免疫抑制剂在肾移植中的应用

中国组织工程研究与临床康复第１４卷第３７期２０１０—０７—３０出版　ＪｏｕｍａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｖｅＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｊｕｌｙ３０，２０１０　ＶＯＬ１４，ＮＯ．３１　死　

Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ｔｏ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｚｏｕ　Ｂｅｎ－ｊｉｎｇ，Ｗａｎｇ　Ｚａｎ－ｔａｏ，Ｚｈａｎｇ　Ｙｏｎｇ—ｌｉ，Ｙａｎｇ　Ｈｕｉ，Ｗａｎｇ　Ｆｅｎｇ，Ｌｏｎｇ　Ｚｈｉ－ｘｉｎ，Ｌｉ　Ｙｉｎｇ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　０ＢＪＥＣＴＩＶＥ：Ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔＹ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ　ｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｉｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅｎａＩ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．　ＭＥＴＨ０ＤＳ：Ｗｅ　ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ　Ｖｉｐ　ａｎｄ　Ｔｓｉｎｇｈｕａ　Ｔｏｎｇｆａｎｑ　Ｄａｔａｂａｓｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｌｅｖａｎｔ　ａｒｔｉｃｌｅｓ　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｆｒＯｍ　Ｊａｎｕａｒｙ　２０００　ｔｏ　Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００９　Ｔｈｅ　ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｗｅｒｅ“ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ，ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ，ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ，ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ，　ｒａｐａｍｙｃｉｎ．ａｎｔｉ－ＣＤ２５　ｍｏｎｏｃｌｏｎａＩ　ａｎｔｉｂｏｄｙ．ａｎｔｉ－ＣＤ３　ｍｏｎｏｃｌｏｎａＩ　ａｎｔｉｂｏｄｙ”．Ｔｈｅ　ｃｏｎｔｅｎｔｓ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｓｔｕｄｙ　ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ　ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ　ｏｎ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｉｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓＤＩａｎｔａｔｉｏｎ．　ＲＥＳＵＬＴＳ：Ｔｈｅ　ｕｓｅ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　ｒｅｎａＩ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｃａｎ　ｄｅｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．　ｗｈｉｃｈ　ｃａｎ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎ　ａ　ｓｈｏｒｔ　ｐｅｒｉｏｄ．Ｈｏｗｅｖｅｒ．ｔｈｅ　ｒｅｎａＩ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔ　ｒｅｍａｉｎｓ　ａ　ｋｅｙ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ　Ｉｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｋｉｄｎｅｙ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ．ｎｏｖｅＩ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ｅｎａｂｌｅ　ｔｈｅ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｓｕｒｖｉｖａＩ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｋｉｄｎｅｙ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｒａｐａｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　ＦＦＹ７２０．Ｎｏｖｅｌ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ｓｈｏｕｌｄ　ｐａｙ　ｇｒｅａｔ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　ｏｎ　ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ｒａｔｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｅ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ　ａｌｏｎｅ．　ＣＯＮＣＬＵＳ１０Ｎ：Ｗｊｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｅｐ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　０ｆ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔＩＯｎ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｗｅ　ｈａｖｅ　ｍａｄｅ　ｇｒｅａｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｉｎ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ．ｗｈｉｃｈ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｍｏｒｅ　ａｎｄ　ｍｏｒｅ　ｃｈｏｉｃｅｓ　ｆｏｒ　ｃｌｉｎｉｃａＩ　ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｓｃｈｅｍｅｓ　ｄｅｓｅｒｖｅ　ｆｕ￣ｈｅｒ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ．　

Ｚｏｕ　Ｂｄ，Ｗａｎｇ　ＺＴ，Ｚｈａｎｇ　ＹＬ，Ｙａｎｇ　Ｈ，Ｗａｎｇ　Ｆ，Ｌｏｎｇ　ＺＸ，Ｌｉ　Ｙ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　ｔｏ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　Ｚｈｏｎｇｇｕｏ　Ｚｕｚｈｉ　Ｇｏｎｇｃｈｅｎｇ　Ｙａｎｊｉｕ　ｙｕ　Ｌｉｎｃｈｕａｎｇ　Ｋａｎｇｆｕ．２０１　Ｏ；１　４（３１）：５８２９＿５８３２．　【ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｔｅｒ．ｃｎ　ｈ￣ｐ：Ｈｅｎ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ】　

