氯虫酰胺的合成工艺改进
2,3-二氯吡啶为原料合成氯虫苯甲酰胺的全产业链合成工艺
2,3-二氯吡啶为原料合成氯虫苯甲酰胺的全产业链合成工艺1. 引言1.1 概述氯虫苯甲酰胺是一种广泛应用于农业领域的重要农药，具有良好的杀虫效果和环境友好性。
目前，氯虫苯甲酰胺生产工艺主要依赖于2,3-二氯吡啶作为原料进行合成。
因此，研究和优化2,3-二氯吡啶的合成工艺以及氯虫苯甲酰胺全产业链合成工艺具有十分重要的意义。
1.2 文章结构本文将从引言、2,3-二氯吡啶的合成、氯虫苯甲酰胺的合成工艺以及全产业链合成工艺方案设计与分析等方面进行论述和分析。
首先概述了文章的研究目的和结构，随后详细介绍了2,3-二氯吡啶的合成方法及其反应过程与条件控制。
接着，讨论了氯虫苯甲酰胺的合成工艺中所涉及到的反应机理和路径选择，并阐述了对其工艺进行优化和条件控制以提高产品纯度的策略。
然后，提出了氯虫苯甲酰胺全产业链合成工艺方案设计的要点，包括原料准备与收集流程设计、反应器及设备配置方案设计与优化，以及工艺流程的安全控制方案设计和评估。
最后，总结了主要研究结果并进行分析，并对全产业链合成工艺的可行性和前景展望进行评价。
本文旨在通过深入研究2,3-二氯吡啶合成氯虫苯甲酰胺的相关内容，探索优化氯虫苯甲酰胺生产工艺，并设计可行的全产业链合成方案。
通过对整个合成工艺过程进行分析和实验验证，旨在提高氯虫苯甲酰胺产品的质量和产量，并为农药生产领域的发展做出贡献。
2. 2,3-二氯吡啶的合成2,3-二氯吡啶是合成氯虫苯甲酰胺的重要中间体，其合成工艺具有关键意义。
本节将详细介绍2,3-二氯吡啶的合成方法、反应条件与催化剂选择以及反应过程中产率优化策略。
2.1 化学反应原理2,3-二氯吡啶的合成通常采用硫酸铜催化的氧化反应。
该反应的化学方程式如下：p-氯苯甲酰胺+ 氧气+ 硫酸铜=> 2,3-二氯吡啶+ 苯甲醛+ HCl这个反应是一种多步连续反应，包括中间体形成、氧化和裂解等步骤。
其中，硫酸铜起到了催化剂的作用。
2.2 反应条件与催化剂选择在这个合成过程中，一些关键因素需要考虑，包括温度、压力、溶剂和催化剂选首先，温度对该反应的速率和产率都有着很大影响。
含七氟异丙基的氯虫酰胺类似物的设计合成及生物活性
（ 南开大学元素有机化学国家重点实验室 ， 元素有机化学研究所 ， 天津 ３ ０ ７ ） ００ １
摘要 以氯虫酰胺 和氟虫酰胺结构为基础 ， 通过活 性基 团拼 接法 ， 计合成 了一 系列新的含七 氟异丙基 的 设 氯虫酰胺类似 物 ， 所有 化合 物均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱进行表征．生物活性测试 结果 表明 ， 七氟异
Ｎ ． ｏ１
冯 启等 ： 七氟异 丙基的氯 虫酰胺 类似 物的设计合成及 生物 活性 含
７ ５
１ ２ 化 合物 ２和 ３的合成 ． 化合 物 ２ ２ 参 照文 献 ［３ 方法 合 成 （ ｃｅ ｅ２ ， 物均 为 油 状 物 ， 作 进 一 步纯 化 直 接 用 于 ａ一 ｇ １］ Ｓｈｍ ） 产 未
１ 实 验部 分
１ １ 试剂 与仪器 ．
所用 试 剂 均 为 国 产 分 析 纯．Ｂｕｅ ｖｎｅ４０型 核 磁 共 振 仪 （ ＭＳ为 内 标 ，Ｃ Ｃ，为 溶 剂 ） ｒｋｒＡ ａｃ ０ Ｔ Ｄ１ ； Ｔ ｅｍ ｆ ｎｇｎＬ ＱＡ ｖｎａｅ型质 谱 仪 （ Ｓ） －４型 数 字 显 示 显 微 熔 点 仪 （ 京 泰 克 仪 器 有 限公 ｈｒ ｏｎｉ Ｃ ｄａｔｇ ｉ ａ Ｅ Ｉ ；Ｘ２ 北 司） Ｈ 型柱层 析硅胶 （ 岛海洋 化工厂 ） ； 青 ．
中图分类号
０ ２ ． ６６ ３
文献标识码
Ａ
文章编号
０ ５ －７ ０ ２ １ ） １ ０４ ５ ２ １ ９ （０ １ Ｏ － ７ － ０ ０ ０
