β内酰胺酶及其抑制剂简介
β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂合剂的组成原则PPT医学课件
增大阿莫剂量，保持克拉维酸的原用 剂量 两种配比安全性结果相似
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, Suppl. S1, i3–i20
25
头孢哌酮/舒巴坦(2:1)3种给药方案对非发酵菌 不同MIC值时%T>MIC（头孢哌酮）
病原菌：高度耐药鲍曼不动杆菌等革兰阴性菌54例 鲍曼：疗程11.2±4.6天，临床治愈率为79.3%（23/29） ；微生物学 治愈率为69.0%（20/29） 铜绿：疗程11.7±4.5天，临床治愈率为68.2%（15/22）；微生物学 治愈率为19.0%（4/21）， 混合感染：临床治愈率：2/3；微生物学治愈率：其中2例铜绿未清 除 治愈率提高，本研究79.3%，文献报道40%~60%
12
头孢哌酮钠/舒巴坦钠体外抗菌活性评价
合剂对铜绿、金葡, 大肠(标准菌或床分离菌株)的MIC 和MBC优于单药 相同头孢哌酮的剂量下, 增加舒巴坦的剂量其抗菌活性有所增强 1:1的配比对上述3种细菌其体外抗菌活性最强
陈吉生,中国现代药物应用2007;1(5):6
13
头孢哌酮提高舒巴坦对不动杆菌抗菌活性
27
EMA workshop 25-26 Oct 2012
11
基本组成原则（2）
β-内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
保护β-内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解 对多数质粒介导的和部分染色体介导的β-内酰胺酶有较强抑制作用 抗菌作用主要取决于其中β-内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性 除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌 作用 酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β-内酰胺酶的耐药 细菌的抗菌活性
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂-一文总览
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。
因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。
抑酶活性临床上常用的β‐内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。
•前三者均含有β‐内酰胺环结构，为不可逆竞争性抑制剂，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A类β‐内酰胺酶，但对B、C、D类酶的绝大多数没有抑制能力。
•阿维巴坦和雷利巴坦是属于三乙烯二胺类（DABCOs）的酶抑制剂，不具有β‐内酰胺酶结构，因此不易被水解，具有更加广谱的β‐内酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A类、C类β‐内酰胺酶。
阿维巴坦还对D类酶中的OXA‐48具有抑制作用，但是雷利巴坦无法抑制OXA‐48。
•法硼巴坦是属于硼酸复合物的新一代酶抑制剂，能够抑制包括碳青霉烯酶在内的A 类、C 类β‐内酰胺酶，但对包括OXA‐48在内的D 类碳青霉烯酶无抑制作用。
抗菌作用9种主要的β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂的抗菌活性有一定差异。
对各种细菌详细的抗菌活性参见表1表1 β‐内酰胺类抗生素/β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用在呼吸系统疾病中的应用1.社区获得性肺炎（CAP）主要病原菌为肺炎链球菌、非典型病原体（支原体、衣原体、军团菌）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌等。
阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有铜绿假单胞菌感染高危因素的CAP的抗菌治疗方案。
阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症CAP的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯。
有铜绿假单胞菌感染高危因素的患者需要选择抗假单胞菌β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂（主要为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）单药或联合治疗。