摘要　目的：探讨免疫抑制剂在肾移植急性排斥反应中的作用和安全性。　方法：应用计算机检索２０００　０１／２００９—１Ｏ维普数据库和清华同方数据库。以“肾移植、免疫抑制剂、霉酚酸酯、他克莫司、　环孢素、雷帕霉素、抗ＣＤ２５单克隆抗体、抗ＣＤ３单克隆抗体”为检索词。文章所述内容应与免疫抑制剂预防、治疗肾移　植术后急性排斥反应的研究相关。　结果：肾移植应用免疫抑制剂可以降低急性排斥发生率，使得移植。肾短期存活明显改善，免疫抑制剂的肾毒性仍然是制约　移植肾长期存活的重要因素　近年来出现新型免疫移植剂如雷帕霉素、ＦＦＹ７２０等使得移植肾的长期存活成为可能。新型　免疫抑制方案应着重减少毒副反应而不是单纯降低排斥反应发生率。　结论：随着近年来对移植免疫认识的深入，在免疫抑制剂上取得了很大的进步，给临床医生提供了越来越多的选择，但是　令人满意的免疫抑制剂和免疫抑制方案还需不断探索。　关键词：肾移植；雷帕霉素；环孢素Ａ；他克莫司；免疫抑制剂　ｄｏｉ：１０．３９６９４．ｉｓｓｎ．１６７３—８２２５．２０１０．３１．０３２　

邹本警，王赞滔，张永利，杨慧，王峰，龙志新，李莹．免疫抑制剂在肾移植中的应用【Ｊ］．中国组织工程研究与临床康复，２０１０　１　４（３１）：５８２９—５８３２．　【ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｔｅｒ．ｏｒｇ　ｈｔｔｐ：／／ｃｎ．ｚｇｌｃｋｆ．ｃｏｍ】　

０　引言　免疫抑制剂的研发和应用是器官移植发展　史上的一个重要的里程碑，它促进和推动了临　床肾移植数量的提高和质量的改善。使肾移植　成为当今因为各种原发疾病引起肾功能衰竭的　常规治疗方法。但是免疫抑制剂也是一柄“双　刃剑”，它不仅抑制排斥反应，促进移植物存活，　同时也导致受者和移植物毒性损伤，影响受者　和移植物的存活。肾移植术后免疫抑制剂的合　理应用是防止排斥反应及提高人／。肾生存率最　重要的问题。然而免疫抑制剂在抑制免疫的同　时由于免疫抑制过度带来了感染、肝。肾不良反　｜ｓｓＮ　１６７３—８２２５　ｃＮ　２１－１５３９／Ｒ　ＣＯＤＥＮ：ｚＬＫＨＡＨ　应、肿瘤等严重并发症【１　Ｊ。如何选择理想的免　疫抑制方案，免疫抑制剂应该如何调整，有关　免疫抑制剂应服用多大剂量，应该维持多高的　谷值浓度，对肾移植患者至关重要，它已成为　影响移植肾长期存活至关重要的因素。目前，　常用的免疫抑制剂为硫唑嘌呤、环孢素Ａ、霉酚　酸酯、他克莫司、雷帕霉素等化学免疫抑制剂、　生物制剂类免疫抑制剂。根据不同个体对不同　的免疫抑制剂耐受情况、经济承受能力等来选　择不同的药物组合。　

１资料和方法　１．１　入选标准纳入标准：免疫抑制剂在肾移　

Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｕ　ｒｉｎａｒｙ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，　Ｌｉａｏｈｅ　Ｏ＿ｌ　Ｆｉｅｌｄ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，　Ｐａｎｊｉｎ　１２４０１０，　Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ　Ｃｈｉｎａ　

Ｚｏｕ　Ｂｅｎ－ｊｉｎｇ，Ｃｈｉｅｆ　ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｕ　ｒｉｎａｒｙ　Ｓｕｒｇｅｒｙ，　Ｌｉａｏｈｅ　ＯｉＩ　Ｆｉｅｌｄ　ＣｅｒｉｔｒａＩ　ＨｏｓｐｉｔａＩ　Ｐａｎｊｉｎ　１２４０１０，　Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｐｒｏｖｉｒｉｃｅ　Ｃｈｉｎａ　Ｚｏｕｂｅｎｊｉｎｇ＠　ｒｎｅｄｍａｌＩ＿ｃｏｍ　

