组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
药物化学第十一章组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药
s）
Ar'
R
NCH2CH2N
ArCH2
R'
乙二胺类 H1 受体拮抗剂的结构通 式
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
芬苯扎胺 Phenbenzamine
又名安妥根（ Antergen ）
1942 年发现的本类第一个临床应用的抗组胺 药
活性高，毒性较低。
CH2 NCH2CH2N
CH3 CH3
1 ）将吩噻嗪母核的 N 原子用 C 原子替换，并通 过双键和侧链相连 。
S
H3C NCH2CH2
H
H3C
Cl
氯普噻
吨 Chlorprot hixene
反式（ E 型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的 17 倍 ，强于顺式异构体。
顺式（ Z 型）氯普噻吨的安定作用比反式（ E 型）异构 体大，为抗精神病药。
应。
NH2 COOH 组氨酸脱羧酶 HN N
NH2 HN N
组氨酸
组胺
组胺受体
Histamine Receptor
主要有三个亚型： H1 、 H2 和 H3 受体。 H1 受体主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其
它广泛组织或器官中。 H2 受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。 H3 受体主要分布在 CNS ，组胺作为神经递质参与
续进行，收率几乎定量。最后与马来酸成盐，得到本品。
氯代
CH3 Cl2, Na2CO3
N
CCl4
Sandmeyer反应 NaNO2, HCl
HCl, Cu2Cl2
CH2 N
缩合
N
CH2Cl
PhNH2·HCl 220℃
N
缩合
Cl
执业药师药物化学——抗过敏药
- 过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上⽤作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上⽤作抗溃疡药。
临床使⽤的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、⽩三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。
⼀、H1受体拮抗剂 按化学结构分类可分为⼄⼆胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。
（⼀）⼄⼆胺类 ⼄⼆胺类的结构通式为Ar′Ar-N-（CH2）2-N-（CH3）2，第⼀个⽤于临床的药物是安体根（Antergen）。
对其进⾏结构改造衍⽣出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将⼄⼆胺类药物的两个氮原⼦再⽤⼀个⼄基学，易收集整理环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作⽤，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作⽤强⽽持久，且⽆镇静作⽤。
将⼄⼆胺的氮原⼦构成杂环，例如安他唑啉（Antazoline）。
（⼆）氨基醚类 ⽤Ar′Ar-CHO置换⼄⼆胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。
为临床常⽤的H1受体拮抗剂，除⽤作抗过敏药外，也⽤于抗晕动病。
为克服其嗜睡和中枢抑制副作⽤，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常⽤的抗晕动病药物。
盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride） 化学名：N，N-⼆甲基-2-（⼆苯基甲氧基）⼄胺盐酸盐 性质：1.苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被⽔解，⽣成⼆苯甲醇和β-⼆甲氨基⼄醇。
2.苯海拉明纯品对光稳定。
当含有⼆苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变⾊。
⼆苯甲醇等杂质可从合成过程带⼊，也可能因贮存时分解产⽣。
⽤途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。
⽤作抗过敏药。
新抗过敏药
张秀兰
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张秀兰
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第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物
