阿戈美拉汀的药理机制
阿戈美拉汀——失眠治疗新选择，失眠患者的福音
阿戈美拉汀——失眠治疗新选择，失眠患者的福音每日一药阿戈美拉汀——治疗精神疾病的一个“重磅炸弹”级药物。
褪黑素是由人类的松果体产生的一种胺类激素，含量水平随每天的时间变化。
当人处于黑暗中时，褪黑素分泌活动立即加强；当转于光亮环境时则即停止分泌。
褪黑素能缩短睡前觉醒时间和入睡时间，改善睡眠质量，睡眠中觉醒次数明显减少，浅睡阶段短，深睡阶段延长，次日早晨唤醒阈值下降。
有较强的调整时差功能。
阿戈美拉汀——治疗精神疾病的一个“重磅炸弹”级药物。
•首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。
•具有抗抑郁和催眠双重作用，可缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性，能显著改善睡眠，尤其是伴发抑郁的睡眠障碍。
失眠是抑郁症中最普遍的症状，而阿戈美拉汀可同时解决抑郁和睡眠问题，并且具有良好的耐受性和安全性，尤其是抑郁性失眠的首选药物。
阿戈美拉汀是由 Servier 医药公司研发的新型MT受体激动剂，于2009 年 2 月获欧盟批准上市。
目前，国内已有同仿制药上市销售。
用法用量：推荐剂量为25mg，每日1次，睡前口服。
如果治疗2周后症状没有改善，可增加剂量至50mg每日1次，即每次2片25mg，睡前服用。
适应症：用于治疗成人抑郁症，失眠。
作用特点1.抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用。
2.口服避孕药会增加药物的生物利用度。
3.吸烟会使生物利用度降低。
4.可以校正紊乱的昼夜节律，使节律得以重建。
对睡眠具有正向的时相调整作用，诱导睡眠时相提前，降低体温，引发类褪黑素作用。
5.具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，可在晚间调节患者的睡眠结构增进睡眠。
6.进食不影响阿戈美拉汀的生物利用度或吸收率。
临床优势独特的药理机制，起效较快，不良反应少，安全性高，有效调整生物节律、改善睡眠质量, 无性功能障碍和撤药症状。
不足1.服用时可能导致头疼、头晕、嗜睡、恶心、腹泻等症状，因人而异。
阿美宁阿戈美拉汀片使用说明
阿美宁阿戈美拉汀片【用法用量】给药剂量推荐剂量为25 mg，每日一次，睡前口服。
如果治疗两周后症状没有改善，可增加剂量至50 mg每日一次，即每次两片，睡前服用。
增加剂量前需权衡这可能会导致转氨酶升高的风险增大。
应结合个体化的患者获益/风险以决定是否增加剂量到50 mg，并严格监测肝功能。
所有患者均应在起始治疗时检查肝功能并在治疗3周、6周（急性期治疗结束时）、12周和24周（维持治疗结束时）定期复查。
此后可根据临床需要进行检查（参见【注意事项】）。
当剂量增加时，应按照与起始治疗相同的频率再次进行肝功能检查。
治疗周期抑郁症患者应给予足够的治疗周期（至少6个月），以确保症状完全消失。
停药停药时不需逐步递减剂量。
给药方法口服。
本品可与食物同服或空腹服用。
【注意事项】尚未发现引起体重的改变。
【不良反应】常见的有常见头疼、头晕、嗜睡、失眠、偏头痛；恶心、腹泻、便秘、上腹部疼痛；多汗；背痛；视觉疲劳等。
【禁忌】对本品任何成分过敏者禁用。
【适应症】治疗成人抑郁症。
阿美宁适用于成人。
【药物相互作用】1.阿戈美拉汀主要经细胞色素P450 1A2 (CYPIA2) (90%)和CYP2C9/19 (10%)代谢。
与这些酶有相互作用的药物可能会降低或提高阿戈美拉汀的生物利用度。
伏氟沙明是强效CYPIA2和中度CYP2C9抑制剂，可明显抑制阿戈美拉汀的代谢，使阿戈美拉汀的暴露量增高60倍(范围12-412)。
因此，本品禁止与强效CYPIA2抑制（如：伏氟沙明、环丙沙星）联合使用。
2.本品与雌激素（中度CYPIA2抑制剂）合用时，阿戈美拉汀的暴露量会增高数倍。
尽管800名同时使用雌激素的患者均未显示出特异的安全性问题，在获得进一步临床经验前，同时处方阿戈美拉汀和中度CYPIA2抑制剂（如：普奈洛尔、格帕沙星、依诺沙星）时应谨慎。
【药理毒理】1.阿戈美拉汀是一种褪黑素受体激动剂和5-HT2C 受体拮抗剂。
动物研究结果显示，阿戈美拉汀能校正昼夜节律紊乱动物模型的昼夜节律，使节律得以重建。
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展随着现代生活的节奏加快和压力增大，越来越多的人在日常生活中遇到了失眠障碍的问题。
失眠不仅会影响睡眠质量，而且会导致情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退等一系列问题，严重影响到个人的生活质量和工作效率。
针对失眠障碍的治疗显得尤为重要。
近年来，阿戈美拉汀作为治疗失眠的新药物备受关注，其研究和应用也取得了一系列的进展和成果。
阿戈美拉汀是一种非苯二氮䓬，具有镇静和肌肉松弛作用，并且可提高睡眠质量。
它的药效学特点主要集中在对中枢神经系统的作用，通过增加γ-氨基丁酸（GABA）在神经元突触后膜上的作用来发挥镇静和抗焦虑作用。
目前，阿戈美拉汀已经被广泛应用于失眠障碍的治疗中，并且取得了明显的疗效。
一项针对阿戈美拉汀治疗失眠障碍的临床试验显示，与安慰剂相比，服用阿戈美拉汀的患者在睡眠延迟时间、睡眠效率、清醒时间和总睡眠时间等指标上均表现出明显的改善。
该药物在治疗失眠障碍的过程中还表现出了较好的耐受性和安全性，没有出现明显的不良反应和依赖性。
这为阿戈美拉汀的临床应用提供了有力的证据支持。
除了临床试验的结果显示出的疗效外，阿戈美拉汀在治疗失眠障碍方面的研究还涉及到了其与其他药物的联合应用。
一些研究表明，阿戈美拉汀与安定、氯硝西泮等药物的联合应用能够更好地改善患者的睡眠质量，提高治疗效果。
而且，在治疗中还能够减少其他药物的使用量，降低了患者可能出现的不良反应和药物依赖性。
