感染性休克治疗的研究进展

感染性休克治疗的研究进展

万　芳(综述),吴　俭(审校)

(南昌大学a.研究生院医学部2008级;b.第一附属医院儿科,南昌330006)

关键词:感染性休克;治疗;研究进展

中图分类号:R631+.4 文献标志码:A 文章编号:1000-2294(2010)12-0113-04

感染性休克(septic shock,SS),也称脓毒性/内毒素休克,是儿科常见危重症之一。其以高心排血量、低外周血管阻力及组织灌注不足为特征,而不同患儿及同一患儿在疾病的不同阶段,其容量状态、血管阻力及心脏功能都有可能不同,因此对血流动力学的监测与分析并根据血流动力学指标的变化给予及时治疗指导显得尤为重要。近年来,在针对病因治疗的基础上还提出早期目标复苏导向治疗(EGD T)[1]以在感染性休克发病6h内达到复苏目标,力争在感染性休克早期发现和及早纠正重症患者血流动力学异常、全身性组织缺氧,防止更严重的炎症反应和急性心血管功能衰竭。对感染性休克患者实行EGD T及早期充分液体复苏可降低病死率,为病因治疗赢得时间,增强对后续治疗的敏感性和减轻脏器功能的损害[2]。本文就感染性休克的治疗作简要综述。

1　液体复苏

早期给予足量液体复苏是治疗感染性休克的主要手段。液体复苏的目的是快速扩容、增加心输出量及运氧功能。儿科扩容既要早又要稳,国内传统扩容原则为一早二快三足量,分快速、继续和维持3个阶段。①首批快速输液:在30～60min内以10～20mL?kg-1等张含钠液体(2∶1液、碳酸氢钠或生理盐水)静脉快速输入。②继续输液:根据估计的脱水程度或首批快速输液后反应,继续按10～20mL?kg-1静脉输液,一般给予2～3次,直至休克基本纠正。③维持输液:在休克基本纠正后24h 内输液,一般按正常生理需要量70%给予,即50～80mL?kg-1,可给予含钾的维持液[3]。有资料显示,在感染性休克患儿仅有早期休克表现而无血压明显下降时即给予液体复苏治疗,几乎所有患儿都存活[4]。严重全身感染会导致患儿血管通透性增加以及血管收缩功能失调,加上重症患儿进食减少及

吐泻等因素影响,存在着绝对和相对性循环血容量不足,因此治疗感染性休克时纠正循环血容量不足和迅速恢复稳定的循环是治疗的关键[5]。

2　抗生素

在感染性休克的最初1h内,应尽早输注抗菌药物,选用杀菌力强,能及时控制感染而减少内毒素释放的抗生素为宜。同时进行病原学培养,一旦获得药敏结果,需尽快改用最有效的单药治疗,疗程一般为3～7d[6]。选择单一、抗菌谱广、强效的抗生素及时用于感染性休克,可减少或避免反复盲目的调换抗生素,也可避免多种联合用药的不良反应。有超广谱β2内酰胺酶(ESβL)菌选用碳青酶烯类抗生素(泰能、美平),头孢菌素酶(Amp C)阳性者可选用第4代β内酰胺类抗生素如马斯平或碳青酶烯类抗生素,对MRSA、MRSE的金黄色葡萄球菌选用万古霉素,深部真菌感染选用大扶康或二性霉素B。由于感染性休克的患者易并发急性肾功能不全,因此临床上要尽量避免使用有肾功能损害的抗生素,如氨基糖苷类抗生素、万古霉素等。

3　血管活性药物

感染性休克患者组织器官灌注严重不足,在液体复苏基础上休克难以纠正,仍有低血压或明显灌注不良表现者,可考虑使用血管活性药物以升高血压、改善组织灌注。常用的药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素。早期休克常首选多巴胺,用量5～20μg?kg-1?min-1。小剂量:<5μg?kg-1?min-1有扩张肾血管作用,5～10μg?kg-1?min-1主要为β受体兴奋作用,>20μg?kg-1?min-1为兴奋α受体效应。多巴酚丁胺:β1效应较多巴胺强,可加强心肌收缩力,用量:5～20μg?kg-1?min-1。去甲肾上腺素:主要兴奋α受体,表现强力的缩血管作用,血管收缩使外周阻力增加,血压升高,用量:

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南昌大学学报(医学版)2010年第50卷第12期　Journal of Nanchang University(Medical Science)2010,Vol.50No.12

