医用高分子材料的生物相容性

医用高分子材料的生物相容性研究进展戴立亮（20090413310005）材料与化工学院材料科学与工程0901班摘要医用高分子材料作为医用生物材料中的一大类，在现代医疗中起着越来越重要的作用。

医用高分子材料常常应用于制作人工脏器以及一些可控药物的载体直接进入人体。

对人体来说，植入的材料不管其结构、性质如何，都是外来异物。

出于本能的自我保护，一般都会出现排斥现象，这种排斥的严重程度，决定了材料的生物相容性【1】。

高分子材料的生物相容性是其能否作为合格医用材料的关键因素。

所以，目前研究医用高分子生物材料的生物相容性是个热点。

本文从概念、进展、应用、发展趋势等方面评述医用高分子生物材料生物相容性研究进展。

并在最后作出结论和个人观点。

关键词医用高分子材料；外来异物；排斥；生物相容性；合格医用材料[前言]古代人已经开始用天然高分子材料治病，古埃及人用棉线和马鬃等做伤口缝合线，中国人使用假牙假肢，印第安人用木片修补颅骨。

1851年发明天然橡胶的硫化法后，用天然高分子硬胶制作人工牙托和颚骨。

1936年邮寄玻璃用于临床。

1943年赛璐珞薄膜用于血液透析。

1950年后高分子材料大发展。

1970年后高分子生物医学材料开始大量应用【2】。

本世纪末以来，人类社会出现人口老龄化的现象且人们对生活质量追求越来越高，一些脏器和组织需求量加大，人体自身移植和其他个体移植远远不能满足需求，高分子医用材料制品应用越来越广，前景可观，是各国各地区研究的重点课题。

医用高分子生物材料具有大多数金属材料和无机材料难以满足的优势。

合成高分子材料与生物体（天然高分子）有着极其相似的化学结构，而且来源丰富，能够长期保存、种类繁多、性能可变化、范围广，如从坚硬的牙齿和骨头、强韧类似筋腱和指甲，到柔软而富于弹性的肌肉组织、透明角膜和晶状体等，都可用高分子材料制作，而且可以加工成各种复杂形状。

医用高分子生物材料在医用生物材料中占据绝对优势。

但是，高分子材料在医用中也需要考虑生物相容性。

生物相容性是指合成材料与有机体制和血液之间的适应性。

尽管高分子材料与金属和陶瓷相比，其结构与性能等方面更接近于天然高分子，但对于肌体来说，这毕竟是异物。

生物体与高分子接触时，如果材料生物相容性欠佳，生物体就会显现出排斥异物的本能，会出现发炎、过敏或血凝固等不良现象甚至发生致癌或影响免疫系统等严重后果。

为了避免这些不良反应的发生，在医用中要求高分子材料具有良好的生物相容性。

高分子生物相容性考察包括：1.短期急性组织反应。

可进行水或生理盐水的溶出物数量、种类、毒性测定；材料中残存单体、中间体和添加物的抽出、提出和毒性试验。

毒性试验是采用将材料的浸出液或提取液作动物体内注入、灌胃等方式测定，或对眼睛粘膜刺激性等进行检测。

2.中期发热原试验、溶血试验、细菌培养和细胞生长等。

3.长期皮下包埋、体内移植、排异性和致癌性等。

高分子材料的老化性、降解性和生物降解性也是实验内容【2】。

各种植入体将直接与人体组织细胞接触，一些人工血管、人工心脏瓣膜、人工内脏、血管内导管、血管内支架还直接与血液接触。

各种不同材料、不同结构、不同形状、不同表面处理的植入体与不同组织、细胞、血液长期或短期接触均将产生不同反应。

以下是各种生物排斥反应如下【3】。

血小板血栓（血小板黏附激活）凝血系统激活血液纤溶系统激活反应溶血反应白细胞反应细胞因子反应蛋白粘附生物学补体系统激活免疫体液免疫反应（抗原—抗体反应）反应反应细胞免疫反应炎症反应组织细胞粘附反应细胞增殖（异常分化）生物相容形成囊膜（假内膜）性反应细胞质的转变（诱变）物理性质变化材料反应化学性质变化由上图可见，生物相容性反应异常复杂，而且对人体影响非常之大，直接决定了高分子材料植入手术的成功与否，考虑人体对各种高分子植入体的排斥反应是高分子材料使用于医疗的前提条件。

