癌基因与抑癌基因
癌基因抑癌基因
突变类型
癌基因和抑癌基因的突变类型包括点突变、 插入或缺失突变等，这些突变可能导致蛋白 功能异常或丧失。
肿瘤类型
不同的肿瘤类型可能涉及不同的癌基因和抑癌基因 突变，这些突变与肿瘤的恶性程度、转移和预后密 切相关。
发展过程
在肿瘤的发展过程中，癌基因和抑癌基因的 突变可能逐渐积累，导致肿瘤细胞的生长和 扩散。
免疫疗法
免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大 的潜力，未来将继续探索如何提高 其疗效和适用范围。
THANKS
感谢观看
04
癌基因与抑癌基因的研究进展与治疗
策略
研究进展
01
癌基因与抑癌基因的发现
随着基因组学和分子生物学技术的不断发展，越来越多的癌基因和抑癌
基因被发现，为癌症的预防、诊断和治疗提供了新的思路。
02
癌基因与抑癌基因的功能研究
科学家们正在深入研究癌基因和抑癌基因在癌症发生发展中的作用机制，
以期为癌症治疗提供更加精准的靶点。
癌基因和抑癌基因在细胞中存在相互制约的关系，它们的表达水平 通常处于一种平衡状态。
协同作用
在肿瘤发生过程中，癌基因和抑癌基因可能发生突变，打破原有的 平衡状态，导致肿瘤的发展。
相互转化
在某些情况下，癌基因可能转变为抑癌基因，或者抑癌基因可能转 变为癌基因，这种相互转化在肿瘤发生中起到重要作用。
癌基因与抑癌基因的突变与肿瘤发展
点突变
抑癌基因中的关键功能域 发生点突变，导致其编码 的蛋白质结构或功能异常， 从而失去抑癌作用。
甲基化
CpG岛上的抑癌基因启动 子区域发生甲基化，导致 转录抑制和基因沉默。
染色体变异
抑癌基因所在的染色体区 域发生变异或缺失，导致 基因表达异常或完全沉默。
癌基因和抑癌基因
多发性神经纤维瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤，
催化Rnas失活
肉瘤，胶质瘤
现已知约有30多种TSG（Nature， Vol 409， Feb， 2001）
28
原癌基因 （proto-oncogene）
细胞内参与生长调控、易于引起癌变的基因
癌基因
能引起细胞恶性转化的核酸片断，它能促进 细胞的生长、增殖。
1
癌基因的发现
1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录 病毒）。
1963年Dulbeco发现正常细胞感染病毒可恶变为 癌细胞。
1970年Baltimore发现病毒感染宿主时，RNA经逆 转录酶合成DNA并整合到宿主DNA，从而导致宿主 细胞的恶性转化。
一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量 表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性 转化。
6
癌基因的功能和分类
编码产物分布于细胞的不同部位,
依其编码产物功能分类：
1 生长因子：
sis PDGF
2 生长因子受体： erbB1 EGFR
3 信号传递因子： Ras
4 核转录因子： myc JUN FOS
7
癌 基 因 在 细 胞 内 的 分 布
12
DM
3 染色体易位，基因重排
染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染 色体上的位置发生改变,易位到启动子或 增强子附近而被激活,或与其他高表达基 因形成融合基因. CML t（9；22）9q+ 和 22q-（ Ph1） BL t（8；14） 8q- 和 14q+
13
14
15
4 启动子插入（promoter insertion）
3
4
5
癌基因与抑癌基因研究进展
常见的抑癌基因突变包括点突变、插入缺失、染色体易位和甲基化等，这些突变可能导致基因功能丧失或降低， 从而增加细胞恶性转化的风险。
致癌机制
抑癌基因的突变可以影响细胞生长、分化、凋亡和DNA修复等过程，从而促进肿瘤的发生和发展。例如，p53基 因的突变可以导致细胞对DNA损伤的修复能力下降，增加突变积累和肿瘤形成的风险。
04
癌基因与抑癌基因的相互作用
癌基因与抑癌基因的相互调控
