癌基因与抑癌基因癌基因
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
THANKS
感谢观看
04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
分子生物学第二十二章癌基因、抑癌基因
癌基因和抑癌基因
1
肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱 所致的细胞无节制增殖的结果。
癌基因—细胞正增殖信号 抑癌基因（肿瘤抑制基因）—细胞负增殖信号 基因组维护基因
2
癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 3
癌基因、抑癌基因与细胞生长
抑癌基因 癌基因
产物
负调控 正调控
细胞
生长因子
4
第一节
增强。 2．表达融合蛋白
慢性粒细胞性白血病:bcr-abl融合基因 9号染色体ABL → 22号染色体BCR → BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL
(TPK活性)
20
21
（四）原癌基因获得启动子或增强子而激活
原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 例：禽白血病病毒（ALV）感染细胞后诱发
39
（三）BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCRABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如： 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有
节细胞生长与分化的多肽类物质。
28
作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)
29
30
二、生长因子作用机制
与膜受体结合
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
生长因子–受体
蛋白激酶活化 复合物，活化
相关基因
启动因子
癌基因和抑癌基因
多发性神经纤维瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤，
催化Rnas失活
肉瘤，胶质瘤
现已知约有30多种TSG（Nature， Vol 409， Feb， 2001）
28
原癌基因 （proto-oncogene）
细胞内参与生长调控、易于引起癌变的基因
癌基因
能引起细胞恶性转化的核酸片断，它能促进 细胞的生长、增殖。
1
癌基因的发现
1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录 病毒）。
1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为 癌细胞。
1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆 转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主 细胞的恶性转化。
一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量 表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性 转化。
6
癌基因的功能和分类
编码产物分布于细胞的不同部位,
依其编码产物功能分类：
1 生长因子：
sis PDGF
2 生长因子受体： erbB1 EGFR
3 信号传递因子： Ras
4 核转录因子： myc JUN FOS
7
癌 基 因 在 细 胞 内 的 分 布
12
DM
3 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染 色体上的位置发生改变,易位到启动子或 增强子附近而被激活,或与其他高表达基 因形成融合基因. CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+
13
14
15
4 启动子插入（promoter insertion）
3
4
5
第二十一章 癌基因和抑癌基因
第二十一章癌基因和抑癌基因一、癌基因的概念及分类：癌基因（oncogene)是指存在于正常细胞内，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因。
癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基因（v-onc）和细胞癌基因（c-onc）。