氯虫 酰胺 （ ｈｏａｔ ｎｌｒｌ， ｙａｙｙ ； Ｐ ．２ ４ ， Ｃ ｌ ｎｒ ｉｐｏ Ｒ ｎｘｐｒ Ｄ Ｘ Ｅ Ｙ ５ 结构 见 Ｓｈｍ ） 由杜邦 公 司开发 的一 ｒ ａ ｉ ｅ ｃｅ ｅ１ 是 种作用于昆虫鱼尼丁受体 的高效杀虫剂…． 鱼尼丁受体作为一类非电压门控 的钙离子通道 ， 在昆虫体 内的钙 离子释 放 中起着 重要 的作用 ， 一类新 的杀 虫剂作 用靶 标 ．迄 今 已有两 类 化学 合 成物 质作 用 是 于这 个靶标 ， 它们 分别是 邻苯 二 甲酰胺类 和邻 甲酰胺 基苯 甲酰胺 类化 合物 ． 中 ， 苯二 甲酰胺 类 其 邻
强力杀虫剂氯虫苯甲酰胺的合成分析
随着单一类型杀虫 剂的持续使用 ，昆虫对其耐药性 也会 逐渐增强 ． 必须要寻找新型的杀虫剂＿ ｌ ｊ 。 机体正常的生 理活动主 要受体 内钙 离子浓度 的影 响口 ， 因此一 种作用 于昆虫细胞 钙离 子通道 的鱼尼丁受体则 引起 了人们 的重视 。由于邻 酰胺基苯 甲酰胺及其衍生物杀虫剂其 突出的杀虫活性 ， 独 特的作用模式 和轻微的环境影响 ． 引起 了新型农 业领域重视 。 １ 合成 路线 的选 择 １ ． １ 路线 １ 从 ２ ， ３ 一 二 氯吡 啶出发 ， 经 取代 、 成环 、 卤代等 步骤制 得 中 间体 吡唑羧酸 ， 再与邻 氨基苯 甲酸反应制 得恶嗪酮 ， 再 经 甲胺 氨解开环 即可制得氯虫苯 甲酰胺 。
。
一
路线 １ 中吡唑环通过 吡啶肼 与马来酸酯反应得到 ，该合 成方法收率较低 。 并 不适 合工业化生产。路线 ２对吡唑环 的合 成进行 了改进 ． 提高了反应收率。路线 ３在使用二氯亚砜制备 酰氯过程 中。 同时完成了氧化脱氢 ， 简化 了操作步骤 ， 具有步骤 短、 后处理简单 的特点 ， 该路线更适合工业化生产 。 本文采用路 线合成化合物 ， 路线如下 ：
２ ０ １ ３ ． ＮＯ． １ １
生命科学与农业科学
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｈｅ ｎ ａ ｎ Ｓｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ
一 。
强力杀虫剂氯虫苯 甲酰胺的合成分析
张 志 霞 王 晓 燕 （ 河北师 范大学 附属 民族学院 ， 河北 石 家庄
氯虫苯甲酰胺合成工艺
氯虫苯甲酰胺合成工艺
一、主要原料：亚硝酸、异丙醇、苯甲酰胺、硫酸铵。
二、反应操作：
1.将400mL异丙醇中放入1.76g亚硝酸和41.6g硫酸铵混合，加热浓
缩至蒸发到60mL，相当于异丙醇/水混合物为1：1；
2.将苯甲酰胺通过有机溶剂精分，再溶于上述固体混合物中；
3.继续加热，蒸馏去除余水，收集上游液体，滤渣后即得氯虫苯甲酰胺。
三、其他操作：
1.检查氯虫苯甲酰胺产品情况，合格的可以作为最终产品使用；
2.否则可以进行提纯，使用色谱柱或溶剂萃取等方法来提纯；
3.成品检查，检查成品是否符合质量要求，若不符合，可以进行改善。
氯虫苯甲酰胺合成工艺流程
氯虫苯甲酰胺合成工艺流程氯虫苯甲酰胺的合成主要包括芳香胺的氯化磺化反应、氯化磺化物的取代反应和酰胺化反应等几个步骤。
下面将详细介绍这些步骤的工艺流程。
1.芳香胺的氯化磺化反应芳香胺是氯虫苯甲酰胺的合成原料之一，通常选择间甲酚作为芳香胺的原料。
反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-OH + Cl₂SO₂ → H₃C-C₆H₄-Cl + HClO₃S其中，Cl₂SO₂是氯化磺化合物，它是由二氧化硫与氯气在光照条件下反应得到的。
在反应条件下，将间甲酚和氯化磺加入反应釜中，控制反应温度在50-60°C，反应时间为1-2小时，反应结束后得到芳香胺氯化磺化物。
2.氯化磺化物的取代反应将得到的芳香胺氯化磺化物与二氯乙烷进行取代反应，得到氯代芳烃。
反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-Cl + ClCH₂CHCl₂ → H₃C-C₆H₄-NH-SO₂Cl + HCl在反应条件下，将芳香胺氯化磺化物和二氯乙烷加入反应釜中，控制反应温度在80-90°C，反应时间为3-4小时，反应结束后得到氯代芳烃。