癌基因与抑癌基因在细胞生长和分化过程中起着相互调控的作用。癌基因可以促 进细胞生长和分裂，而抑癌基因则通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来维持细胞 稳态。
当癌基因被激活或抑癌基因失活时，这种相互调控的平衡被打破，可能导致细胞 恶性转化和肿瘤发生。
癌基因与抑癌基因的相互转化可以影 响肿瘤的发展和演化，为癌症治疗提 供新的靶点和策略。
05
展望与未来研究方向
针对癌基因与抑癌基因的治疗策略
靶向治疗
利用特异性抑制剂或拮抗剂，针 对癌基因或抑癌基因进行干预， 抑制其异常表达或激活其正常功 能，从而达到治疗肿瘤的目的。
免疫治疗
通过激活免疫系统，利用免疫细 胞或免疫分子识别和攻击肿瘤细 胞，同时调节癌基因与抑癌基因 的表达，增强治疗效果。
癌基因与抑癌基因在癌症发展中的协同作用
癌基因与抑癌基因在癌症发展中起着协同作用。癌基因的激 活可以促进肿瘤细胞的生长和扩散，而抑癌基因的失活则可 以促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
癌基因与抑癌基因的协同作用可以导致肿瘤的形成和恶性转 化，影响癌症的发展进程和预后。
癌基因与抑癌基因的相互转化
在某些情况下，癌基因和抑癌基因之 间可以发生相互转化。一些基因在特 定条件下可以表现出癌基因或抑癌基 因的活性，这取决于其表达水平和调 控机制。
癌基因抑癌基因
4q21
FGF－6 人胃癌基因-2
hst-2
198
12q13
FGF－7 角化细胞生长因子 KGF
194
未定
二、膜受体类
目前对细胞转化和肿瘤发生有关的生长 因子受体的了解还只是一个开端，这些受体 除了具备一般激素受体的特征外，还具有本 身的一些特点。
①大多数为与细胞质膜相连的糖蛋白。② 大 多数为单体，如IGFⅡ、EGF、NGF、PDGF、 TGFα的受体，少数为寡聚体，如IGFⅠ受体。 ③基本上都具有膜外结合部分，跨膜区、酪 氨酸激酶活性区和自身磷酸化部分等几个功 能区。
致癌剂 突变类型 突变率
NMU
G35→A
61/61
DMBA DMBA 无
A182 A183→N A182→T C181→A A182→T
5/5 33/37 6/11 3/11
A182→G
2/11
HD-AAF C181→A
7/7
VC
A182→T
6/7
ras基因在致癌剂诱发肿瘤中的突变频率
种属 大鼠
小鼠
通过纯合缺失或失活而引起恶性转化的基因，被 称之抑癌基因（tumor suppressor gene）、抗癌基
因 （ antioncogene ） 或 肿 瘤 易 感 基 因 （ tumor susceptibility gene）等。
癌基因的调控属正信号，而抑癌基因属 负信号范围。确定一种抑癌基因在理论上需 符合三个基本条件： ①该恶性肿瘤的相应正常组织中该基因
原 癌 基 因 约 占 人 体 细 胞 基 因 的 0.1% ～ 1 ％ 。 目前已发现的癌基因有六大类百余种，其中 与人类肿瘤关系密切的原癌基因约30余种。
人类肿瘤中代表性癌基因
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
14
15
16
4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
原癌基因抑癌基因的概念
原癌基因抑癌基因的概念原癌基因和抑癌基因是与癌症发展相关的两个重要概念。
原癌基因促进癌症的发展，而抑癌基因则抑制癌症的发展。
了解这两个概念对于理解癌症的发展机制以及寻找预防和治疗癌症的方法都具有重要意义。
首先，我来介绍一下原癌基因。
原癌基因是指当发生某种突变时，能够促使正常细胞发展成恶性肿瘤细胞的基因。
它们可以通过多种方式参与癌症的发展过程，如调控细胞增殖、细胞分化和细胞凋亡等。
原癌基因的突变可以是点突变、染色体重排、基因扩增或染色体缺失等。
原癌基因最早是通过研究家族遗传性癌症发现的。
例如，BRCA1和BRCA2基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的风险增加相关，这使得人们首次意识到基因的突变可以导致癌症的发生。
其他的原癌基因还包括RAS、p53、MYC等。