1．病毒癌基因：具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：一种是DNA肿瘤病毒，另一种是RNA病毒即逆转录病毒。
DNA肿瘤病毒的基因组的早期功能基因编码转化蛋白，如病毒SV40的A基因编码大T抗原，分布于胞核，可与p53结合而使之失活。
RNA病毒基因组中可含有致癌基因，并表达相应的转化蛋白，感染动物后即可诱发肿瘤。
2．细胞癌基因：细胞癌基因(c-onc)又称为原癌基因(protooncogene)，大多数的原癌基因属于调控细胞生长分化的正常基因，原癌基因的蛋白产物是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作用的。
原癌基因激活后可引起细胞生长分化失控，从而导致细胞癌变。
目前发现的细胞癌基因已超过100种，根据这些基因表达蛋白产物的功能可将细胞癌基因分为四大类：⑴生长因子类：如c-sis癌基因，其编码产物为PDGF的β链。
⑵G蛋白类：如ras家族，其编码产物为存在于细胞膜上的G蛋白，能传递生长信号。
⑶受体及信号蛋白类：如src家族，其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨酸蛋白激酶活性。
⑷转录因子类：如myc家族和myb家族，其编码产物为存在于细胞核内的转录因子。
二、癌基因的激活机制：1．插入激活：指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放转录。
2．基因重排：基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。
3．基因扩增：基因数量的增加。
4．突变点：ras癌基因的点突变，导致其GTPase活性下降，从而使其保持激活状态。
三、抑癌基因及其作用机制：抑癌基因又称为抗癌基因(anti-oncogene)，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长增殖的一组结构基因。
癌基因与抑癌基因研究进展
常见的抑癌基因突变包括点突变、插入缺失、染色体易位和甲基化等，这些突变可能导致基因功能丧失或降低， 从而增加细胞恶性转化的风险。
致癌机制
抑癌基因的突变可以影响细胞生长、分化、凋亡和DNA修复等过程，从而促进肿瘤的发生和发展。例如，p53基 因的突变可以导致细胞对DNA损伤的修复能力下降，增加突变积累和肿瘤形成的风险。
04
癌基因与抑癌基因的相互作用
癌基因与抑癌基因的相互调控
癌基因与抑癌基因在细胞生长和分化过程中起着相互调控的作用。癌基因可以促 进细胞生长和分裂，而抑癌基因则通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来维持细胞 稳态。
当癌基因被激活或抑癌基因失活时，这种相互调控的平衡被打破，可能导致细胞 恶性转化和肿瘤发生。
癌基因与抑癌基因的相互转化可以影 响肿瘤的发展和演化，为癌症治疗提 供新的靶点和策略。
05
展望与未来研究方向
针对癌基因与抑癌基因的治疗策略
靶向治疗
利用特异性抑制剂或拮抗剂，针 对癌基因或抑癌基因进行干预， 抑制其异常表达或激活其正常功 能，从而达到治疗肿瘤的目的。
免疫治疗
通过激活免疫系统，利用免疫细 胞或免疫分子识别和攻击肿瘤细 胞，同时调节癌基因与抑癌基因 的表达，增强治疗效果。
癌基因与抑癌基因在癌症发展中的协同作用
癌基因与抑癌基因在癌症发展中起着协同作用。癌基因的激 活可以促进肿瘤细胞的生长和扩散，而抑癌基因的失活则可 以促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
癌基因与抑癌基因的协同作用可以导致肿瘤的形成和恶性转 化，影响癌症的发展进程和预后。
癌基因与抑癌基因的相互转化
在某些情况下，癌基因和抑癌基因之 间可以发生相互转化。一些基因在特 定条件下可以表现出癌基因或抑癌基 因的活性，这取决于其表达水平和调 控机制。
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
癌基因和抑癌基因的病理生理及应用
癌基因和抑癌基因的病理生理及应用癌症是一种常见的恶性肿瘤，它的发生与细胞基因突变相关。
癌基因和抑癌基因是人体内控制和调节细胞生长和分裂的两类基因，这些基因的发生突变与造成癌症的发生相关。
癌基因是人体内一类促进癌症发生的基因，它的蛋白质产物能够促进细胞增殖和分化，并参与细胞凋亡过程。
典型的癌基因有SRC、ras、erbB、myc、fos、jun和N-myc等。
当癌基因发生点突变时，表达的蛋白质产物的功能就会不正常，即它不再识别细胞增殖和分化的信号而持续发生增殖，最终就会产生癌症。
这些突变可能是由于遗传因素、环境因素或一些基因突变所造成的。
癌基因突变在不同类型的癌症中发挥着不同的作用。