(Histamine H1-receptor antagonists and antiallergic agents)
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张秀兰
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2、H1受体桔抗剂
2.1、经典的H1受体拮抗剂分类、常用药、重点药
O N
O
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢 镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起 皮肤过敏。
乙二胺类（Ethylenediamines
R1=Ph
R2
R1
R2=Ph
N N(CH3)2
芬苯扎胺，安妥根（Phenbezamine ， Antergen ）
药物的发现：首个有临床价值的乙二胺类抗组 胺药 作用特点：经典的H1受体拮抗剂，抗过敏药。
2.氨基醚类H1受体拮抗剂
Ar'
R'
Ar O
N R
第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。
对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型 体的活性通常高于R构型体。
第二代氨基醚类，氯马司汀，司他斯汀，非镇静。
第十章
组胺受体拮抗剂 及抗过敏和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and AntiaIIergic and Antiulcer Drugs)
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张秀兰
抗过敏药(答案)
远程药学专升本药物化学平时作业（抗过敏和抗溃疡药）参考答案姓名——————————— 学号——————————— 成绩————————一、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途1氯苯那敏NCHCH 2CH 2NCH 3CH 3Cl丙胺类 H 1受体拮抗剂 抗过敏2 西咪替丁N N S NHCNHCH 3NCNCH 3H咪唑类 H 2受体拮抗剂 抗溃疡3CHOCH2CH 2NCH 3CH 3苯海拉明 氨基醚类H 1受体拮抗剂 抗过敏4N CH 3赛庚啶 三环类 H 1受体拮抗剂 抗过敏5ONCH 2SNHCH 3NHCH 3CHNO 2CH雷尼替丁 呋喃类 H 2受体拮抗剂 抗溃疡6NSCNHH 2N HN SNH 2NSO 2NH 2法莫替丁 噻唑类 H 2受体拮抗剂抗溃疡7N3H 3CCH 3CH 2SONNOCH 3H 奥美拉唑 苯并咪唑类 质子泵抑制剂抗溃疡8ClCH N N CH2CH2OCH2COOH西替利嗪哌嗪类H1受体拮抗剂抗过敏9、NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑哌啶类H1受体拮抗剂抗过敏二、写出下列药物的结构通式1 H1受体拮抗剂Ar1Ar2CH X（CH2）n NR1R2Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3三、名词解释：1. H1受体拮抗剂：是指一类能与组胺竞争H1受体，产生抗过敏生物活性的化合物，如氯苯那敏。
2．质子泵抑制剂：是指能作用于胃酸分泌的第三步，抑制质子泵（H-K－ATP酶）活性的化合物，从而治疗各种类型的消化道溃疡。
四、选择题：1、以下对雷尼替丁描述正确的是（B）A、口服生物利用度在90%以上B、有顺反异构，顺式无效，反式有效C、右旋体活性大于左旋体D、抗溃疡作用是西咪替丁的50倍以上2、抗组胺H1受体拮抗剂结构类型不包括：(A)A．乙胺类 B. 氨基醚类 C. 三环类D、哌嗪类3、经典的H1受体拮抗剂的构效关系中，描述不正确的是：(D)A、芳环和尾端氮原子的距离一般为5－6埃B、芳环部分可以是苯环、吡啶基等C、两个芳环应该不共平面D、如果有手性，由于光学异构体之间没有差异，故大多消旋体用药4、法莫替丁的结构类型属于：( C )A．咪唑类B．呋喃类C．噻唑类D．哌啶类5、西替利嗪几乎无镇静副作用，显效慢，作用时间长，是因为西替利嗪( B )A.酯溶性强B.有较强的质子化倾向，不易透过血脑屏障C.分子中的哌嗪环，即是两个乙二胺结构D.分子量大而不能通过血脑屏障6、以下哪个药物是过敏介质阻滞剂(B)A 赛庚啶B 酮替芬C 奥美拉唑D 扑尔敏7、以下哪个是质子泵抑制剂抗溃疡药(A)A．奥美拉唑 B. 西咪替丁 C.雷尼替丁D、法莫替丁8、属于三环类的抗过敏药物是( C )A．西替利嗪 B.阿司咪唑 C. 赛庚啶D、氯苯那敏9、以下哪个是第一个用于临床的H2受体拮抗剂抗溃疡药( B)A．奥美拉唑 B. 西咪替丁 C.