原癌基因的功能多种多样，但是它们的作用机制主要可以概括为三个方面。
首先，它们能够促使细胞增殖和生长过程的异常。
绝大多数的原癌基因突变都导致相关蛋白质的功能改变，使得细胞无法正常对细胞周期的控制进行调节，从而导致细胞过度增殖，形成肿瘤。
其次，原癌基因也能够干扰细胞的分化状态。
分化是正常细胞发展成特定功能细胞的过程，但是原癌基因的突变会导致分化过程异常，使细胞失去正常的功能特性，进而促使细胞向癌症细胞方向发展。
最后，原癌基因还可以抑制细胞凋亡。
细胞凋亡是身体对受损细胞的一种自然保护机制，但原癌基因的突变会减弱或阻止细胞凋亡，导致异常细胞的积累。
与原癌基因相对的是抑癌基因。
抑癌基因是对癌症发展起到抑制作用的基因。
它们能够通过调控细胞周期、维持细胞的正常功能以及促进细胞凋亡等方式来抑制肿瘤的发展。
抑癌基因的突变通常会导致抑癌功能的丧失，使得细胞重新恢复增殖、分化和抵抗凋亡等生理过程，从而为癌症的发展提供机会。
目前已经有许多抑癌基因被发现。
其中最著名的是TP53基因，它被认为是癌症抑制的“守门人”，突变或缺失TP53基因会导致细胞免疫程序的紊乱，从而增加癌症的风险。
癌基因和抑癌基因
癌基因癌基因是一类会引起细胞癌变的基因。
其实，原癌基因有其正常的生物学功能，主要是刺激细胞正常的生长，以满足细胞更新的要求。
只是当原癌基因发生突变后，才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。
科学界研究发现，血硒水平的高低与癌的发生息息相关。
大量的调查资料说明，一个地区食物和土壤中硒含量的高低与癌症的发病率有直接关系。
目前癌症治疗中使用硒辅助治疗十分普遍。
常用的补硒制剂有新稀宝、硒维康等。
活化机制一获得启动子与增强子。
当逆转录病毒的长末端重复序列（含强启动子和增强子）插入原癌基因附近或内部时，启动下游基因的转录，导致癌变。
二基因易位—染色体易位重排，导致原来无活性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化。
三原癌基因扩增原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。
四点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换——点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异抑癌基因也称为抗癌基因。
正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。
正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用机制其功能是抑制细胞周期，阻止细胞数目增多以及促使细胞死亡。
通常是一对等位基因均告缺失或都因突变而失去活性时，细胞发生癌变，此时缺失或突变的基因一般就是抑癌基因。
因此，抑癌基因反映了基因的功能丢失（loSS of function）。
抑癌基因原先有对细胞分裂周期或细胞生长设置限制的功能，当抑癌基因的一对等位基因都缺失或都失去活性时，这种限制功能也就随之丢失，于是出现了细胞癌变。
抑癌基因与癌基因之间的区别在于癌基因只要有一个等位基因发生突变时就可引起癌变，而抑癌基因只要有一个等位基因是野生型时，就可抑制癌变。
目前已发现的抑癌基因有10多种。
癌基因和抑癌基因的病理生理及应用
癌基因和抑癌基因的病理生理及应用癌症是一种常见的恶性肿瘤，它的发生与细胞基因突变相关。
癌基因和抑癌基因是人体内控制和调节细胞生长和分裂的两类基因，这些基因的发生突变与造成癌症的发生相关。
癌基因是人体内一类促进癌症发生的基因，它的蛋白质产物能够促进细胞增殖和分化，并参与细胞凋亡过程。
典型的癌基因有SRC、ras、erbB、myc、fos、jun和N-myc等。
当癌基因发生点突变时，表达的蛋白质产物的功能就会不正常，即它不再识别细胞增殖和分化的信号而持续发生增殖，最终就会产生癌症。
这些突变可能是由于遗传因素、环境因素或一些基因突变所造成的。
癌基因突变在不同类型的癌症中发挥着不同的作用。