例如，某些基因突变与结直肠癌和乳腺癌等腺癌相关；而对于神经母细胞瘤等肿瘤，N-myc基因突变更具有重要的意义。
了解癌基因的特殊性，就能针对特定的癌症组织，针对性地设计治疗方法。
相对于癌基因，抑癌基因是一类负调控细胞生长和分裂的基因。
它的蛋白质产物能够抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和维持DNA完整性。
典型的抑癌基因有TP53、BRCA1、BRCA2、PTEN、APC等。
当抑癌基因发生突变时，就会导致细胞增殖的不正常，最终导致癌症的发生。
在癌症预防和治疗中，利用抑癌基因的表达来防止癌症也非常重要。
举例来说，除了手术、放射和化学治疗，对于带有BRCA1或BRCA2突变的女性，本着预防乳腺癌和卵巢癌的原则，建议早期适度行双侧乳腺切除术和子宫附件切除术。
这可以降低他们遭受造成这些癌症的威胁。
癌基因和抑癌基因的特性使得它们成为诊断和治疗癌症的新思路。
在转化医学的背景下，癌症研究在全球范围内正日益受到关注。
随着高通量技术的进步和数据的积累，可以模拟人体癌症的发展和机理来发现和研究基因，并利用这些信息进行治疗和预防。
总之，癌基因和抑癌基因是人体内控制和调节细胞生长和分裂的主要基因。
虽然它们的发生突变与造成癌症的发生相关，但了解和利用它们的特性，在癌症预防和治疗中有重要的意义。
癌基因和抑癌基因名词解释
癌基因和抑癌基因名词解释癌症是目前威胁人类健康的重大疾病之一，全球每年有数百万人因癌症而死亡。
癌症的发生与遗传基因密不可分，而在遗传基因中，癌基因和抑癌基因是极为重要的两类基因。
在本文中，我们将详细解释这两类基因的概念和作用。
1.癌基因癌基因指的是参与调控细胞生长、分化、凋亡等进程的基因，当它们出现突变、缺失、过度表达等异常情况时，会对细胞功能造成影响和改变，导致细胞增殖和癌症的发生。
而癌基因突变是引起肿瘤发生和发展的主要原因之一。
有许多种癌基因已经被发现并研究，比如RB、TP53、MYC等，它们的突变或过度表达与多种癌症的发生有关，包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌等。
而某些癌基因的突变可能与家族肿瘤病的形成有关。
当癌基因被发现后，研究者就会尝试设计治疗方法针对其突变进行准确治疗，比如针对EGFR基因突变的药物治疗对肺癌病人的治疗效果显著提升。
2.抑癌基因抑癌基因通常被称作抑制肿瘤基因或肿瘤抑制基因，是指能够调节细胞生命周期、遏制细胞增殖、促进细胞凋亡等进程的基因。
抑癌基因的主要作用是抑制肿瘤发生，并能够对人体细胞中的异常细胞进行稳定的遏制作用。
抑癌基因的失活也是导致肿瘤发生的重要原因之一，引起抑癌基因子突变的原因可能包括紫外线辐射、抗肿瘤药物化疗、病毒感染等。
常见的抑癌基因如BRCA1、BRCA2、P16、P53等，它们的异常变异与多种肿瘤的发生和愈后有关。
抑癌基因突变也可通过遗传方式传递，如果家族中已经有家族性肿瘤病发生，则需要进行相应的基因检测和预防。
3.癌基因和抑癌基因在治疗中的应用在癌症的治疗中，癌基因和抑癌基因的研究有助于更好地理解疾病的发生和治疗，有助于发现更有效的治疗方法和预防策略。
例如，在肿瘤治疗中，针对癌基因和抑癌基因的突变状态，可以选择使用针对基因突变的精准医疗方式，如选择性靶向药物、基因治疗和免疫治疗等。
而通过采用基因检测，可以及时识别癌症高风险人群和家族性肿瘤病患者，有效进行预防策略。
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（5）许多肿瘤细胞克隆具有特征性的染色体改变。
因此大多数学者认为肿瘤是一种基因疾病。
通过对肿瘤遗传家系分析、流行病学以及大量 的动物实验研究证明了肿瘤的发生受遗传因素 的影响，肿瘤是一种环境因素与遗传因素相互 作用导致的一类疾病。大多数的环境致病因素 如饮食、病毒、化学物质、射线的致癌作用都 是通过影响遗传基因起作用的:
肿瘤学
第三章 癌 基 因与抑癌 基 因
癌基因
大量事实证明，肿瘤的发生与基因的异常有着 密切的联系：
（1）肿瘤易感性具有家族遗传倾向，如视网膜母细 胞瘤、乳腺癌、大肠癌等；
（2）多种致癌因素如病毒、电离辐射、化学致癌剂 都可引起基因改变；
（3）多种与细胞基本生命活动有关的基因改变都会 使细胞发生一系列的变化而导致肿瘤；
实验证明，大多数癌基因和抑癌基因不能直接 引起肿瘤，几乎所有癌基因和抑癌基因的功能 效应最终从不同的途径汇聚到细胞周期的调控 上来，许多癌基因和抑癌基因直接参与细胞周 期的调控，或者本身就是细胞周期调控的主要 成分；
正常体细胞在多种致癌因素的作用下，发 生多种基因突变，引起基因表达紊乱，从 而影响细胞的生物学活性，经过多阶段的 形态学变化逐渐形成肿瘤细胞。
肿瘤是细胞中多种基因变异累积的结果，基因变 异主要发生在三类细胞基因