材料与机体之间的相互作用使各自的功能和性质受到影响。

这种影响不仅能使生物材料变形，更重要的是对机体造成各种危害，通过许多动物实验和医疗临床检验，人们总结出各种排斥反应的出现因素和人体的病态反应及症状。

下图为材料与机体相互作用反应示意模式图【4】。

物理性质变化机械相互作用急性全身毒性大小形状弹性生摩擦生过敏反应毒性反应强度硬度脆性物冲击物溶血反应发热反应软化相对密度医曲绕体神经麻痹熔点导电硬化用物理化学相互作用方慢性全身反应磨耗蠕变热传导材溶出面毒性致畸化学性质变化料吸收的免疫反应功能障碍亲水—疏水PH 方渗透反急性局部反应吸附性面降解应炎症血栓形成溶出性的化学相互作用和坏死排异渗透性变分解变慢性局部反应反应性化修饰化致癌钙化炎症溃疡生物医用材料的生物相容性按材料接触人体部位不同一般分为两类。

若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性【5】。

一、组织相容性组织相容性是指材料与人体组织，如骨骼、牙齿、内部器官、肌肉、肌腱、皮肤等的相互适应性。

（一）医用高分子材料对组织相容性的影响因素【6】1.高分子材料中的杂质高分子材料的杂质,如残留单体，添加剂等，不仅会加速材料本身在体内的老化，而且会加剧组织的生物学反应。

2.物理力学性能高分子材料的硬度、弹性等应尽可能与周围组织匹配。

3.植入体形状高分子材料的植入形状对生物体影响很大。

现代医学认为人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异。

当高分子植入体内后，高分子材料本身的性质如交联度、相对分子质量、构象，高分子材料中所含的杂质、单体、添加剂都有可能与致癌因素有关。

但研究表明，高分子材料与其他材料相比，并没有更多的致癌可能性，而是植入的形状对癌症的产生影响较大。

4.表面的形状结构粗糙、不均匀的表面会加剧其周围组织的反应。

5.高分子材料本体化学结构高分子材料本体化学结构主要影响其在体内的老化稳定，而对其组织生物学反应的影响不明显。

6.材料表面的分子结构与性质高分子材料表面与蛋白质等生物大分子级细胞之间的相互作用是产生组织生物学反应的本质所在，也是近20年来高分子生物医用材料研究的重要内容。

（二）医用高分子材料针对组织相容性改善研究组织相容性材料的设计，不但要考虑材料固有的表面化学结构的相容性，而且，材料的宏观结构，表面拓扑结构是极为重要的。

近年来，随着组织工程的发展，广泛开展了杂化生物材料的研究。

即将生理活性物质(如酶、多糖、抗体、抗原、激素)或具有高度功能的细胞与人工材料复合在一起，制备生物体组织和器官的代用品。

这种杂化材料以人工材料为附着机构，支待高度的细胞功能，是高度相容的。

目前，应用较成功的是培养皮肤代用材料【8，9】。

这种人造皮肤是复合聚合膜，上层为橡胶弹性体，或是聚氨酯，下层为交联的胶原蛋白和氨基葡聚耱(可同时植入皮肤细胞)。

上层的硅橡胶可以阻止体液的流失和细胞的侵入，下层多孔状的有机质可以诱导皮肤细胞和血管的长入。

研究结果表明，这种人造皮肤对深度创伤的皮肤再生十分有效【10】。

例如，细菌纤维素(Bacterialcellulose，BC)是由醋酸菌属中的木醋杆菌(Acetobacterxylinum)合成的纤维素，其微现结构是一种三维纳米网络结构。