例如，某些基因突变与结直肠癌和乳腺癌等腺癌相关；而对于神经母细胞瘤等肿瘤，N-myc基因突变更具有重要的意义。
了解癌基因的特殊性，就能针对特定的癌症组织，针对性地设计治疗方法。
相对于癌基因，抑癌基因是一类负调控细胞生长和分裂的基因。
它的蛋白质产物能够抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡和维持DNA完整性。
典型的抑癌基因有TP53、BRCA1、BRCA2、PTEN、APC等。
当抑癌基因发生突变时，就会导致细胞增殖的不正常，最终导致癌症的发生。
在癌症预防和治疗中，利用抑癌基因的表达来防止癌症也非常重要。
举例来说，除了手术、放射和化学治疗，对于带有BRCA1或BRCA2突变的女性，本着预防乳腺癌和卵巢癌的原则，建议早期适度行双侧乳腺切除术和子宫附件切除术。
这可以降低他们遭受造成这些癌症的威胁。
癌基因和抑癌基因的特性使得它们成为诊断和治疗癌症的新思路。
在转化医学的背景下，癌症研究在全球范围内正日益受到关注。
随着高通量技术的进步和数据的积累，可以模拟人体癌症的发展和机理来发现和研究基因，并利用这些信息进行治疗和预防。
总之，癌基因和抑癌基因是人体内控制和调节细胞生长和分裂的主要基因。
虽然它们的发生突变与造成癌症的发生相关，但了解和利用它们的特性，在癌症预防和治疗中有重要的意义。
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概
述 正调节信号
1. 肿瘤 Tumor
2. 正常生长与增殖
负调节信号
如果调 节失控
表现为肿瘤细 胞的恶性生长
第一节 癌基因（oncogenes,onc） 定义： 是指能在体外引起细胞转化、在 体内诱发肿瘤的基因，它是细胞 内总体遗传物质的组成部分.
人们将这类存在于生物正常细胞
Molecules for intracellular signal transduction
(四) 核内转录因子 Nuclear transcription factor
某些癌基因表达产物的定位与功能
表达产物
癌基因 sis erbB fins trk src abl raf ras jun fos myc 定位 由细胞分泌 质膜 质膜 质膜 胞液 胞液 胞液 胞液 核 核 核 功能 生长因子 生长因子受体 生长因子受体 生长因子受体 酪氨酸蛋白激酶 酪氨酸蛋白激酶 丝/苏氨酸蛋白激酶 GTP结合蛋白 转录因子 转录因子 DNA结合蛋白
酶(Tyrosine Protein Kinase)活性，定位 于胞膜内面或跨膜分布。
(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras
编码的蛋白质都是P21，位于细胞质膜 内面，P21可与GTP结合，有GTP酶活 性，是信息传导的“开关”； (3)myc家族：c-myc、N-myc、L-myc、fos 编码核内DNA结合蛋白(DNA binding protein)，有直接调节其他基因转录的作 用；
(4)sis家族：sis
编码P28与人血小板源生长因子(PDGF)
结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分 裂繁殖
(5)myb家族：myb、myb-ets
编码核蛋白，能与DNA结合，为核内 的一种转录因子
三、癌基因活化机制
(一)获得(插入)启动子与增强子 Insertion of promoter or enhancer (二)基因易位
Gene translocation
基因重排导致Burkitt Lymphoma
8
p
8
8
q
14 14
Break
14
p
H chain genes
q
Break
c-myc
A
myc
B
Provirus
LTR LTR
myc
myc mRNA
A
myc
B
Provirus myc LTR
LTR
myc mRNA
A
细胞癌基因的分类及功能（表2） 类别 信息传递蛋白类
与膜结合的GTP结合蛋白
基因
同源的细胞基因
H-ras、K-ras、N-ras
sis PDGF-2
生长因子类
int-2
核内转录因子
FGF同类物
c-myc、N-myc、L-myc 转录因子fos、un转录因子 AP-1
