计算机辅助药物设计 期末考题及答案

一、ranhou 名词解释

1， 先导化合物

Lead compound,又称为原型物prototype,是通过各种途径、方法、手段获得的具有某种药理学或生物学活性的化合物。其不一定为实用的优良药物，可能因

其药效不强、特异性不高、毒性较大等而不能直接药用，需

要进行结构修饰和改造，使之成为实用的高效、低毒、可控

的优良药物，这一过程称为先导化合物的优化。通过高通量筛选（high-throughput screenings ）可发现先导化合物，

或通过天然物的次级代谢产物找到先导化合物。

2， 系综

由J. Willard Gibbs 在1878年提出的。指在一定宏观条件下，大量性质和结构完全相同、相互独立的出于各种运动状态的系统的集合。

系综是假想的概念，并不是真是的客观实体，理论上是抽象的，真正的实体是组成系综的一个个系统，这些系统具有完全相同的力学性质。每个系综的微观状态可能相同，也可能不同。 根据能量或粒子数是否守恒，分为：

微正则系综(N,U,V) 确定的系统 能量和粒子数均守恒

孤立系统 正则系综(N,T,V)

确定的系统 能量不守恒、粒子数守恒 闭合系统

巨正则系综(µ,T,V) 确定的系统 能量和粒子数均不守恒 开放系统 在热力学极限下，用三种方法计算同一宏观系统(临界点除外)的热力学量是，会得到相同的结果。[可以不管系统所处的实际环境，采用任何一种系综来计算。]

3， 遍历假说（统计力学）

Ergodic hypothesis,是统计力学的基本假说，时间平均Time average 等于系综平均Ensemble average 。运动轨道均匀地覆盖相空间的允许区域, 从而使动力学相互作用对时间的平均可以被相应相空间的平均所取代。统计力学（又叫统计物理学）是研究大量粒子（原子、分子）集合的宏观运动规律的科学。在物理学和热力学中，表示在很长一段时间内，处于一定微观状态的相空间中具有相同能量一定体积的粒子的时间与这个区域的体积成正比，常用于统计分析中。

分子动力学模拟得到的轨迹文件记录的是体系内各个粒子的位置坐标及相应速度，根据时间平均=系综平均&体系的性质可以通过对其不同微观状态(系综)求和得到，即可计算体系的全部热力学性质和动力学性质。

4， 蛋白-配体相互作用指纹

(Protein-Ligand Interaction Fingerprints)PLIF,将P-L 的相互作用的三维信息转化为简单的一维指纹形式。广泛用于药物的筛选，也可用于Docking 等其他虚拟筛选结果的后处理，并且结果更好。MOE 中的PLIF 记录了复合物的氢键、粒子间相互作用和表面接触三种作用力。

MOE 中PLIF 模块对复合物中蛋白的每个残基有如下规定： a)

任意残基可以参与一下相互作用：边链氢键给体/受体、骨干

氢键给体/受体、离子相互作用和表面相互作用。

b) 对于以上6中任意一类，MOE 中PLIF 设置两个阈值：较高&较

低阈值。

c) 计算氢键的强弱和距离时考虑了距离和方向，值的大小=该键

成为好的氢键的概率。

d) 离子相互作用=两个离子键库仑力的大小，正比于两个离子的

形成电荷，反比于其距离平方。

e) 表面相互作用，配体存在和不存在的情况下，残基溶剂暴露表

面积之差，疏水相互作用的指标。

Chemical Space Leadlike Druglike Drugs

二、流程、方法、原理描述题

(一)计算机辅助药物设计的方法基础； P4

(二)空间多样性子集法

一种空间取样的方法，可用来拆分样本为训练集和测试集。

1.缺省设置数据库中第一个样本的排序号为#1

2.在剩下的样本中，找出与第一个样本距离最远（可通过计算剩余样本与第一个样本的相似性得到）

的，将此样本设置排序号为#2

3.再从剩余样本中找出同时与#1和#2距离最远的样本，将其排序号设为#3

4.依此类推，纸质设置完总样本65%的排序号，或是设置完全部样本的排序号。

(三)同源模建 P47，48

(四)定量构效关系 P64

三、判断题（2*6=12分）

四、论述题

1，简述四聚体如何进行同源模建。

2，谈谈“计算机辅助药物设计”有哪七大研究方向，并对这些研究方向在“计算机辅助药物设计”

中的角色进行描述

P2 P3

五、方案设计题（14分）

假有现有一套数据集，针对HCV的两个不同靶点（其中一共有 5个不同蛋白），分别测量得到 80个化合物的活性数据，且已经获得这些靶标的序列，请给出据此信息，你能为HCV抑制剂研究设计的研究内容