3.氯代芳烃的酰胺化反应将得到的氯代芳烃与氯乙酰氯进行酰胺化反应，得到氯虫苯甲酰胺。
反应方程式如下：H₃C-C₆H₄-NH-SO₂Cl + ClC₂H₃OCl → H₃C-C₆H₄-NH-CO-C₂H₃Cl + HCl在反应条件下，将氯代芳烃和氯乙酰氯加入反应釜中，控制反应温度在60-70°C，反应时间为5-6小时，反应结束后得到氯虫苯甲酰胺。
以上就是氯虫苯甲酰胺的合成工艺流程，通过对芳香胺的氯化磺化反应、氯化磺化物的取代反应和酰胺化反应等几个步骤的介绍，我们可以清晰地了解到氯虫苯甲酰胺的合成过程。
这一合成工艺流程不仅需要控制好反应条件，还需要注意原料的纯度、反应物的比例以及反应釜的密封性等方面的问题，这样才能够得到高纯度、高产率的氯虫苯甲酰胺产品。
当然，在实际生产中，还需要根据具体情况对工艺流程进行调整，以获得最佳的合成效果。
苯甲酰胺类农药中间体-Ⅱ的合成
苯甲酰胺类农药中间体 -Ⅱ的合成摘要：本文主要研究的是杀虫剂，因为苯甲酰胺类杀虫剂的效果非常好，能够有效杀除植物上的害虫，尤其是对鳞翅目和鞘翅目的杀除效果更强，保护农作物。
同时其药效时间特别长，不仅不会损伤害虫之外的其他动物，而且还不伤害环境，能够与其他农药一同使用，所以苯甲酰胺类杀虫剂应用非常广泛，对其中间体合成研究是非常有必要的。
关键词：氯虫苯甲酰胺；农药中间体；合成研究氯虫酰胺属于一种新的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，其能够导致昆虫肌肉收缩，进而麻痹昆虫的肌肉。
此类杀虫剂具有很多的优点，主要包括：药效强、毒性小、药性长等等，同时不会和其他杀虫剂产生抗性，能够高效杀虫。
此类杀虫剂的中间体是3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，该中间体能够合成很多种农药，对新农药的研制具有很大的帮助。
一、苯甲酰胺类杀虫剂的作用苯甲酰胺类杀虫剂能够使害虫的钙离子释放紊乱，从而阻止肌肉收缩，诱使害虫死亡。
其主要通过胃毒及触杀实施杀虫，该杀虫剂会通过植物的茎以及叶进入到植物内部，也会从根部进入，然后移动至木质部，当害虫食用植物时，就会同时食入杀虫剂，这时害虫就会停止饮食，1-4天就会死亡。
另外，该类杀虫剂还会影响夜蛾科害虫的交配，能够显著减少产卵率，又不会毒害鸟和蜜蜂，所以其可代替高毒性的农药使用。
但是该类杀虫剂会严重伤害家蚕和鱼，所以不可用于桑园、蚕室以及河塘等附近。
二、苯甲酰胺类农药中间体的研究内容本文研究的内容是将2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯(M2)经过溴代、氧化以及水解等一系列反应以后生成3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(M5)过程的影响因素，在此主要研究了四个因素，即物料配比、溶剂、反应时间以及惰性气体，同时探究了最佳的反应条件，还对产物结构展开了表征，研究流程如图1所示。
图1 研究流程图首先，M2通过溴代、氧化和水解反应生成吡唑甲酸类化合物M5，然后探究溶剂、物料配比、温度以及反应时间对中间体合成的影响，以得到最佳的实验结果。
新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其中间体的合成综述
需要用到相同的中间体２，３．二氯吡啶（８）。 一条路线以吡唑０２）为原料，与二甲氨摹磺 酰氯反应后保护氨基，跟强碱丁基锂反应形成吡唑 负离子，后与ＢｒＣＣｌ２ＣＣｌ２Ｂｒ反应上溴，在三氟乙酸 的存在下脱氨基保护得３．溴吡唑（９），再与２，３．二氯 吡啶（８）反应后得到３一溴．１一（３．氯．２．吡啶基）．吡唑 （７），再与强碱二异丙基氨基锂（ＬＤＡ）反应后与二 氧化碳加成得该中间体，该路线中丁基锂和ＬＤＡ 均须在．７８℃下反应，条件比较苛刻；