这种联合应用的方式不仅提高了治疗的整体疗效，而且降低了患者的治疗负担，具有很大的临床意义。
近年来还有一些基础研究对阿戈美拉汀在治疗失眠障碍中的作用机制进行了深入的探讨。
研究发现，阿戈美拉汀通过调节神经递质的释放和再摄取，对睡眠过程中皮层神经元的兴奋和抑制产生了调节作用，从而影响了睡眠的产生和维持。
这些研究为进一步深入了解阿戈美拉汀的作用机制和优化治疗方案提供了重要的理论基础。
需要指出的是，尽管阿戈美拉汀在治疗失眠障碍中取得了一系列的研究进展，但在临床应用中仍需继续进行更多的研究和实践。
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展
阿戈美拉汀是一种新型的非苯二氮平类镇静催眠药，通过增强GABAA受体的抑制作用来产生其催眠作用。
目前已有多项研究证实，阿戈美拉汀在治疗失眠障碍方面具有较高的安全性和疗效。
阿戈美拉汀与传统催眠药相比，其治疗失眠的作用机制更为精准，副作用更少。
阿戈美拉汀在提高睡眠质量的同时，具有一定的安全性，不会增加呼吸抑制和意外死亡率。
近期的一项研究显示，短期内阿戈美拉汀治疗失眠的有效性和基于安慰剂的药效相近，维持睡眠打算性能、情绪症状、反应时间和安全性良好。
另外，阿戈美拉汀在治疗老年患者的失眠方面也具有独特的优势。
老年人由于身体状况、药物代谢、年龄等因素的影响，容易出现药物滥用和依赖，因此选用高安全系数和低潜在滥用和依赖的镇静药物比较适合。
一项研究表明，阿戈美拉汀对于老年失眠患者的睡眠质量、睡眠效率和睡眠持续时长都有显著提高，且副作用较为轻微，没有出现药物依赖和滥用的情况。
此外，阿戈美拉汀在治疗特殊人群方面也具有一定的应用前途。
如对于长期应用苯二氮平或三环类抗抑郁药物而导致睡眠障碍的患者，阿戈美拉汀的治疗作用显著。
同时，对于癫痫、帕金森病、抑郁症、焦虑症等常见病症也有一定的辅助治疗作用。
阿戈美拉汀及片简介
阿戈美拉汀及片简介品名：阿戈美拉汀（agomelatine ）注册类别：化药3.1类规格： 25mg原研公司：由Servier公司开发研制国外上市时间：2009年2月在欧洲首次上市，商品名：Valdoxan适应症：抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠。
一、作用机制褪黑素类似物阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺受体拮抗剂。
动物试验与临床研究表明该药具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。
阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。
以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。
但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。
继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。
抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。
多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。
具有5-HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。
阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构，增进睡眠。
二、动物试验大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。
由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。
啮齿类动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应闭。
之后研究发现阿戈美拉汀还具有杭抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑郁效果，以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展本文旨在对阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展进行总结和介绍。
失眠是指持续难以入睡、难以维持睡眠、早醒等睡眠障碍症状，给患者带来很大的身心负担。
阿戈美拉汀是一种靶向受体的镇静剂，可治疗失眠、焦虑和压力等问题，且不会引起厌倦、成瘾和反弹效应。
下面将对阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展逐一介绍。
第一，阿戈美拉汀的药效和用法阿戈美拉汀是一种非苯二氮䓬类药物，具有高亲和力的α2-腺苷能受体激动剂作用，能够提高多巴胺、去甲肾上腺素、组胺和神经肽等神经递质的效应，使其在大脑和周围组织中的神经节活动增加，从而产生镇静、催眠和肌肉松弛的作用。
阿戈美拉汀通常在睡前30分钟口服，且建议不要在餐后服用，可空腹或饭后30分钟内服用。
通常的起始剂量为6.25mg，逐步增加到12.5mg，根据需要再逐步增加到25mg。
第二，阿戈美拉汀对睡眠质量的影响阿戈美拉汀对睡眠质量有明显的改善作用。
研究表明，与安慰剂相比，阿戈美拉汀可以显著减少患者的入睡时间、减少夜间醒来的时间、提高早醒后登录的时间和提高睡眠质量总评分。
另外，阿戈美拉汀能够减少睡眠的缺失和睡眠质量的降低，有助于维持更高的睡眠效率。
失眠患者常常会出现白天疲劳、困倦等症状，这些症状也会对患者的生活和工作产生不良影响。
研究表明，阿戈美拉汀可以显著减少白天疲劳感和困倦感的程度，同时提高患者的警觉性和驾驶能力等。