癌基因(oncogenes)、 肿瘤抑制基因(tumorsuppression genes) DNA修复基因(DNA repair genes)。
1952年Boyland第一次证明了致癌物主要作用于 DNA，1953年DNA双螺旋的发现为研究基因缺陷 与肿瘤的关系开创了一个新时代。
1960年Nowell和Hungerford发现费城染色体 (Philadelphia, Ph)与慢性粒细胞性白血病 (chronic myeloid leukemia , CML)密切相关。
当原癌基因发生变异导致其正常的结构和功能 发生改变，转变为癌基因（也可以称原癌基因 活化）。癌基因在肿瘤的发生、发展过程中起 促进作用。
据估计，原癌基因约占人体全部基因0.1~1%， 迄今已分离和鉴定出100多种。
第一节 癌基因研究的发展历史
一、肿瘤发病机制研究发展史
古代 20世纪初 20世纪中叶 20世纪中叶
1964年Brooks和Lawly用实验证明致癌物可使 DNA发生突变，同时也明确了某些致癌物的致 癌性与DNA亲合性之间有直接关系
1969年美国科学家Robert Huebner和George Todaro在美国科学院院刊发表了癌基因 (onecogene) 假说。
1973年Rowley证明费城染色体是由9号和22号染 色体易位而形成的
通过对随后发现的众多的癌基因和抑癌基因的功 能研究，明确了绝大多数的癌基因和抑癌基因在 细胞信号传导中扮演了重要角色。
癌基因大多参与细胞内信号传递通路，许多本身 就具有激酶或转录因子活性，它们在基因水平的 突变导致其功能的异常活化，从而促使细胞持续 生长和增殖而使细胞发生转化。 抑癌基因参与细胞的信号传递系统，在正常情况 下对DNA复制、细胞生长和增殖起着监控作用， 它们在基因水平上的突变和因此而导致其编码蛋 白质功能的因、抑癌基因与细胞信号传导
1977年Erikson和Brugge分离出由v-Src癌基因 编码的PP60src蛋白，后PP60src被证实是一个蛋白 激酶，在蛋白中有酪氨酸磷酸激酶残基。
1980年Baltimore发现从Abelson鼠白血病病毒 中得到v-Abl癌基因编码的蛋白也是酪氨酸激酶。
1982年从肉瘤病毒中分离到癌基因Ras。随后证 明Ras蛋白是一个G蛋白，具有GTPase活性，参与 细胞的信号传导。
1983年克隆到与血小板生长因子(PGDF)蛋白 高度同源的v-Sis基因，之后又发现v-erbB编码 的蛋白与血小板来源的生长因子受体(EGFR) 高度同源，
1986年被克隆的人类第一个抑癌基因Rb被证实 是细胞周期信号传导的调控因子。 1989年发现的抑癌基因p53是细胞周期和细胞 凋亡信号传导的调控因子。
绝大多数肿瘤的基因变异都是体细胞突变，包括 点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。
癌基因最初作为病毒基因被发现，可使细胞转 化为癌细胞。后来发现人类正常细胞中存在病 毒癌基因的同源序列，称之为原癌基因(protooncogene)。原癌基因存在于正常细胞内，在细 胞的增殖和分化过程中起重要调控作用。
1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离，并 且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因 的存在。 20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期， 至今已先后分离了一百多种癌基因
人们在发现癌基因的同时也逐步认识到可能有 另一类基因（抑癌基因）的存在。
1969年Harris和它的同事提出在恶性肿瘤中可 能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因。 1970年Knudson通过对视网膜母细胞瘤的研究， 假设视网膜母细胞瘤的发生至少存在两步突变， 提出了抑癌基因的假说。 1986年人类第一个抑癌基因——视网膜母细胞 瘤的致病基因Rb成功地克隆出来。 迄今为止，已有30余种抑癌基因被鉴定或克隆 出来。
20世纪后叶
体液学说
化学致癌学说 病毒致癌学说 物理致癌学说
实验肿瘤学诞生
基因突变致癌学说
多因素、 多阶段、 多基因变异
综合致癌理论 （ 癌变多阶段
分子模型建立）
二、肿瘤基因学说的提出
20世纪初期，荷兰植物学家Hugo de Vries和德 国动物学家Theodor Boveri提出了突变学说来解 释肿瘤的起源。
四、肿瘤相关基因与细胞周期调控及癌变机制
20世纪80年代初Evans发现周期蛋白(cyclin)与 细胞分裂有关，Simanis和Nurnse明确了细胞分 裂周期2d（cell divide cycle 2d，cdc2d）蛋 白磷酸化参与细胞周期的调控，随后进一步阐 明周期蛋白激酶与在控制细胞分裂中的作用。