组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
制药工程专业药理学考试重点总结
本重点中要求掌握的所有药物必须都知道药理作用，作用靶点第1章麻醉药分类：苯甲酸酯类（如普鲁卡因酯基易水解，不稳定，因而局麻作用不够强）酰基苯胺类（如利多卡因周麻作用比*♦+因更强.作用时间延长一倍，同时用作抗心律袅常药）局麻药的构效关系（1）亲脂性部分1苯环的邻对位引入给电子取代基，如氨基、羟基、烷氧基时，由于供电性，与苯环酯羰基形成共扼体系，使羰基的极性增加，局麻作用增强。
反之，吸电基则作用减弱。
同时邻位上的基团可增加位阻，延长作用时间，如氯普鲁卡因。
⑵中间部分2和3该部分是由酯基（2 ）或其电子等排体和一个次烃基碳链（3）组成的。
此部分决定药物稳定性，影响作用持续时间次序如下p V O □I I II [—c—CH?—>c—>JH- > —c- —、-c—a（3）亲水性部分4该部分通常为仲胺和叔胺，因仲胺的刺激性较大，以叔胺基最常见，且易成可溶性盐。
可以是二乙胺基或可用氢化的含氮杂环，如哌啶基、吗啉基或吡咯基等。
合成:利多卡因（作用于外周神经组织）罗哌卡因（作用于外周神经组织）第2章催眠镇静药、抗癫痫药和精神神经疾病治疗药分类：巴比妥类（苯巴比妥、异戊巴比妥、硫喷妥、司可巴比）苯并二氮卓类（地西泮、硝西泮、奥沙西泮、艾司唑伦）等。
2.1巴比妥类催眠镇药构效关系：5位无取代和5位单取代均无作用（pKa过小）；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长（代谢有关）; R1和R2总碳数为4~8,若＞8作用相反或无作用（logP ）。
R3为甲基，作用增强（降低解离度，增加脂溶性）；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）。
X=O, S ; S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，X二NI无作用。
2.2苯二氮卓类催眠镇药苯二氮卓类药物的构效关系4,5位拼合四氢噁唑环，稳定性增加，作用强。
1,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。
1,4 —二氮卓环为必须结构苯二氮卓类的稳定性（4 , 5位，1, 2位在酸性及胃肠道中的开环反应）2.4抗癫痫药分类：酰脲类（巴比妥类（如苯巴比妥）、乙内酰脲类（如三甲双酮，乙琥胺）），GAB类似物（GAB为中枢抑制性递质，如卤加比）。
作用于组胺受体的药物抗过敏药物与抗溃疡药
CH3
N
N
CH3
通过类型衍化方法，得到一系列临床有效的H1受体桔抗 剂。在不改变基本结构的前提下，对模型化合物的某些 官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，如用吡 啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子、甲氧基置换甲基， 可以得到与模型化合物生物活性相似的药物来自N NCH3 N
CH3
CH3
S
N
N CH3
Cl
N
N
O O CH3
三环类结构也可衍生出无嗜睡作用的抗过敏药物。 氯雷他定（Loratadine）是有代表性的药物，它 是在阿扎他定（Azatadine）引入氯原子、碳酰基 团后的疏水衍生物。对H1受体拮抗性与 Terfenadine相当。有较长的作用时间和很小或几 乎没有的中枢效应。药理研究显示Loratadine对 外周H1受体有很高的亲和作用，而对中枢受体的 作用却很低。
异丙嗪
赛庚啶 P208
N CH3
赛庚啶（Cyproheptadine）。它是用-CH=CH-置 换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换 环上的氮原子后得到的。S和-CH=CH-的替换是
一种生物电子等排置换。故能得相似活性。 Cyproheptadine的10，11位双键被饱和后，对H1 受体拮抗作用没有增强，但可降低对5-羟色胺受 体的作用
CH3O
美沙芬林（Methaphenilene）
美吡拉敏（Mepyramine )
NN
N CH3
P204
CH3 曲吡那敏（Tripelennamine）
H3CO
N NN
CH3 N
CH3
HCl
松齐拉敏 （Thonzylamine）
N NN
Cl
克立咪唑 （Clemizole）
三-抗过敏药物
X （CH2）n N
R1 R2
N N
乙二胺类，哌嗪类
亲脂性芳环部分
N O
氨基醚类
N C
丙胺类、哌啶类、三环类
乙二胺类
Ar1
X （CH2）n N
R1 R2
Ar2
Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩基，R及R’常为甲基，也 可环合成杂环。
H3C
N
N CH3
CH3
Antergen
童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。
抗过敏药的发展
O N
O
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 ---H1受体拮抗剂的研究开始
副作用有嗜睡、口渴等。
不饱和衍生物
Cl
N
吡咯他敏
N
曲普利啶
N
活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍
吸收迅速 作用时间长 活性高
N H
N
COOH
阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。
与其他三环类抗组胺药的主要区别 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构
代谢产物