雷尼替丁D、法莫替丁10、化学结构中含呋喃结构和硝基甲叉基的抗溃疡药物是( C )A．奥美拉唑 B. 西咪替丁 C.雷尼替丁D、法莫替丁11、下列说法正确的是( A)A.马来酸氯苯那敏是H1受体拮抗剂，为常用的抗过敏药B.阿司咪唑为无嗜睡副作用的过敏介质阻滞剂，临床上用于治疗枯草热，过敏性鼻炎等C.西咪替丁是H1受体拮抗剂，具有抑制胃酸分泌的作用D.奥美拉唑为H2受体拮抗剂，临床上用于治疗胃溃疡12、下列抗溃疡药中，不是H2受体拮抗剂的是( C )A.西咪替丁B.雷尼替丁C.兰索拉唑D.法莫替丁13、以下哪个药物作用于胃酸分泌的第三步( C )A.赛庚定B.扑尔敏C.奥美拉唑D.酮替芬14、以下特点并不存在于扑尔敏中：( B)A.有手性碳原子B.有顺反异构C.有吡啶环D.有叔胺15、奥美拉唑的化学结构类型称为：( A)A.苯并咪唑类B.苯并吡啶类C.吡啶类D.亚砜类16、与过敏反应有关的组胺受体是( A)A.H1受体B. H2受体C. H3受体D. H4受体17、西安杨森公司开发的“息思敏”的主要化学成分是( D)A.奥美拉唑B. 氯苯那敏C. 赛庚啶D. 阿司咪唑18、奥美拉唑被制备成肠溶胶囊的理由是( B)A.减少奥美拉唑对胃的刺激B. 减少奥美拉唑在胃中的不稳定性C.奥美拉唑在肠道吸收优于胃D. 奥美拉唑在胃部根本不吸收19、西咪替丁的发现历程体现了药物化学中的原理( D)A.前药B. 软药C.潜伏化D. 合理药物设计20、抑制胃酸分泌，可以作用于以下环节，但不包括：( D)A.抗胃泌素B. H2受体拮抗剂C.抗胆碱能受体D. 抗肾上腺素能受体21、以下药物属于过敏介质阻滞剂的是( B)A.雷尼替丁B. 酮替芬C.替美斯汀D. 扑尔敏22、组胺是自身活性物质，是由降解而成的( A)A.组氨酸B. 赖氨酸C.甘氨酸D. 缬氨酸五、简答题1、试写出常见H1受体拮抗剂的结构类型并各举出一个药物例子。
9抗过敏药和抗溃疡药
胃或十二指肠溃疡。
消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作 用引起的胃黏膜损伤
1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2、治愈率高（现已达90%）
3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应
5、价廉易得
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
O S
N
N CH3
酮替芬
赛庚啶
CH3
Cl N
Cl N
N O
氯雷他定 OCH2CH3
N H
地氯雷他定
6、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）
OH C OH NCH2CH2CH2CH CH3 C CH3 特非那啶 CH3
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C CH3 CH3
OH C NH
Ar1 X Ar2 （CH2）n N CH3 CH3
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂 环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是 脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
抗过敏药物H1受体拮抗剂的化学结构类型
氨基醚类（X=CHO） 乙二胺类（X=N）
苯海拉明
苯海拉明芴状衍生物
3、尾部
光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 4、异构体
原子靠近芳环时有选择性
几何异构 活性反式大于顺式
三、合成
1、马来酸氯苯那敏 2、赛庚啶 3、阿斯咪唑
马来酸氯苯那敏
NH2 HCl
返回
CH3 N
Cl2 N
CH2Cl N
CH2
NH2
Cl
1 2
7 抗过敏药和抗溃疡药
CN Na xylene, reflux N OH
N H2 Ni OH
NH
O
+
H3C
CH3 CH3 N
H3C
CH3 CH3
Cl O 1) KHCO3,KI, toluene 2) HCl NaBH4 OH
OH
阿司咪唑 ( 息斯敏 ) Astemizole
F
N NH N N
OMe
【药理作用】本品为强力和长效的H1受体拮抗剂，可选择性地阻断组胺H1受体而 产生抗组胺作用，作用强而持久。但不易通过血脑屏障，不能与脑内H1受体结合， 不具有中枢镇静作用，也无抗胆碱作用。口服吸收迅速，服药1小时左右达血药浓 度峰值。大部分在肝中代谢，代谢产物仍具有抗组胺活性。由于本品及其代谢产物 的半衰期长达19天，故作用时间长。 【适 应 证】过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、皮肤划痕症及其他过 敏症状。