具有高纯度、高杨氏模量、高持水性等独特的优良性能。

因此被认为是目前世界上最好的纤维素”【11】。

目前，细菌纤维素在组织工程支架、人工血管、人工皮肤以及治疗皮肤损伤等方面具有广泛的用途，是国际生物医用材料研究的热点之一【12】。

目前可用的医用高分子材料有聚四氟乙烯、硅油、硅橡胶等数十种，但是从生物医学的角度上来看，这些材料还不算理想，在使用过程中多少有些副作用，而聚乳酸足应运而生的一种新型医用高分子材料。

聚乳酸类树脂材料广泛用于伤口闭合(如手术缝合线)、组织内固定(如骨螺丝钉，固定板和栓)、药物传送体系(如扩散控制)、伤口包扎(如人造皮肤)以及组织工程、眼科植入材料等。

由聚乳酸类树脂制成的缝合线具有一定的力学强度，既能满足缝孔强度要求，又能随伤口愈合而被机体缓慢分觎吸收，无须拆线，特别适合人体深部组织的伤口缝合。

由乳酸与乙醇酸的共聚物制成的骨头螺丝钉、骨头固定板和生物器官钉已被应用，并可能在不远的将来替代金属移植物。

这些生物可再吸收产物比金属移植物有几点优势：①无应力屏蔽作用；②无须在手术后移除；③无金属腐蚀产物【13】。

目前比较可靠地高分子医用材料还有胶原蛋白。

胶原蛋白和其他的自然多聚物(如蛋白素，水骨胶)相比，具有生物可降解性，低排异性和优越的生物相容性的特点。

作为一种具有特殊生物相容性和理化特性的蛋白，胶原蛋白已被广泛的应用于医药领域【14】。

变性胶原，如胶原明胶，在食品和生物医学工业中有着广泛的应用。

胶原蛋白生物医学和药用功能包括：治疗高血压、小便失禁、关节疼痛、作为组织工程材料植入人体、阻止糖尿病并发症及关节炎【15】。

胶原蛋白在生物材料方面广泛应用最首要的原因是胶原蛋白可以通过自聚和交联形成具有极高强度和稳定性的纤维。

在大多数由胶原蛋白制成的药物传递系统中，胶原蛋白的胞内吸收是由交联因子的利用来控制的，如戊二醛，硌鞣革，甲醛，聚合物组分等已经被有效的用于胶原蛋白基质的交联。

变性胶原蛋白中有一定数量的巯基和蛋白的主链相连，有报告表明，在最佳条件下，经氧化和变性的巯基胶原蛋白膜比经过戊二醛处理过的胶原蛋白膜更加稳定和耐用。

胶原蛋白在药物释放系统的应用是非常广泛和多样的。

胶原蛋白可以被萃取在水溶液中，并且可以被塑造为多种释放系统。

胶原蛋白用于药物释放系统的主要应用形式是眼科胶原罩【16,17】，创伤治疗用胶原海绵【18】，药物控释体小球／小片，用于特定药物释放的和脂质体相结合的凝胶体，以及用于基因传送的微球。

此外，更早的报告还有关于它还用做外科手术用缝合线，止血剂，以及包括作为细胞培养基本基质和人工血管和瓣膜的替换材料的组织工程材料【16】。

由于胶原蛋白良好的生物相容性和安全性，其在生物医药领域的应用迅速增长并广泛的拓展到生物工程领域。

对于天然胶原蛋白的研究使得对于靶点药物和胶原蛋白二者结构功能上的关系有了一个更好的了解。

胶原纤维组成的人类II型胶原蛋白的三维模型的构建增大了合成胶原蛋白组织、胶原蛋白结构和功能方面和研究的可能性。

胶原蛋白很容易被肌体吸收并有非常低的排异反应。

它具有高弹性强度和高亲水性。

此外，它无毒，生物相容性好，并且具有生物降解性。

它能被制成大量的不同形状的条、片、海绵和球。

胶原蛋白能在水溶液、特别是酸性水溶液中溶化，并且能被修饰和变性。

虽然它在体内的主要蛋白结构、功能比较稳定，但仍能被胶原酶、肽解酶等分解。

被胃蛋白酶溶液溶解的胶原蛋白模型展示了一个双相转变，暗示年龄和胶原蛋白的热稳定性、机械强度相关【19】。