β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂碳青霉烯类抗生素
正确的抗感染思路3第三节β-内酰胺酶抑制剂及其复合剂青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素应用于临床后，随着细菌产生β-内酰胺酶降解抗生素而造成耐药，使临床疗效下降。
近二十年，由于β-内酰胺酶抑制剂（以下简称酶抑制剂）的开发，使氨基青霉素、广谱青霉素、头孢哌酮等不耐酶的品种免受酶的降解，不仅增强对产酶菌的抗菌作用，而且扩大了抗菌谱，使酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的复合剂成为开发新抗生素的又一思路。
一．常用酶抑制剂用于临床的酶抑制剂主要有舒巴坦（sulbactam）、克拉维酸（clavulanic acid）和他唑巴坦（tazobactam,三唑巴坦），均属不可逆竞争性抑制剂和自杀性抑制剂，通过与β-内酰胺类抗生素竞争酶的活性部位，发生不可逆反应，使酶失活。
其抑制作用随时间延长而增强，酶抑制剂本身被破坏，但被抑制的β-内酰胺酶不能再恢复活性。
上述三种酶抑制剂在抑酶谱及其作用强度上有所差别。
其中他唑巴坦对金葡菌所产的青霉素酶、革兰阴性杆菌所产的TEM、OXA、SHV、PSE等质粒介导的β-内酰胺酶和部分染色体介导的β-内酰胺酶均具较强的抑制作用，对部分染色体介导的I型酶也有抑制作用，其抑酶作用优于克拉维酸，而舒巴坦的抑酶作用又稍次于克拉维酸。
而舒巴坦的抑酶作用整体上稍次于克拉维酸。
他唑巴坦诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦。
他唑巴坦 > 克拉维酸 > 舒巴坦近十年，耐药革兰阴性杆菌中出现比例明显增高的产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株，在大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属等细菌中占较高比例。
ESBL能水解青霉素、第一、二、三代头孢、氨曲南、部分第四代头孢菌素，直接影响治疗效果。
临床上可参考药敏结果来判断，通常对氨曲南和任一第三代头孢菌素同时耐药的菌株可定为产ESBL菌株。
β-内酰胺酶抑制剂可有效地阻止部分ESBL降解青霉素和头孢菌素，因此酶抑制剂的复合剂可作为产ESBL菌株所致感染的选用药。
Β-内酰胺酶抑制剂
结构特点及抗菌特点
结构中含有β-内酰胺环，与青霉素类及头孢菌素类 的区别在于其硫原子为氧原子所替代。克拉维酸是各 种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还 是体内都能抑制耐药的革兰阳性菌和阴性菌，特别是 金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的 酶。
抗菌作用
克拉维酸为广谱β-内酰胺酶抑制剂，本身仅有微弱 的抗菌活性，但却是很多β-内酰胺酶的强力抑制， 能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶 微生物的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
Β-内酰胺酶抑制剂
Β-内酰胺酶
病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶致使一些药物β-内 酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰 胺类抗生素，青霉素类、头孢菌素类耐药的主要方式
RICHLNAND SYKES分类法 将Β-内酰胺酶分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。
Ⅰ型水解的主要底物是头孢菌素类，由染色体突变介 导目前分离合成的β-内酰胺酶抑制剂对它无效，由 肠杆菌属、枸橼酸杆菌及脆弱拟杆菌产生。
抑酶作用强度为：他唑巴坦＞克拉维酸＞舒巴坦。
诱导细菌产生酶的作用������ 他唑巴坦<舒巴坦<克拉 维酸。
他唑巴坦的抑酶强度、抑酶谱、对酶的稳定性都强于 克拉维酸和舒巴坦，因此是目前最好的β-内酰胺酶 抑制剂。
丙磺舒药理
1抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收，增加尿酸盐的 排泄，降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。 防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进 已形成的尿酸盐的溶解。丙磺舒片无抗炎、镇痛作用， 用于慢性痛风的治疗。
(3)肾功能减退病人应用本品时须适当减量。 (4)单核细胞增多症患者应用本品时皮疹发生率较高，
一般不用于此病患者。
β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类及其复方制剂与合理用药