Ｒｅｃｅｉｖｅｄ：２０１　０－０３－３１　Ａｃｃｅｐｔｅｄ：２０１　０・０５—１　０　

辽河油田中心医　院泌尿外科，辽宁　省　盘　锦　市　

１２４０１０　

邹本警，男，１９５７　年生，辽宁省岫岩　

县人，满族，１９８２　年辽宁医学院毕　

业，主任医师，主　要从事男性勃起　功能障碍方面的　研究。　Ｚｏｕｂｅｎｊｉｎｇ＠　ｍｅｄｍａ’ｉｌ．ｃ—ｏｍ　

中图分类号：Ｒ６１７　文献标识码：Ｂ　文章编号：１　６７３—８２２５　（２０１　０）３１－０５８２９－０４　

收稿Ｅｌ期：２０１０—０３－３１　修回Ｅｌ期：２０１０・０５－１０　（２０１００５１００１８／Ｍ’Ｑ】　

５８２９　短　一　矾。　鄂本警．等　免疫辑翩热在肾穆植中的ｌ蔓｝罔　植中的应用。排除标准：重复研究和排除二次肾移植、　多器官联合移植的研究。　１．２资料提取策略　第一作者检索维普数据库，网址　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｑｖｉｐ．ｃｏｍ／：　清华同方数据ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．　ＣＮＫＩ．ｃｏｍ．。检索时间范围：２０００—０１／２００９－１０。“。肾移　植、免疫抑制剂、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素、雷帕　霉素、抗ＣＤ２５单克隆抗体、抗ＣＤ３单克隆抗体”为检　索词。　１．３对纳入文献的评价　文献类型主要为临床非随机对　照研究，随机对照研究，病例分析以及动物实验。依据　纳入排除标准共保留相关文献２６篇。　２结果　２．１　环孢素Ａ钙调节免疫抑制剂是目前肾移植免疫抑　制剂联合用药中的核心药物之一，各个移植中心方案各　异，但其基本原则强调个体化治疗。环孢素Ａ的应用明　显降低了移植肾急性排斥反应的发生率，使肾移植患者　的近期和远期存活率明显提高，但强力免疫抑制同时也　导致了过度免疫抑制所致的并发症，如机会性感染、肿　瘤等【１　Ｊ，同时环孢素Ａ自身也有一定的肝肾毒性，对心　血管系统也有一定影响　Ｊ，如何尽可能降低环孢素Ａ剂　量又不影响甚至提高肾移植长期生存值得研究。毛允义　等　将６Ｏ例肾移植术后患者根据移植术后首次应用环孢　素Ａ剂量分为２组：常规剂量组３２１＇￣４和低剂量组２８１＇￣４。　比较两组免疫抑制剂用量下血药浓度、急性排斥反应、　肺部感染发生率和人／移植肾生存率。结果表明低剂量环　孢素Ａ并不增加急性排斥率、亚临床排斥发生率、排斥　治疗逆转率和排斥反应的严重程度，但明显降低肺部感　染发生率，有利于提高肾移植患者的术后存活。项龙波　等【４Ｊ认为，实际工作中在调整其他免疫抑制剂剂量的前　提下，逐步减少环孢素Ａ的用量并最终撤除环孢素Ａ，可　以是安全的，但存在风险，若确需撤环孢素Ａ，应在移　植专科医师的指导及严密监测下进行。李旭东　系统　评价肾移植术后撤除与保留环孢素Ａ对稳定期肾移植患　者人／肾存活率的影响，结果显示肾移植术后移植肾功能　及全身情况稳定患者撤除与保留环孢素Ａ者人／肾存活　率差异无显著性意义。　２　２他克莫司１９８４年，日本藤泽公司在日本大阪筑波　地区分离出筑波链霉菌，通过发酵、纯化及分离出　Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ成分　是一种大环内酯类抗生素，具有较强　的免疫抑制特性，其体外抑制Ｔ淋巴细胞强度是环孢素Ａ　的１０～１００倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效　果优于环孢素Ａ【６＿７】。