ｐｉｎ・２（ＩＨ）－ｏｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ【Ｊ】．Ｈｅｔｅｒｕｃｙｃｌｅｓ，１９９５。４０（２）：７１７—７２７． 【１５ｌ ＰｏｐｐＦＤ．ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｌｓａｔｉｎ【Ｊ】．Ａｄｖ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１９７５．
１８：Ｉ一５８．
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Ｍ＇Ｇａｒｄｅｎ １９７５
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２中间体的合成与讨论
２．１
爷一‰执昔 节１２—１１ｄ‘盟
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Ｓ０２Ｎ（ＣＨ，）２
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（１）ＬＤＡ Ｈ
中间体２的合成与讨论
关键中间体２的制备，可由中间体３－ＯＨ通过
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（２）Ｃ０２
两种不同的路线反应得到【３Ｊ：一种是先与酰氯化剂 酰化得到３．ＣＩ，再与５．甲基．７．氯靛红酸酐（５）在 吡啶等缚酸剂存在下缩合脱去小分子得到： 另一种是直接通过三乙胺等叔胺催化与甲磺 酰氯和３．甲摹．５．氯．２．氨基苯甲酸（６）在乙腈中分 步投料发生偶联同时氧化的一步反应得到。 这两种方法的反应收率相当，虽然前条路线步 骤加长，但该反应容易控制，产品纯度相对较高。
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新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其中间体的合成综述
Ｒｅ ｅ ｃ ｎｔＡｄｖ ｃ ｙｎｔ ｓｓｏｆＣｈｌ ｒ ｎｔ ａｎ ｌｐｒ ｅａ ｔ ｎｔ ｒ ｅ ｉ ｔ ｓ ａｎ ｅｏｎ Ｓ ｈｅ ｉ Ｏ ａ ｒ ｉｉ Ｏｌ ｎｄ Ｉ ｓＩ ｅ ｍ ｄ ａ ｅ
Ｔ Ｎ Ｈａｊｎ， Ｕ Ｌｎｌ ｇ Ａ ｉｕ Ｇ ｉ－ｎ ２ － ｉ
收稿 日期 ：２ １ —１ ０ ０ ２—０ ；修 回 日期 ：２ １ １ ０ ０—１ ２—１ ０ 作 者简 介 ：谭海军 （９ ５ ，男，湖 南省 常德 市人 ，硕士 研究 生 ，从事精 细有 机合 成研 究 。Ｅ— ｉ ａｈｉ ｎ ｏ ｍ ｉｃｍ １８—） ｍａｌ ｎ ａｕ ＠ｆｘ ａｌｏ ：ｔ ｊ ．
１（． ．． 啶 基 ） ． ．Ｈ－． 唑 甲酸 （ 合 物 ． 氯 ２吡 ３ ． 溴 １ ５吡 ３ 化
胺 （）与 １ ３ ２吡啶基） 。 １ －． ４ 一一 一 （ 氯． ． 溴．－５ ３ ／ 吡唑甲酰化 ３Ｏ ／ － Ｈ， 即化合物 ３Ｌ的 Ｌ基团为羟基）与化合物 ４ ． 合物 （． ３Ｌ，其 中 Ｌ为 卤素 、 甲磺 酰基 等离 去基 团） 分 别 或 同时投 料 后 一 步 反应 即 可 得 到 氯 虫苯 甲酰 发生 酰胺化 反应 。 胺 ， 中化合物 ３ＯＨ 与 ４同时投料 后 的合成 收率 其 －
Ｌｄ， ｎｉｇ ２ ４ ， ｈｎ） ｔ． Ｎａｊ ０ ７ Ｃ ｉ ｎ １ ０ ａ
Ａ ｂｓ ｒ ｃ ： Ａ ｒｅ ｅ ｉｗ ｏ ｅ ｅ ｔ ａ ｖ ｎ ｅ ｏ ｈ ｙ ｔｅ ｉ ｆ ａ ｎ ｖ ｌｐ ｓｉｉｅ ｈｏａ ｔ ｎｌ ｒｌ，ａ ｄ ｉ ｔａ ｔ ｂ ｉｆ ｒｖｅ ｆ ｒｃ ｎ ｄ ａ ｃ ｎ ｔｅ ｓ ｎｈ ｓｓ ｏ ｏ ｅ ｅｔ ｄ ，ｃ ｌｒｎｒ ｉｐ ｏｅ ｎ ｔ ｃ ａ ｉ ｓ
（． ｉ ｇ ｕＲ ｔ Ｃ ｅ ｓ ｙ Ｃ ．Ｌ ｄ， ｉ ｇ ｕＫｕ ｓ ａ ２ ５ ０ ， ｈ ｎ ； ． ｉ ｇ ｕ Ｐ ｓ ｃ ｅＲ ｓａｃ ｓ ｔｔ Ｃ ． １ Ｊ ｎ ｓ ｏａ ａ ｍ ｈ ｍｉ ｒ ｏ， ｔ．Ｊ ｎ ｓ ｎ ｈ ｎ １ ３ ０ Ｃ ｉａ ２ Ｊ ｎ ｓ ｅｔ ｉ ｅｅ ｒｈ Ｉ ｔｕｅ ｏ， ｔ ａ ａ ｉｄ ｎ ｉ