【不良反应】
1．胃肠道反应：稀便、轻度腹泻、恶心、呕吐等。
2．过敏反应：斑丘疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、药物 热。这些过敏反应易发生在有过敏史，特别是对青霉素过 敏的患者中。
3．血液系统: N↓、Hb ↓ 、PLT ↓ 、嗜酸性粒细胞(E) ↑ 、低凝血酶原血症等。 4．实验室检查：ALT ↑、AST ↑、碱性磷酸酶(ALP) ↑和 血胆红素(STB) ↑ ，BUN或Cr ↑，多呈一过性。 5．其他反应：头痛、发热、寒战、注射部位疼痛及静脉炎、 菌落失调等。
【禁
ห้องสมุดไป่ตู้忌】&【注意事项】
【禁 忌】 对青霉素类、舒巴坦、头孢哌酮或其他头孢菌素类过敏患者 禁用。 【注意事项】 1．对青霉素类抗生素过敏患者禁用。 2．如应用本品时，一旦发生过敏反应，需立即停药。如发 生过敏性休克，需立即就地抢救，予以肾上腺素、保持呼吸道通 畅、吸氧、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。 3．肝、肾功能减退及严重胆道梗阻的患者，使用本品时需 调整用药剂量与给药间期，并应监测血药浓度。 4．部分病人用本品治疗可引起维生素K缺乏和低凝血酶原血 症，用药期间应进行出血时间、凝血酶原时间监测。同时应用维 生素K1可防止出血现象的发生。
β -内酰胺类抗生素疗效降低的原因
8%因靶蛋白亲和力改变
12%因外膜通透障碍
80%因产β -内酰胺酶
中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53
1.β-内酰胺酶抑制剂分类
按作用性质分 可逆性竞争：甲氧西林、异噁唑类青霉素等 不可逆性竞争：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦
按化学结构分 氧青霉素类：克拉维酸 青霉烷砜类：舒巴坦、他唑巴坦
克拉维酸的作用机制
H N
O COOH
OH
详解β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂
详解B—内酰胺类抗生素和B—内酰胺酶抑制剂一、B-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他典型内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有抗菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。
侧链的改变形成许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
(一) 青霉素类抗生素青霉素类抗生素是一类重要的内酰胺类抗生素。
这类抗生素可由发酵液提取或半合成制成。
临床常用的青霉素有以下几类：1 ．青霉素(青霉素G ，penicillin G 亦称苄青霉素benzylpenicilli )。
2．苯氧青霉系( phenoxy lpenicillins )包括青霉素V (penicillinV ，phenoxymethylpencillin )、非奈西林( phonethicillin ，phenoxyethylpenicillin )、芬贝西林( phenbenicillin ，phenoxybenzylpenicillin )、丙匹西林(propicillin ，phenoxypropy ，lpenicillin )等。
本组青霉素不宜用于严重感染。
3．耐酶青霉素耐酶青霉素经半合成制取，具有抵抗金黄色葡萄球菌内酰胺的能力，常用的青霉素有甲氨西林( methicillin )、苯唑西林( oxacillin )、邻氯青霉素( cloxacillin ) (邻氯青霉素又称氯唑青霉素钠，氯唑西林钠) ，另外还有双氯青霉素，乙氯青霉素等。
本类青霉素应限用于治疗产青霉素酶的金葡菌和凝固酶阴性的葡萄球菌感染，包括败血症，心内膜炎，肺炎等，也可作为术后预防葡萄球菌感染用。
4 ．广谱青霉素广谱青霉素包括：氨苄西林(ampicillin 安比西林)、匹氨西林(pivampicillin )、美坦西林( metampicillin )、酞氨西林( talam picillin )、巴氨西林( baca mpicillin )、海他西林( hlacillin )。
β-内酰胺酶及其抑制剂简介
β-内酰胺酶及其抑制剂简介抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。
抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。
抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。
病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。