3. 分类介绍
(1)src家族：src、abl、fgr、fes、yes、 fps、lck、kek、fym、lym、lyn、tkl 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激
来体现的；它们存在于正常细胞不
仅无害，而且对维持正常生理功能、
调节细胞生长和分化起重要作用， 是细胞发育、组织再生、创伤愈合
等所必需；
(4) 在某些因素作用下，一旦被激活，
发生数量上或结构上的变化时，就
会形成癌性的细胞转化基因。
细胞癌基因的分类及功能（表1）
类别 蛋白激酶类
1. 跨膜生长因子受体
产生酪氨酸 激酶
鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图
RNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图
二、细胞癌基因（或原癌基因）
1. 原癌基因的起源与功能 2. 原癌基因的特点： (1)广泛存在于生物界中，从酵母到人 的细胞普遍存在； (2)在进化过程中，基因序列呈高度保
守性；
(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质
癌基因
同源的细胞基因
erb B EGF受体 neu(erb-2、HER-2) EGF受体相似物 fms、ras、kit、ret、sea M-CSF受体 2. 膜结合的酪氨酸蛋白激酶 src族(src、fgr、yes、lck、nck、 fym、fes、fps、lym、tkl)abl 3.可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、trk 4.胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、cat、pl-1 5.非蛋白激酶受体 mas 血管紧张素受体 erb 甲状腺激素受体
Jun和fos的作用机制示意
第二节
抑癌基因
Tumor Suppressor Gene
定义： 是一类抑制细胞过度生长、增殖 从而遏制肿瘤形成的基因。
一、抑癌基因的发现 二、常见的抑癌基因
常见的某些抑癌基因
名称 染色体定位
P53 17p
相关肿瘤
多种肿瘤
作用
编码P53蛋白
Rb
P16 APC DCC NF1 NF2 VHL
基因组中的癌基因称为原癌基因 (Proto-oncogenes,)
或细胞癌基因(Cellular oncogene,c-onc)。
一、病毒癌基因 Virus oncogene 1. 肿瘤病毒
长末端 重复序列 正常的病毒基因 癌基因
LTR
gag
pol
env
src
LTR
调节和启 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白
13q14
9p21 5q21 18q21 7q12.2 22q 3p
视网膜母细胞瘤、肺癌
肌肉瘤、乳癌 黑色素瘤 结肠癌 结肠癌 神经纤维瘤 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 小细胞肺癌、宫颈癌
编码P105Rb1蛋白
编码P16蛋白 可能编码G蛋白 编码表面糖蛋白 GTP酶激活剂 连接膜与细胞骨架 转录调节蛋白
WT1
11p13
肾母细胞瘤
编码锌指蛋白
抑癌基因(tumor suppressor gene）
P53: 抑制细胞分裂；突变则致癌 NF1：属GAP(GTP酶激活蛋白)，使ras-GTP水解 DCC：维持细胞间正常粘着和通讯 nm23: 抑制转移 Rb: Rb(抑制细胞增殖)
H chain genes
mRNA
B
H chain genes c-myc
mRNA
(三)原癌基因扩增 Amplification of proto-oncogene
(四)点突变
Point mutation
rasH 癌基因通过点突变而被活化
癌基因与生长信息传递
四、原癌基因的产物与功能
(一) 细胞外的生长因子 (二) 跨膜的生长因子受体 Transmembrane growth factor receptor (三) 细胞内信号传导分子