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氯虫酰胺的合成工艺改进郭长彬,唐朝军,张亮亮,吕 超,赵 欣(首都师范大学化学系,北京 100048)摘 要:氯虫酰胺是鱼尼丁受体活化剂类广谱杀虫剂。
本文以2,3-二氯吡啶和2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料,经肼解、合环、溴代、芳构化、水解、氯代、酰胺化等七步反应合成了氯虫酰胺,总收率为16.4%,目标物和所有中间体的结构均经1H NM R 表征。
关键词:氯虫酰胺;杀虫剂;工艺改进;一瓶反应Process Im prove m ent of the Synthesis of Chlorantranili proleGUO Chang -bin,TANG Chao -j u n,Z HANG L i a ng -liang,LV Chao ,Z HAO X in(Depart m ent o f Che m istry ,Cap ita lNor m a lUn i v ersity ,Be ijing 100048,Ch i n a)Abst ract :Chlorantran ilipr o le w as a broad-spectru m i n secti c i d e acting as ryanod i n e receptor acti v ator .Ch lorantran ili p role w as syn t h esized ,w it h total y ield of 16.4%,v ia the reacti o ns o f hydrazi n o l y sis ,ri n g condensation ,bro m i n ation ,aro m atization ,hydro l y sis ,chlori n ation and a m i d ation ,tak i n g 2,3-dich l o ropyridine and 2-a m ino -3-m ethylbenzo i cacid as ra w m aterials .Chlorantran ilipr o le and a ll i n ter m ed iates w ere structura lly confir m ed by 1H NMR.K ey w ords :ch l o rantran ili p ro l e ;i n secticide ;process i m prove m en;t one-pot systhesis作者简介:郭长彬(1968-),男,博士,副教授,硕士生导师,主要从事新药设计与合成研究。
Em ai:l changb i n .guo @g m ai.l co m氯虫酰胺(chl o rantranili pro l e)是杜邦公司开发的邻甲酰氨基苯甲酰胺类广谱杀虫剂。
其作用机制是诱导昆虫鱼尼丁受体活化,致使细胞内钙离子外流而耗竭,导致昆虫因肌肉瘫痪而死亡,属鱼尼丁受体活化剂类杀虫剂[1-2]。
氯虫酰胺具有结构新颖、作用机理独特、高效低毒、以及环境友好等特点,已于2007年上市[3]。
图1 合成路线目前报道的氯虫酰胺合成方法有多种[4],主要是集中在两种关键中间体的合成步骤以及最后汇聚合成目标产物的合成方法上。
本文对文献报导的合成方法进行了路线调整和工艺优化[5-6],以2,3-二氯吡啶(1)为原料经肼解、合环、溴代、芳构化、水解得到关键中间体3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(6);另外以2-氨基-3-甲基苯甲酸(7)为原料经氯代得到另一关键中间体2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(8),将其和前述中间体(6)在甲胺水溶液中与甲磺酰氯进行 一锅煮 反应得到目标化合物(9)。