王仁定　。　探讨在中国人群中对发　生急性排斥的患者由环孢素Ａ治疗切换成他克莫司治疗　后对移植肾的影响。结果显示发生首次急性排斥后切换　成他克莫司为基础的抗排斥治疗可以降低１年内再次病　５８３０　理证实的排斥发生率，降低血清尿酸水平，从而改善移　植肾的长期功能，有助于提高移植肾的长期存活率。同　样作为钙神经蛋白抑制剂，有着与环孢素Ａ类似的作用　机制和副作用　Ｊ。他克莫司的主要不良反应为肾毒性、　神经毒性以及对循环系统、消化系统、呼吸系统和心血　管系统功能的影响。他克莫司可诱发糖尿病，严重时可　引起酮症酸中毒　他克莫司相关高血压的发病率较环孢　素Ａ显著降低。　２．３硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种高效免疫抑制剂，与环　孢素相比具有成本较低和肾毒性较小的优点。体肉硫唑　嘌呤转换为６一巯基嘌呤，干扰ＤＮＡ合成，也通过将共刺　激信号转化为凋亡信号参与免疫抑制。其不良反应主要　以肝功能损害、造血系统损害和感染为主【协’　。　２．４霉酚酸酯霉酚酸酯为霉酚酸前体，霉酚酸能抑制　嘌呤合成关键酶一一次黄嘌呤核苷酸脱氢酶。大规模临　床试验显示，霉酚酸酯预防。肾移植急性排斥优于硫唑嘌　呤【１３］，硫唑嘌呤联合神经钙蛋白抑制剂可以提高移植物　和受者生存率，减少早期和晚期排斥反应。霉酚酸酯由　于其使用简单、无需监测　无器官毒性和心血管危险　在临床中广泛替代硫唑嘌呤［１４】。Ｗｅｉｓｎｅｒ　’　在一项较　大规模的多中心试验比较了环孢素＋糖皮质激素＋硫唑　嘌呤与环孢素＋糖皮质激素＋霉酚酸酯这两种方案的疗　效，结果显示，两种治疗方案的急性排斥反应发生率差　异有显著性。其主要的非免疫性副作用为胃肠道反应（腹　泻）和血液系统损害（贫血和白细胞减少症），霉酚酸酯可　能增加巨细胞病毒疾病的发病率。　２．５雷帕霉素靶分子抑制剂抑制剂雷帕霉素是大环内　酯类新型免疫抑制剂，抑４１］Ｃａ２＋依赖性和Ｃａｚ＋非依赖性　Ｔ、Ｂ淋巴细胞增殖活化，不结合钙调节磷酸酶，避免了　钙调节磷酸酶抑制剂的肾毒性，主要不良反应包括高脂　血症、血小板减少和伤口愈合延迟　１　９８９年Ｍｏｒｒｉｓ等首　次将其用于抗移植物排斥反应，发现对外周血单核细胞　的有效抗增殖作用比环孢素Ａ强５０～５００倍，肾毒性比环　孢素和他克罗司都低。从目前临床应用来看，雷帕霉素　有很好的抗排斥作用，且与环孢素Ａ和他克莫司等免疫　抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾　毒性的新型免疫抑制　张政　研究表明雷帕霉素联合　环孢素Ａ的免疫抑制方案有利于移植肾长期存活，可能　与降低环孢素Ａ的肾毒性，尤其是抑制移植肾血管肉皮　细胞的增生，阻断ＰＤＫ—ｐ７０Ｓ６Ｋ信号通路有关　黄赤兵　＂　奇肾移植大鼠分为对照组、ｃＴＬＡ４Ｉｇ组、雷帕霉素　组和ＣＴＬＡ４１ｇ＋雷帕霉素组，结果与对照组相比，　ＣＴＬＡ４１ｇ组、雷帕霉素组、ＣＴＬＡ４１ｇ＋雷帕霉素组移植　肾存活时间均显著延长（尸＜０．０１），其中，ＣＴＬＡ４１ｇ＋雷　帕霉素组移植肾存活时间最长，术后１５，３０　ｄ该组血肌　酐浓度最低：术后３０　ｄ，仍然存活的ＣＴＬＡ４Ｉｇ组移植肾　显示较多淋巴细胞浸润，ＣＴＬＡ４１ｇ＋雷帕霉素组移植肾