本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择β-内酰胺酶分类根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。
第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。
第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。
本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂
加强药物相互作用研究
提高患者用药依从性
对于与其他药物可能发生相互 作用的情况，医生应加强药物 相互作用的研究，了解具体作 用机制，避免不良反应的发生 。
向患者充分说明用药的重要性 和注意事项，提高患者的用药 依从性，减少不良反应的发生 。
THANKS
感谢观看
加强β-内酰胺酶抑制剂复合制剂耐药性的研 究，为耐药性问题的解决提供科学依据。
06
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的挑战和
解决方案
挑战分析
耐药性
随着时间的推移，细菌对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的耐药性逐 渐增强，导致药物治疗效果下降。
药物相互作用
与其他药物同时使用时，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂可能会与其他 药物发生相互作用，影响疗效。
β-内酰胺酶抑制剂复合制 剂
• 引言 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的种类和
特性 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的药理作
用和机制 • β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床应
用和效果
• β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的研发进 展和未来展望
• β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的挑战和 解决方案
01
引言
背景介绍
新药研发
优化给药方案
随着对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂作用机制 的深入了解，未来将会有更多新型的β-内酰 胺酶抑制剂复合制剂进入研发阶段。
针对不同病原体和宿主，优化β-内酰胺酶抑 制剂复合制剂的给药方案，以提高疗效和降 低副作用。
扩大适应症范围
耐药性研究
随着临床应用的不断深入，β-内酰胺酶抑制 剂复合制剂的适应症范围有望进一步扩大。
扩大抗菌谱
通过抑制β-内酰胺酶，β-内酰胺 酶抑制剂复合制剂可以扩大β-内 酰胺类抗生素的抗菌谱，使其对 一些原本耐药的细菌有效。
β内酰胺酶抑制剂的
要点二
处理措施
若出现不良反应，应及时停药并就医。针对腹泻和肠 道菌群失调，可适当使用益生菌等调理肠道菌群。皮 肤过敏反应可采用抗过敏药物治疗。肝肾功能损害应 及时保肝保肾治疗。
05
β内酰胺酶抑制剂的市场前景与挑战
市场现状与发展趋势
总结词：稳步增长
全球范围内，β内酰胺酶抑制剂市场呈现稳步增长的态势，由于其在抗菌药物联合治疗中的重要作用， 市场需求持续增加。
目前，β内酰胺酶抑制剂已经广泛应 用于临床，用于增强β-内酰胺类抗 生素的抗菌效果，并降低细菌耐药 性的发展。
作用机制与抗菌谱
01
02
03
β内酰胺酶抑制剂的作用机制是通过 与β-内酰胺酶结合，抑制其活性， 从而保护β-内酰胺类抗生素不被破 坏，增强抗生素的抗菌效果。
广谱酶抑制剂和窄谱酶抑制剂的作用 机制略有不同，广谱酶抑制剂可以抑 制多种β-内酰胺酶，而窄谱酶抑制 剂只能抑制特定的β-内酰胺酶。
06
β内酰胺酶抑制剂的合成路线与工艺研究
合成路线的设计与优化
合成路线的选择
根据目标β内酰胺酶抑制剂的结构特点，选择合适的 合成路线。
关键步骤的优化
对合成路线的关键步骤进行优化，提高反应的效率、 减少副反应和杂质生成。
试剂与催化剂的选择
筛选高效的试剂和催化剂，降低成本、减少环境污染 。
生产工艺的研究与改进
新的适应症和药物剂型的出现为市场增长提供了动力，同时，随着全球老龄化的加剧，医疗保健支出不 断增加，也推动了市场的扩张。
面临的挑战与机遇
尽管β内酰胺酶抑制剂市场具有巨大的潜力，但也面临 着一些挑战。
同时，法规政策的改变和技术的不断创新也将为市场带 来新的机遇。
总结词：挑战与机遇并存
应用较为成熟的β-内酰胺酶抑制剂简介
他唑巴坦
1980年
与舒巴坦相似，但抗菌作用微弱
我国已有的品种为哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢他啶/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦4个品种