收稿日期:2010-10-16

0.02～0.2μg?kg-1?min-1。血压稳定后逐渐减量、渐停。因其有脏器、组织缺血,易发生肾功能衰竭与局部组织坏死等不良反应,应慎用。在出血、感染性休克等应激条件下,血浆血管加压素显著升高,提示内源性血管加压素可通过其缩血管作用来维持血压。目前,临床上多主张在去甲肾上腺素等儿茶酚胺类药物无效时,可考虑小剂量使用血管加压素以维持器官灌注。莨菪类药物也是血管活性药物的一种,许多研究发现其可扩张血管,改善肾脏等大脏器的血流灌注。常用山莨菪碱(65422):1～3mg?kg-1,每15min静脉注射1次,使用10次无效换用其他血管活性药物。周镇光等[7]研究表明,感染性休克患儿加用65422治疗能有效地逆转低血压,缩短休克纠正的时间,改善患儿的休克症状,可作为治疗感染性休克的有效药物之一。

4　糖皮质激素

自从激素用于严重感染和感染性休克治疗以来,其使用剂量、疗程以及目标人群一直存在争议。Minneci P.C.等[8]提出,1989年前的研究常采用短程大剂量(<5d,≥300mg?d-1)激素使脓毒症患者病死率显著增加,而1997年后应用长程小剂量(≥5d,<300mg?d-1)激素使脓毒症患者死亡风险下降,激素在脓毒症中的疗效取决于激素用量和患者病情,激素用量越大死亡风险也越大,大剂量激素增加病死率。现普遍认为对感染性休克推荐使用生理剂量的激素,氢化可的松5mg?kg-1?d-1或甲泼尼龙2～3mg?kg-1?d-1,分2～3次给予。Oppert M.等[9]研究发现,在感染性休克复苏早期应用小剂量糖皮质激素可以有效缩短升压药的使用时间,降低血浆中白介素21(IL21)和白介素26(IL26)等炎性介质的含量,进一步改善感染性休克症状,提示应用小剂量激素可能是降低病死率的一个因素。

5　胰岛素

危重症患者会出现应激性高血糖。5%儿童重症监护室(PICU)中的感染性休克患儿出现高血糖,且这些患儿中死亡者的血糖峰值显著高于存活患儿。伴有高血糖症的感染中毒症患者中性粒细胞的吞噬功能受损,而纠正高血糖症则可改善粒细胞对细菌的吞噬作用。有研究者主张以强化胰岛素治疗高血糖,van den Berghe G.等[10]认为对内外科ICU 的患者实施强化胰岛素治疗可以降低病死率。而2009年发表的多国多中心包括6100余例重症患者随机强化或常规控制血糖的临床研究[11]表明,强化控制血糖(81～108mg?dL-1)和常规控制血糖(144～180mg?dL-1)患者90d病死率比较差异无统计学意义,对住院时间、机械通气和肾替代治疗时间也无影响。严格控制血糖并不能降低感染性休克患者病死率,反而使低血糖(血糖<40mg?mL-1)发生率增加。Brunkhorst F.M.等[12]研究表明,强化胰岛素治疗与常规胰岛素治疗相比,并不能改善感染性休克患者的病死率,而其导致的低血糖反应发生率则高于常规胰岛素治疗。持续监控血糖水平是必要的,以避免低血糖对脑等重要器官造成损害。因此,在控制重症患者血糖水平时需考虑到下列问题:①胰岛素是否有直接损害作用(交感神经活性、钠潴留或促有丝分裂作用);②病死率增加是否仅与低血糖导致的神经系统糖原缺乏有关;③应激性高血糖是否为机体对疾病的适应性反应等[13]。

6　活化蛋白C(APC)

A PC具有抗炎、抗凝血、抗凋亡及调节血管内皮功能的作用[14215]。研究表明,A PC可以降低感染性休克的病死率,因而被认为是治疗感染性休克最有效的药物[16218]。Lo ngo C.J.等[19]报道A PC治疗可以缩短存活患者的住院时间和提高存活患者出院后的生活质量,但由于A PC价格高昂及易致出血等不良反应,所以对于A PC治疗感染性休克等危重症的临床应用争议很大,一些学者认为其在临床上的应用尚需大规模临床研究来支持[20223]。

