规使用LMWH，但要定期检测凝血功能，严密观察胎儿、胎盘受累的临床表现，给予针对性和选择性的抗凝治疗。
对合并继发性SS的RSA患者：若SS继发于SLE等AID，则按照SLE等AID选择LMWH给药方案。
5 RSA合并RA5.1 定义及发病机制RA是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病。
妊娠时，循环抗体及炎症因子可作用于胎盘或穿透胎盘屏障，从而影响胚胎着床及其生长发育。
因此，RSA合并RA患者胎儿生长受限和胎膜早破的风险增加，RA的疾病活动度与早产、小于胎龄儿、新生儿低体重等密切相关。
5.2 诊断标准2010年ACR/EULAR诊断标准见表4。
当患者至少有1个关节出现无法用其他疾病解释的滑膜炎，且在4个方面（受累关节数量和位置、血清学分类、异常急性期反应物和症状持续时间）评分相加≥6分（最高10分）时，即可确诊RA。
5.3 治疗服用甲氨蝶呤（MTX）等致畸药物且有妊娠计划的RA 患者，需及早改用其他妊娠期安全的免疫抑制剂，待病情稳定再考虑妊娠。
首先考虑羟氯喹，从备孕开始服用，并在妊娠期持续服用。
妊娠期服用羟氯喹的RA患者出现疾病活动，可考虑加用小剂量糖皮质激素。
若对羟氯喹不能耐受或无效，可以选用其他免疫抑制剂。
6 RSA合并SSc6.1 定义及发病机制SSc亦称硬皮病，是一种累及全身的自身免疫性疾病，基本病理变化为结缔组织纤维化、萎缩及血管闭塞性血管炎、免疫系统紊乱。
临床表现有皮肤硬化、雷诺现象、指端溃疡、肺间质病变、肺动脉高压等。
根据病变累及范围，可分为全身性SSc、局限性SSc和无皮肤累及型SSc。