济宁中再生华惠医药科技有限公司舒巴坦酸车间300吨/年，车间设计了专用洁净区，采用316L不锈钢全自动下卸料离心机、双锥真空干燥机等卫生级设备，生产线采用浙大中控先进的DCS自动控制系统，配置梅特勒称重模块，E+H流量计、各型号温度压力传感器，精确计量投料量，监控反应釜温度与压力，保证生产过程无混淆、零差错，确保产品质量稳定均一可靠。
应用现时间
抗菌普及抗菌活性
抑酶谱及作用强度
应用及现状
克拉维酸
1976年
广谱抗菌活性，但抗菌作用微弱
抑菌广度：他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸抑菌强度：他唑巴坦>克拉维酸>舒巴坦
国内上市的有阿莫西林钠/克拉维酸钾及替卡西林/克拉维酸钾，合计共有8种剂型
舒巴坦
1978年
对淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和乙酸钙不动杆菌有较强抗菌活性，对其他菌的作用均甚差。
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β-内酰胺酶及其抑制剂简介
抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。
抗菌药包括人工合成抗菌药（喹诺酮类等）和抗生素。
抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
现临床常用的抗生素有微生物培养液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。
抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的B（金属酶）类。
病原菌产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素类）耐药的主要方式。
随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。
β-内酰胺酶抑制剂是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
在治疗微生物感染时，常将β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。
本文将对β-内酰胺酶及当前常用的抑制剂(克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦)的作用特点作简要介绍，以便于临床医生在应用这类药物时的选择
β-内酰胺酶分类
根据Bush2-Jacoby-Medeiros的分类法, β-内酰胺酶以底物谱和抑制剂不同分为4组,按各自的氨基酸和核苷酸序列属于A、B、C、D 4 类(表1) 。
第1组是不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶,分子类别属于C类,本组酶大部分由染色体介导,也可由质粒介导。
第 2 组β-内酰胺酶数目最多,可被克拉维酸抑制,多由质粒介导。
本组酶根据对青霉素、头孢菌素、肟类β-内酰胺抗生素,邻氯西林、羧苄西林和碳青霉烯类的水解活性分属2a 、2b 、2be 、2c 、2d 、2e 6 个亚组,最近发现的不能被克拉维酸抑制的TEM 型酶和染色体介导的A 类碳青霉烯酶分别属于2br 和2f个亚组,除2d的分子类别为D类,其余各亚组均为类。
第3 组酶的作用需金属离子Zn2 +的参与,故称为金属β-内酰胺酶。
分子类别属B 类,不被克拉维酸抑制。
本类酶底物水解谱广对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和β-内酰胺酶抑制剂等广泛耐药。
第 4 组酶包括少数青霉素酶,不被克拉维酸抑制,分子类别未定。
表1β-内酰胺酶分类
功能分类分子分类主要底物谱质粒或染色体介导代表酶
1 C 头孢菌素类质粒,染色体G—杆菌的 AmpC 酶，PIR-1 ,MOX-1 ，CMY1-5
2a A 青霉素类质粒G+菌的青霉素酶
2b A 青霉素类，头孢菌素类质粒 ,染色体TEM-1 ,TEM-2 ,SHV-1
be A 青霉素类 ,窄谱和广谱头孢菌素
类 ,单环类β-内酰胺类生素质粒TEM3-29 ; TEM-42,43 ; TEM46-58 ; TEM60 ,63 ,
66,68,70,72,88,90,92 ; SHV2-26 ; 产酸克雷
伯氏菌的K1 ,PER21 ,PER22等
2br A 青霉素类质粒TEM59 ,65; M51;EM44-45 TEM30-41 ; TEM73-74 ;
TEM76-79 ;TEM81-84 ; TRC-1
2c A 青霉素类,羧苄西林质粒PSE-1 ,PSE-3 ,PSE-4
2d D 青霉素类 ,氯唑西林质粒OXA1-30 ,PSE-2
2e A 头孢菌素类染色体变形杆菌诱导型头孢菌素酶
2f, A 青霉素类 ,头孢菌素类 ,碳青霉
烯类等染色体阴沟肠杆菌的NMC-A,粘质沙雷氏菌的 Sme-1 ,
IMP1-6
3 B 全部β-内酰胺类抗生素 ,包括
碳青霉烯类
