原料药中残留溶剂限度的确定方法

原料药中残留溶剂限度的确定方法

前言

药品的三个性质为安全、有效和质量可控。杂质的研究应从对药品安全性和质量可控性两个方面的影响来考虑。化学试剂作为广义概念上的杂质的一部分，也需要评估其残留对药品安全性和质量可控性的影响，其残留限度的制定也是如此。如某化学试剂有基因警示结构，其限度应根据相应指导原则（《ICHM7》）制定。如为无机盐，应根据无机盐的控制策略及相应指导原则制定，在API成品检测炽灼残渣，研究元素杂质（《ICHQ3D》）等。某些有机试剂如残留溶剂中的四类溶剂的限度则应该先查找相应的安全性的数据，如动物毒理研究数据、职业环境暴露量研究数据等，然后根据安全性的数据计算相应的残留限度。本文着重论述如何根据查到的安全性的数据计算化学试剂允许的残留限度。

通过PDE 计算限度

ICHQ3C中收载了PDE的计算方法：

PDE = NOEL x Mass Adjustment/[F1 x F2 x F3 x F4 x F5]

其中PDE为允许日暴露量，单位为mg/天；NOEL为该杂质的最大无作用的剂量，单位为mg/kg/天。

Mass Adjustment为体重调整系数，一般取为50kg。F1…..

F5为各种修正因子，其含义与应取的值请查阅ICHQ3C相应内容，不再细述。

通过以上公式得出PDE的值之后，然后除以药品的最大日剂量，即得出该化学试剂的限度。

从LD50 计算NOEL

很多时候我们查找不到NOEL的数据，我们只能查到LD50（半数致死量）。目前最权威的计算方法出自欧盟原料药委员会在其发布的《原料药工厂中清洁验证指南》，其中收载了由LD50计算NOEL的公式：NOEL=LD50×70/2000。但这一公式却会误导PDE的计算，因为很多人会用这一公式计算出来的NOEL直接代入上文的公式计算PDE，却没有注意到《原料药工厂中清洁验证指南》一文中的NOEL 的单位是mg/天，而不是上文公式中的mg/kg/天。原因就是公式中的70是欧洲人的评价体重。所以如果需要用LD50计算NOEL用于计算PDE，则不应该乘以70，公式应该是NOEL=LD50/2000，2000是经验常数。该公式可参见文献Layton D W，Mallon B J，RosenblattD H，et．Deriving allowable daily intakes for systemic toxicants lacking chronic toxicity data[J].Reg02 To'xicol Pharm，1983，3(1)：224。由ppm 计算相应NOEL

有些时候我们查到的相应药理毒理研究数据（特别是某些低沸点溶剂）是研究空气中特定含量的吸入产生的效果，

其单位常见的是ppm为体积比，如何换算成mg/kg/天的单位呢？以三乙胺为例，其研究数据为大鼠每周5天，每天6小时，持续28周，NOEL为247ppm。

247ppm=247×101.19/24.45=1.02mg/L，其中101.19为三乙胺的分子量，24.45为25℃气体摩尔体积。每天平均吸入量为1.02×6×5/24/7=0.183mg/L。NOEL（mg/kg/天）

=0.183×290/0.425=124.9，其中290为大鼠每日吸入空气体积，0.425为大鼠平均体重。

如何确定限度

化学试剂的限度制定如上文所述应根据安全性和质量可控性两个方面综合制定，某些化学试剂的安全性非常好，如氯化钠、氨基酸之类，其限度就需要根据质量可控性的要求制定。如上文的三乙胺，PDE（计算过程见上文PDE相关内容）为62.5mg/天，假设药物每日最大剂量为

100mg，根据PDE计算三乙胺在该药物中的限度可为

62.5%。这明显不合理，这时应根据实际工艺可能达到的值确定一个合理的限度，即质量控制可以实现的限度，例如0.1%。

作者介绍：占小兵，2004年毕业于江西医学院药学系（现南昌大学药学院），多年从事药物研发的分析工作，现就职于上海博志研新药物技术有限公司分析部。（化药注射剂再评价研发思路与关键技术暨原辅包新政法规解读）（凡是从

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