7　亚甲蓝

感染性休克时,内毒素作用于多种细胞,使其释放出细胞因子,如白介素21β(IL21β)、肿瘤坏死因子2α(TN F2α),它们能激活诱导型一氧化氮合酶(iNOS),继而增加产生一氧化氮(NO)及环磷酸鸟苷(c GM P)的生成,使血管平滑肌扩张、儿茶酚胺反应性降低及心肌抑制,造成组织缺氧和多器官功能衰竭[24]。亚甲蓝是一种氧化还原剂,临床上主要用于治疗亚硝酸盐、硝基苯、醌类等引起的高铁血红蛋白血症及治疗氰化物中毒。近年来研究发现,亚甲蓝具有抑制iNOS表达,阻碍内毒素导致的TN F2a 合成,减少氧自由基及花生四烯酸代谢等作用[25]。Mikhail Y.K.等[26]研究发现,在感染性休克临床试验中,持续输注亚甲蓝能预防心力衰竭,防止有效血容量减少和左室作功指数下降,升高平均动脉压(MA P),维持氧供,减少血管收缩剂的用量。张民[27]将48例感染性休克患儿随机分为2组,对照组行常规抗休克治疗,治疗组在常规抗休克治疗的

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同时给予亚甲蓝,结果治疗组多器官功能障碍综合征(MODS)发生率为45.8%,病死率为33.3%;明显低于对照组的MODS发生率(62.5%)和病死率(50.0%),说明亚甲蓝可降低感染性休克的MODS 发生率及死亡率。

8　乌司他丁(UTI)

U TI是从尿液中分离纯化的一种糖蛋白,为蛋白酶抑制剂。可稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶和炎症递质的释放,清除氧自由基等作用。通过下调炎症递质,调控机体炎性反应过程,有效阻断全身炎性反应综合征向MODS转变的进程[28]。有研究报道:MODS患者使用U TI后TN F2α、IL21β、IL26等促炎细胞因子水平与对照组相比均显著降低,全身炎症反应综合征(SIRS)患者临床症状、MODS发病率、疾病存活率、住ICU时间等方面优于对照组[29]。目前认为U TI药物半衰期短(40min),用于危重患者治疗时疗效与剂量呈正比,不良反应少,建议成人用量为200～400kU?次-1,6h1次,儿童最佳用药剂量有待进一步探讨[30]。

9　他汀类药物

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,是临床常用的降血脂药物,近年来研究发现他汀类药物具有多效性,如抗炎、保护血管内皮细胞、改善凝血功能障碍及对重要脏器的保护作用[28]。Chaudhry M.Z.等[31]发现西立伐他汀可明显提高败血症大鼠的存活率及减少TN F2a和IL26的释放,加速鼠感染伤寒沙门氏菌后24h和金黄色葡萄球菌后48h的清除率。Yasuda H.等[32]发现辛伐他汀可以明显改善脓毒症的病死率。他汀类药物在一定程度上能够有效预防和辅助治疗脓毒症,但存在横纹肌溶解、恶心、腹胀、肝毒性等不良反应,因此对其安全性、用药剂量及疗程等问题还需深入研究[28]。

10　胆碱酯酶抑制剂

“胆碱能抗炎通路”是由迷走神经传输的神经抗炎通道。在体外实验中,副交感神经递质2乙酰胆碱可减弱由脂多糖激活巨噬细胞引起的细胞因子的释放,在体内细菌实验中,电刺激迷走神经对感染性休克有保护作用。在感染性休克兔模型中,全身使用胆碱能抑制剂新斯的明,能改善模型兔MA P、HR、p H、SO2,显著抑制内毒素引起的血清TN F2a的升高,减轻心、肺组织病理改变[33]。因胆碱酯酶抑制剂有使心率减慢,口、眼角分泌物增多等不良反应,其在临床上的应用还需大规模临床研究来支持。

11　持续肾脏替代治疗

感染性休克时,约有51%的患者出现肾脏功能障碍[34],在这种情况下,连续性血液滤过是去除体内过多液体的有效方法。通过对流和吸附,非特异的清除患者血中TN F2α、IL21、IL26等炎性介质[35]。刘琮等[36]研究发现,连续血液滤过治疗一组感染性休克患儿,治疗后病情减轻,血清中TN F2α、IL21和IL28的浓度明显降低,患儿存活率为67%。

综上所述,临床上对感染性休克的治疗目前仍主要为对症、支持等措施,但这远远不够,其发生率及病死率的居高不下,迫切需要更广泛、更深入的研究和探讨。

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