该方法在中间体(8)的合成上,由原先的四步反应简化为一步反应,在最后汇聚合成目标物上由原先的两步反应简化一瓶反应,并且对应步骤的条件进行了优化,从而降低了成本,操作更简便,适合工业化生产,合成路线见图1。
1 实验部分1.1 仪器与试剂W RS-1B 型数字熔点仪(温度计未校正);M ercury 型600M z 核磁共振仪(CDC l 3或DM SO -d 6为溶剂,TM S 为内标),VAR I AN 公司;所用试剂为分析纯或化学纯,市售。
1.2 合成1.2.1 2-肼基-3-氯吡啶(2)的合成[6]于500mL 三颈瓶中依次加入273mL 50%水合肼、100g (143mm ol)2,3-二氯吡啶和150mL 乙醇,磁力搅拌加热回流30h ,冷却至室温,过滤、干燥得白色固体96g ,收率99%,m .p .168!。
1.2.2 2-(3-氯吡啶-2-基)-5-羟基吡唑-3-甲酸乙酯(3)的合成[6]于配有机械搅拌的1L 三颈瓶中加入250mL 乙醇,慢慢加入15.5g (0.676mo l)金属钠,加热回流反应制成乙醇钠溶液。
在回流状态下加入96g (0.676m o l)3-氯-2-肼基吡啶(2),随后滴加116.3g (0.676mo l)马来酸二乙酯,继续回流5h ,冷却后,减压蒸馏除去乙醇,加入200mL 水,于冰水浴中充分搅拌下加入40.5g (0.676mo l)冰醋酸,水相用乙酸乙酯(300mL ∀3)提取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得#101#2010年38卷第7期广州化工72.8g 黄色固体,收率40%,m .p .133!。
1H NM R (DM S O -d 6,600MH z), :1.20(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),2.40(dd ,J 1=8.4H z ,J 2=1.8H z ,1H,C H 2),2.90(dd ,J 1=8.4H z ,J =7.8H z ,1H,C H 2),4.18(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2C H 3),4.81(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,C H ),7.18(dd ,J 1=4.8H z ,J 2=1.2H z ,1H,Py ri d i n-5-H ),7.91(dd ,J 1=6.0H z ,J 2=1.2H z ,1H,P yr i din-4-H ),8.25(dd ,J 1=6.0H z ,J 2=4.8H z ,1H,Pyr i d i n-6-H ),10.15(b rs ,1H,OH )。
1.2.3 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(4)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入33.0g (122mm ol)化合物(3),100mL 乙腈和15.0g (52.3mm o l)三溴氧磷,加热回流2h ,减压蒸馏除去乙腈,加入100mL 乙酸乙酯溶解,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩得40.0g 棕色油状物,收率99%。