质粒 ,染色体嗜麦芽单胞杆菌的 L1 ,脆弱类杆菌的 CcrA
4 未定青霉素类质粒 ,染色体洋葱假单胞菌的青霉素酶
β-内酰胺酶抑制剂简介
β-内酰胺酶抑制剂的发展目前应用较多的β-内酰胺酶抑制剂主要是针对
A类酶的，如克拉维酸(Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)，这是三种临床上最常用的抑制剂。
它们均为β-内酰胺衍生物，即
它们与β-内酰胺抗生素一样，在结构中都存在一个β-内酰胺环。
克拉维酸(Clavulanic acid) 又称棒酸，属于氧青霉烷类（结构式见图1），是
链霉菌的代谢产物。
结构中含有β-内酰胺环与青霉素类及头孢菌素类的区别在
于，其硫原子为氧原子所替代。
克拉维酸为较强的广谱β-内酰胺酶抑制剂，是
各种青霉素酶型的强力和不可逆抑制剂，不论在体外还是体内都能抑制耐药的革
兰阳性菌和阴性菌，特别是金黄色葡萄球菌、肺炎球菌和奇异变形杆菌所产生的
酶。
其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶，本身仅
有微弱的抗菌活性，能增强青霉素类及头孢菌素类对许多产β-内酰胺酶微生物
的抗菌活性，减少这些药物的剂量。
是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。
图1 克拉维酸结构式
舒巴坦(Sulbactam) 属于半合成青霉烷砜类（结构式见图2），是用于临床的第二种β-内酰胺酶抑制剂，也是第一个人工合成的此类抑制剂。
舒巴坦与克拉维酸的抑酶谱相似，但抑酶作用稍弱，对奈瑟菌科和不动杆菌属具有良好抗菌活性。
舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，对染色体介导的Class A酶有微弱的抑制作用。
与青霉素类和头孢菌素类合用时，使因产酶而对前两类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感）、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脆弱拟杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
图2 舒巴坦结构式
他唑巴坦(tazobactam) 是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的一种高效β-内酰胺酶抑制剂(结构如图3)。
它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。
他唑巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，较舒巴坦强，对染色体介导的Class A酶有抑制作用。
诱导产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸，更弱于舒巴坦,它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂。
他唑巴坦与数种β-内酰胺类抗生素产生极其有效的协同作用，增加了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性并扩大了其抗菌谱。
图3 他唑巴坦结构式
β-内酰胺酶抑制剂合剂（BLICs）比较
从抗菌活性上看，含有青霉素类的BLICs对链球菌属有很好活性，主要用于有链球菌引起的感染如吸入性肺炎。
BLICs对厌氧菌都有很好抗菌活性。
从药物特点看，阿莫西林克拉维酸是国际上比较经典的BLICs，唯一同时具备静脉和口服制剂，可用于大肠埃希菌等肠杆菌科细菌的尿路感染的门诊治疗。
性价比较高但不覆盖铜绿假单胞菌。
哌拉西林他唑巴坦在国际上地位较高，头孢哌酮舒巴坦对鲍曼不动杆菌活性最好。
我院β-内酰胺酶抑制剂合剂有阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦（我院BLICs的抗菌谱比较表2）。
表2 我院BLICs的抗菌谱比较
肠杆菌科细菌铜绿假单孢菌等鲍曼不动杆菌厌氧菌链球菌属MRSA 阿莫西林/克拉
++ - - ++++ ++++ - 维酸钾
哌拉西林/他唑
+++ +++ ++ ++++ ++++ - 巴坦
头孢哌酮/舒巴
+++ +++ ++++ +++ ±- 坦
注：-无作用±作用甚微 +有作用 ++良好作用 +++作用强
根据《抗菌药物临床应用管理办法》及我院抗菌药物分级管理制度，β-内酰胺酶抑制剂合剂属于限制级抗菌药，只有在严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对其敏感时方可选用，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。
临床医师应根据抗菌药抗菌谱结合我院细菌耐药监测结果，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生。
（参考文献略）。