为一种H2受体拮抗剂，能明显地抑制食物、组胺或五肽胃泌素等刺激引起的胃酸 分泌，并使其酸度降低。本品对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用， 对应激性溃疡和上消化道出血也有明显疗效。本品有抗雄激素作用，在治疗多毛 症方面有一定价值。本品能减弱免疫抑制细胞的活性，增强免疫反应，从而阻抑 肿瘤转移和延长存活期。 【适应症】 本品适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性 食管炎、上呼吸道出血等。
CH3 N H3C O OH HS
NH2 H3C
CH3 N O S NH2
MeHN CHNO2 MeS H3C CH3 N O S NH MeHN CHNO2
CS2
+
CH3NO2
KOH EtOH
KS CHNO2 KS CH3I MeOH
MeS CHNO2 MeS
[医药卫生]第八章 作用于组胺受体的药物抗过敏药物与抗溃疡药
![[医药卫生]第八章 作用于组胺受体的药物抗过敏药物与抗溃疡药](https://img.taocdn.com/s3/m/a409645b168884868762d636.png)
N N
CH3 N CH3
CH3 S N N CH3
CH3O
美沙芬林（Methaphenilene）
美吡拉敏（Mepyramine )
N
N
N
CH 3
P204
CH 3
曲吡那敏（Tripelennamine）
CH3 N H3CO N N N CH3
N N N N N HCl Cl N H
松齐拉敏 （Thonzylamine）
H
CH3 N N CH3
Cl
CH3 N N CH3
Br
CH3 N N CH3
P206
溴苯那敏 （Pheniramine） （Chlorphenamine）（Brompheniramine）
H3C N N
非尼拉敏氯苯那敏来自ClN吡咯他敏 （Pyrrobutamine）
曲普利啶 （ Triprolidine）
H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作 为神经递质，参与血压、心率和体温的控 制。并涉及到偏头痛、休克、还影响学习、 记忆的退化。 H4 受体首先在小肠发现，也存在于脾和免 疫细胞之中，所以预测H4受体配体药物可 在感染、过敏反应的治疗中起作用。
第一节 抗过敏药 P203 （Antiallergic Drugs）
O S
N CH3
P208
酮替芬（Ketotifen），既是一种有潜力的 H1受体拮抗剂，也与色甘酸钠相似，能抑 制过敏介质释放的药物
经典H1受体拮抗剂的构效关系P210
1、经典H1受体拮抗剂的结构通式
Ar1 Ar2CH2
X(CH2)nN
R1 R2
在通式中，Ar1为苯基。Ar2可以是苯基、苯甲基、 吡啶基、噻吩甲基等。Ar2可以有卤素或甲基取代。 X可以是O，C，或N。
抗溃疡药、胃动力药、止吐药
抗溃疡药1.结构由三部分构成：呋喃环（环上二甲氨基取代，显碱性）、含硫的四原子链和硝基乙烯二胺。
2.性质：极易潮解，吸潮后颜色变深。
3.几何异构体：临床用反式体，顺式体无活性，熔点较反式体低。
4.其代谢物为N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。
5.特点：作用较西咪替丁强，疗效高，且有速效和长效的特点。
其副作用较西咪替丁小，无抗雄激素副作用，不抑制CYP450 氧化酶，与其他药物的相互作用也较小。
1.结构由三部分构成：咪唑环、含硫醚的四原子链和末端取代氰基胍。
2.性质：①碱性，稀酸中溶解。
②在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，进一步水解成胍类化合物，无活性。
③分子具有较大的极性（氰基胍），脂／水分配系数小。
3.有A、B、C、Z、H 等多种晶型，不同晶型产品的物理常数不同，A型晶生物利用度及疗效最佳。
混晶型影响产品质量和疗效。
4.大部分以原型随尿排出。
主要代谢产物为硫氧化物，少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基化合物。
5.对CYP450 酶的抑制作用与咪唑环有关，咪唑环可作为CYP450 卟啉铁的配体，其他部分无此功能。
6.药物相互作用：由于抑制依赖肝脏的CYP450的代谢过程（西咪替丁是酶抑制剂），可减少很多种药物的代谢速率，如与苯妥英、茶碱，另外利多卡因等抗心律失常药以及地西泮等药物合用的时候，会影响这些药物的消除速度。
对治疗指数较低的药物，需要特别注意。
7.副作用：与雌激素受体有亲和作用，具有轻度的拮抗雄激素的作用，可出现男性乳房女性化和女性溢乳的不良反应。
噻唑类1.结构由三部分构成：噻唑环（环上胍基取代，碱性）、含硫的四原子链和N-氨基磺酰基脒。
2.作用远远强于西咪替丁、雷尼替丁，是因为胍基增加了与受体结合力。
3.代谢：不影响CYP450 酶的作用，因此对合用的其他药物的代谢影响很小。
4.特点：除抑制H2受体，还可抑制胃蛋白酶的分泌，这也有利于溃疡的治疗。
1.结构与雷尼替丁相似，不同是把雷尼替丁的呋喃环换成了噻唑环。