阿戈美拉汀的安全性相对较高，大部分患者能够良好耐受。
临床研究显示，阿戈美拉汀一般不会引起幻觉、错觉和反应不良等不良反应。
常见的副作用有嗜睡、头痛和口干等，但是这些副作用通常是轻微的，并且很少引起患者的停药。
阿戈美拉汀可以与其他药物联用，如抗抑郁药物、镇痛剂、利血平和西洛托品等。
但是患者需要在医生的指导下使用这些药物，并注意不要搭配其他具有中枢神经系统抑制作用的药物。
阿戈美拉汀与氟西汀对首发抑郁症患者临床疗效及认知功能的影响
阿戈美拉汀与氟西汀对首发抑郁症患者临床疗效及认知功能的影响1. 引言1.1 研究背景首发抑郁症是一种临床常见的精神障碍，其主要表现为情绪低落、兴趣减退、注意力不集中等症状。
据统计，全球范围内有大量人群受到首发抑郁症的困扰，给患者及其家庭带来了沉重的心理和经济负担。
目前，抗抑郁药物是首发抑郁症的常规治疗方法之一，其中阿戈美拉汀和氟西汀是两种常用的抗抑郁药物。
阿戈美拉汀和氟西汀作为两种不同类型的抗抑郁药物，具有不同的药理作用机制。
阿戈美拉汀主要作用于多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而增加这两种神经递质在中枢神经系统中的浓度，从而起到抗抑郁的作用。
而氟西汀则主要通过抑制5-羟色胺再摄取来发挥抗抑郁的效果。
关于阿戈美拉汀和氟西汀在首发抑郁症患者中的临床疗效及对认知功能的影响研究相对较少。
本研究旨在探讨阿戈美拉汀与氟西汀对首发抑郁症患者的临床疗效及认知功能的影响，以期为临床治疗提供更多有效的参考依据。
1.2 研究目的本研究的目的是比较阿戈美拉汀和氟西汀对首发抑郁症患者的临床疗效及认知功能的影响。
通过对患者进行观察和评估，我们旨在探讨两种药物在治疗抑郁症方面的优劣，并比较它们在影响患者认知功能上的差异。
我们希望通过这项研究为临床医生提供更多关于选择合适治疗方案的依据，以及为抑郁症患者的个性化治疗提供一定的参考。
通过研究认知功能的影响，我们也可以进一步了解药物治疗对患者整体生活质量的影响，为抑郁症患者的全面康复提供更为全面的治疗方案。
通过本研究，我们希望为抑郁症患者的治疗提供更多的选择，并为临床实践提供更合理的指导。
1.3 研究意义阿戈美拉汀与氟西汀是目前用于抑郁症治疗的常见药物，它们在临床上被广泛应用。
而首发抑郁症患者在精神状态和认知功能方面都存在一定的损害，因此对于这部分患者进行合理的治疗和干预显得尤为重要。
本研究旨在探讨阿戈美拉汀与氟西汀对首发抑郁症患者的临床疗效及认知功能的影响，通过对患者进行临床观察和认知功能评估，以期为临床实践提供更为准确和丰富的依据。
(汇总)阿戈美拉汀的药理机制.ppt
最新.
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单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
最新.
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导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
最新.
20
心理治疗与药物治疗均能产生作用
皮质醇水平（%）
最新.
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
最新.
21 Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1， 均不高，STARD研究中，只有1/3患 者能够在6周的单药常规剂量治疗 中达到临床治愈。2-3
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱， 均与生物节律紊乱密切相关。1-2
最新.
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
最新.
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
阿戈美拉汀有效恢复生物ຫໍສະໝຸດ 律——内分泌阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control
）。
皮质醇水平（%）
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
褪黑素、SCN、及生物节律的关系
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温
阿戈美拉汀有效调节体温 ‣ 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； ‣ 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（
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阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图
• 5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉 汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱 ，均与生物节律紊乱密切相关。1-2
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
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Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1 ，均不高，STARD研究中，只有1/3 患者能够在6周的单药常规剂量治 疗中达到临床治愈。2-3
题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.
目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说
❖ 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） ❖ 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） ❖ NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） ❖ NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
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1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
阿戈美拉汀作用机制总结
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Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.
SWS持续时间（分钟）
第1周期
第2周期
第3周期
第4周期
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P=0.001
P=0.003
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P=0.009
25
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0 基线
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
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1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
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单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
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19
导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
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20
心理治疗与药物治疗均能产生作用
2. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62.
阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效
• 多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿 戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的作用机制 与抑郁障碍治疗新进展及新理念
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题目 • 阿戈美拉汀的作用机制 • 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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阿戈美拉汀具有全新的作用机制
阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗 作用，对褪黑素受体（MT1和 MT2）则有激动作用。
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
临床治愈
STARD研究3。采用两个临床治愈评价指标：
• 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分 7 • 16项抑郁症状快速调查表-自我评价
（QIDS-SR16）评分 5
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1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med. 2006 Mar 23;354(12):1243-52.
阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达
• 基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（ 脑源性神经营养因子）的调节作用。
World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148–153
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阿戈美拉汀能够改善神经可塑性
• 在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究 结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如 BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
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