1H NM R (CDC l 3,600MH z), :1.19(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),3.23(dd ,J 1=18.0H z ,J 2=9.0H z ,1H,CH 2),3.44(dd ,J 1=18.0H z ,J 2=11.2H z ,1H,C H 2),4.17(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2C H 3),5.25(dd ,J 1=11.2H z ,J 2=9.0H z ,1H,C H ),6.86(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=4.8H z ,1H,Py ri d i n-5-H ),7.66(d ,1H,J =7.8H z ,Py ridi n -4-H ),8.07(d ,1H,J =4.8H z ,P yridi n-6-H )。
1.2.4 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(5)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入6.0g (18mmo l)化合物(4),80mL 乙腈,3.6g (36mm o l )浓硫酸和7.3g (36mmo l)过硫酸钾,加热回流反应6h ,冷却,减压蒸馏除去乙腈,加入50mL 水,室温下搅拌,过滤得橙黄色固体6.0g ,收率99%,m.p .161!。
1H NM R (CDC l 3,600MH z), :1.21(t ,J =7.2H z ,3H,C H 3),4.22(q ,J =7.2H z ,2H,C H 2),7.03(s ,1H,Py razo le),7.45(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=3.6H z ,1H,P yr i din-5-H ),7.91(d ,J =7.8H z ,1H,Pyr i d i n-4-H ),8.50(d ,J =3.6H z ,1H,P yridi n -6-H )。
1.2.5 3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H -吡唑-5-甲酸(6)的合成[6]于500mL 反应瓶中加入35.1g (106mm ol)化合物(5),8.49g (212mm o l)氢氧化钠和200mL 水,加热回流反应3.5h ,自然冷却至室温,于冰水浴下用浓盐酸调至p H =5,析出固体,室温搅拌30m i n ,过滤,干燥得黄色固体29.5g ,收率93%。
1H NM R (D M S O -d 6,600M H z), :7.24(s ,1H,Py razo le ),7.66(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=4.8H z ,1H,P yridi n-5-H ),8.24(dd ,J 1=7.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,Pyr i d i n-4-H ),8.54(dd ,J 1=4.8H z ,J 2=1.8H z ,1H,Pyr i d i n -6-H ),13.94(brs ,1H,COOH )。
1.2.6 2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(8)的合成[6]于250mL 三颈瓶中加入15.0g (99.2mm o l )2-氨基-3-甲基苯甲酸、60mL DM F 和13.3g (99.2mmo l)N CS ,于100!反应6h ,冷至室温,将反应液倾倒至180mL 冰水中,过滤,干燥,乙酸乙酯重结晶,得17.0g 灰白色固体,收率93%。
1H NM R (DM SO -d 6,600MH z), :2.09(s ,3H,C H 3),7.21(d ,J =2.4H z ,1H,A r H ),7.53(d ,J =2.4H z ,1H,A r H )。
1.2.7 目标化合物氯虫酰胺(9)的合成[5]于100mL 三颈瓶中加入3.5g (11.6mm ol)化合物(8)、30mL 乙腈、1.17g (23.2mm o l )三乙胺和1.33g (23.2mm o l)甲磺酰氯,室温搅拌0.5h 。