Cl N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定 （地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经 肾消除。
2001年上市。
分类总结
根据结构，分为六个结构类型 根据中枢作用，分为经典的N 和非N镇静性的乙二胺类，哌嗪类 以亲8脂 0年性芳 代环为部界分限，分为第一O代和N第二代 氨基醚类
执业药师药物化学——抗过敏药
- 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上⽤作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上⽤作抗溃疡药。
临床使⽤的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、⽩三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。
⼀、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为⼄⼆胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。
（⼀）⼄⼆胺类 ⼄⼆胺类的结构通式为Ar′Ar-N-（CH2）2-N-（CH3）2，第⼀个⽤于临床的药物是安体根（Antergen）。
对其进⾏结构改造衍⽣出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将⼄⼆胺类药物的两个氮原⼦再⽤⼀个⼄基学，易收集整理环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作⽤，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作⽤强⽽持久，且⽆镇静作⽤。
将⼄⼆胺的氮原⼦构成杂环，例如安他唑啉（Antazoline）。
（⼆）氨基醚类 ⽤Ar′Ar-CHO置换⼄⼆胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。
为临床常⽤的H1受体拮抗剂，除⽤作抗过敏药外，也⽤于抗晕动病。
为克服其嗜睡和中枢抑制副作⽤，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常⽤的抗晕动病药物。
盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride） 化学名：N，N-⼆甲基-2-（⼆苯基甲氧基）⼄胺盐酸盐 性质：1.苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被⽔解，⽣成⼆苯甲醇和β-⼆甲氨基⼄醇。
2.苯海拉明纯品对光稳定。
当含有⼆苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变⾊。
⼆苯甲醇等杂质可从合成过程带⼊，也可能因贮存时分解产⽣。
⽤途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。
⽤作抗过敏药。
9抗过敏药和抗溃疡药
胃或十二指肠溃疡。
消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作 用引起的胃黏膜损伤
1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2、治愈率高（现已达90%）
3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应
5、价廉易得
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
O S
N
N CH3
酮替芬
赛庚啶
CH3
Cl N
Cl N
N O
氯雷他定 OCH2CH3
N H
地氯雷他定
6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）
OH C OH NCH2CH2CH2CH CH3 C CH3 特非那啶 CH3
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 CH3
OH C NH
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂 环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是 脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型
氨基醚类（X=CHO） 乙二胺类（X=N）
苯海拉明
苯海拉明芴状衍生物
3、尾部
光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 4、异构体
原子靠近芳环时有选择性
几何异构 活性反式大于顺式
三、合成
1、马来酸氯苯那敏 2、赛庚啶 3、阿斯咪唑
马来酸氯苯那敏
NH2 HCl
返回
CH3 N
Cl2 N
CH2Cl N
CH2
NH2
Cl
1 2
组胺受体拮抗剂ppt课件
× 组胺 H1受体
平滑肌痉挛，红肿等过敏反应
× 组胺 H2受体
分泌胃酸、胃蛋白酶
H组2胺受受体体拮抗拮剂 抗剂-----抗溃疡药
4
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂
H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺 受体，具有抗组胺作用。 H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能 与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1 受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。 H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组 胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。
组胺受体拮抗剂
5
本章内容
第一节 抗过敏药 一、组胺H1受体拮抗剂 二、其它过敏介质与抗过敏药
第二节 抗溃疡药 一、组胺H2受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂
组胺受体拮抗剂
6
第一节 抗过敏胞
抗原
胞
IgE
组胺
H1受 体
磷脂酶
Ga 2+↑ 过敏反应
其它过敏介 质
抗过敏药分类：
1、组胺H1受体拮抗剂
本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。
与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。
与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。
在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺
生成橙黄色缩合物（吡啶环）。
组胺受体拮抗剂
16
马来酸氯苯拉敏的合成路线
Cl2,CCl4 N CH3 Na2CO3
N CH2Cl
第十一章 组胺受体拮抗 剂及抗过敏药和抗溃疡药
Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents
组胺受体拮抗剂
1
18.抗过敏药和抗溃疡药
活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
◎在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症。
甲硫咪脲被枪毙
◎甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分 子结构中硫脲基团。 ◎用电子等排体——胍的取代物替换硫脲基；同时在 胍的亚氨基氮上引入氰基以减少碱性。 得到了西咪替丁，其活性、临床作用和副作用都符合 临床要求。
溃疡治疗上的“泰胃美”革命。
◎上市时20美元100粒。
◎药学史上第一个每年销售额超过十亿美元的药物。
项目启动
第一个先 导化合物 甲硫咪脲
美国上市
1964
1966
1968
1970
1972
1974
1976
1978
咪丁硫脲
西咪替丁
英国上市
西咪替丁的研究开发历程
2. 雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究，开发 me-too的H2受体拮抗剂药物。������ 开始时研究四唑衍生物，未能成功； 改选呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环 的碱性，终于得到了成功。 "me-too"药物特指具有自己知识产权的药物，其药效 和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利” 药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先
自1981年上市不久，其销售量就超过西咪替丁，
连续十多年排在世界畅销药物的首位。
3. 其它H2受体拮抗剂
NSO2NH2 NH2 H 2N N N S CH2SCH2CH2CNH2
法莫替丁（Famotidine）
◎第三代H2受体拮抗剂，作用较西咪替丁强50倍 ◎临床用于治疗胃及十二指肠溃疡、胃炎等。
H 3C
抗过敏药和抗溃疡药
ＯＰＣ葡多安：是一种强抗氧化剂 ,可有效预防过敏体质 ,本品无副作用。
01
01
02
维生素Ｃ：当人体接触过敏物质时 ,维生素Ｃ可发挥抗组胺作用 ,从而减轻或避免过敏反应。该药不能过量服用。
02
四.调节免疫类
第二节 抗溃疡药（Antiulcer drugs）
咪唑类：西咪替丁 呋喃类：盐酸雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁，尼扎替丁 哌啶甲苯类：罗沙替丁
抗过敏药分类： 抗组胺药 过敏介质释放抑制剂 皮质激素类药物 调节免疫类 其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂 β2受体激动剂
肥粒 大细 细胞 胞
组胺
其它过敏介质
磷脂酶
H1受体
过敏反应
Piperoxan
N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine
性质： 1．咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH～10
2．胍：
强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去
3．代谢：
S氧化，咪唑环甲基羟基化
4．对细胞色素P450有抑制作用
第二代H2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌作用是西米替丁的10倍，副作用低
呋喃类
雷尼替丁 ranitidine
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
苯并咪唑
吡啶环
亚磺酰基
水（-） 具有弱碱性和弱酸性 S具有手性，药用（+）
异构体
奥美拉唑
Smiles重排
H+
H2O
H+/K+-ATP
肝 [O]
谷胱甘肽
Smiles重排
前药循环，奥美拉唑循环