Nature子刊：唐氏综合征产前治疗的探索
无创产前检测的临床应用及随访研究
论著·临床研究 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－８３４８．２０１６．１１．０１５无创产前检测的临床应用及随访研究＊赖允丽１，陈 筠１，易 升１，周 林２，易 赏１，雷亚琴１，郑海洋１，林 飞１，邬玲仟３▲，韦红卫４△（１．广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室，南宁５３００００；２．山东省聊城市东昌府区妇幼保健院 ２５２２００；３．中南大学医学遗传学国家重点实验室，长沙４１００７８；４．广西壮族自治区妇幼保健院妇产科，南宁５３００００） ［摘要］ 目的 采用大规模平行测序检测胎儿染色体疾病，通过全面随访，为无创产前检测（ＮＩＰＴ）的临床应用提供有效的数据支持及遗传咨询方案。
方法 唐氏筛查高风险的孕妇接受ＮＩＰＴ，结果提示高危者进行核型确诊，低危者进行生育前后随访。
结果 （１）ＮＩＰＴ提示胎儿异常２５例，异常率为１．４９％，核型确诊异常１２例，均已引产，ＮＩＰＴ对Ｔ２１、Ｔ１８、ＸＯ、ＸＸＹ、ＸＹＹ的准确性依次为９９．９３％、１００．００％、９９．６６％、１００．００％、１００．００％；在高龄妊娠和双胎妊娠中对Ｔ２１／Ｔ１８的准确性达１００．００％；产前阳性干预率达１００．００％。
（２）ＮＩＰＴ提示低风险１ ６５１例，完成随访１ ４６８例，成功率为８８．９１％，发现１例９号染色体倒位（母源性）。
（３）Ｂ超检测染色体异常准确率达９８．１７％，检出率仅７．６９％；唐氏筛查高风险人群的准确率仅为０．８８％，假阳性率高达９９．１２％；ＮＩＰＴ避免了９８．７１％的孕妇进行介入性产前诊断。
结论 ＮＩＰＴ作为现有产前检测技术的重要补充，为寻找最合适的产前筛查模式提供参考。
在医疗机构建立健全ＮＩＰＴ随访和服务系统对降低出生缺陷疾病尤为重要。
［关键词］ 无创产前检测；染色体疾病；超声检测；唐氏筛查高风险；随访研究［中图分类号］ Ｒ７１４．５５［文献标识码］ Ａ［文章编号］ １６７１－８３４８（２０１６）１１－１４９１－０５Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｆ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｅｎａｔａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ＊Ｌａｉ Ｙｕｎｌｉ１，Ｃｈｅｎ Ｙｕｎ１，Ｙｉ Ｓｈｅｎｇ１，Ｚｈｏｕ Ｌｉｎ２，Ｙｉ Ｓｈａｎｇ１，Ｌｅｉ Ｙａｑｉｎ１，Ｚｈｅｎｇ Ｈａｉｙａｎｇ１，Ｌｉｎ Ｆｅｉ１，Ｗｕ Ｌｉｎｇｑｉａｎ３▲，Ｗｅｉ Ｈｏｎｇｗｅｉ４△（１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｇｕａｎｇｘｉ Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｎｉｎｇ，Ｇｕａｎｇｘｉ ５３００２１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｄｏｎｇｃｈａｎｇｆｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ ｏｆ Ｌｉａｏｃｈｅｎｇ Ｃｉｔｙ，Ｌｉａｏｃｈｅｎｇ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ２５２２００，Ｃｈｉｎａ；３．Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｓｈａ，Ｈｕｎａｎ４１００７８，Ｃｈｉｎａ；４．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｘｉ Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｎｉｎｇ，Ｇｕａｎｇｘｉ ５３００２１，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｖａｌｉｄ ｄａｔａ ａｎｄ ｕｓｅｆｕｌ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔ（ＮＩＰＴ），ｆｅｔａｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｅｒｅ ｓｃｒｅｅｎｅｄ ｂｙ ｍａｓｓｉｖｅ ｐａｒａｌｌｅｌ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ｍａｄｅ ａ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｓｔｕｄｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｅｇ－ｎａｎｔ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ Ｄｏｗｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｗｅｒｅ ｓｃｒｅｅｎｅｄ ｂｙ ＮＩＰＴ；ＮＩＰＴ ｖｅｒｉｆｉｅｄ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｅｒｅ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｆｏｒ ｋａｒｙ－ｏｔｙｐｉｎｇ；ａｎｄ ｗｅ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ ｏｎ ｗｈｏｅｖｅｒ ｓｈｏｗｅｄ ｌｏｗ ｒｉｓｋ ｂｙ ＮＩＰＴ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｉｒ ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ （１）Ｔｏｔａｌｌｙ １ ６７６ｃａｓｅｓ ｏｆｐｒｅｇｎａｎｔ ｗｏｍｅｎ ｗｅｒｅ ｔｅｓｔｅｄ ｂｙ ＮＩＰＴ，２５ｃａｓｅｓ ｐｒｏｍｐｔｅｄ ｔｏ ｂｅ ａｂｎｏｒｍａｌ，ｗｉｔｈ ａｎ ａｂｎｏｒｍａｌ ｒａｔｅ ｏｆ １．４９％，ｋａｒｙｏｔｙｐｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅ－ｓｕｌｔｓ ｉｎ １２ｃａｓｅｓ ｏｆ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔ，ｔｈｅ ａｃｃｕｒａｃｉｅｓ ｏｆ ＮＩＰＴ ｆｏｒ Ｔ２１，Ｔ１８，ＸＯ，ＸＸＹ，ａｎｄ ＸＹＹ ｗｅｒｅ ９９．９３％，１００．００％，９９．６６％，１００．００％，１００．００％ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ；ｔｈｅ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ＮＩＰＴ ｆｏｒ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐａｔｅｒｎａｌ ａｇｅ ａｎｄ ｔｗｉｎｓ ｗｅｒｅ ｂｏｔｈ １００．００％；ｋａｒｙ－ｏｔｙｐｉｎｇ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ ａｂｏｒｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｇｉｖｅｓ ａ ｐｒｅｎａｔａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ １００．００％．（２）Ｏｕｔ ｏｆ １ ６５１ｃａｓｅｓ ｏｆＮＩＰＴ ｌｏｗ ｒｉｓｋ ｔｅｓｔｅｒｓ，１ ４６８ｃａｓｅｓ ｗｅｒｅ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｕｐ，ｗｉｔｈ ａ ８８．９１％ｓｕｃｃｅｓｓ ｒａｔｅ．Ｗｅ ｆｏｕｎｄ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｗｉｔｈ ｏｎｅ ｃａｓｅ ｏｆ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ９（ｍａｔｅｒｎａｌ）．（３）Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ－ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｐｏｓｓｅｓｓｅｄ ９８．１７％ａｃｃｕｒａｃｙ ａｎｄ ７．６９％ｉｎ ｄｅｔｅｃ－ｔｉｏｎ ｒａｔｅ；ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ ｐｒｅｇｎａｎｔ ｗｏｍａｎ，Ｄｏｗｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｈａｄ ａｎ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ０．８８％ａｎｄ ｆａｌｓｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｒａｔｅ ｏｆ ９９．１２％；９８．７１％ｗｏｍｅｎ ｗｅｒｅ ａｖｏｉｄｅｄ ｐｒｅｎａｔａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｖｉａ ＮＩＰＴ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｏｍｐａｒｅ ｔｏ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ｍａｔｅｒｎａｌ ｐｌａｓｍａ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ＮＩＰＴ ｉｓ ａ ｆａｒｍｏｒｅ ａｃｃｕｒａｔｅ ｐｒｅｎａｔａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｔｏ ｂｕｉｌｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｓｅｒｖｉｃｅ ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｆ ＮＩＰＴ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｂｉｒｔｈ ｄｅ－ｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ．［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｎｏｎ－ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｒｅｎａｔａｌ ｔｅｓｔ；ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ；ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｔｅｓｔ；Ｄｏｗｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ ｈｉｇｈ－ｒｉｓｋ；ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐｓｔｕｄｙ 当前国际上最前沿的新一代ＤＮＡ测序技术已在临床中发挥巨大作用，其中ＮＩＰＴ能准确、安全、快速地检测胎儿染色体非整倍体疾病，在国内外广泛推广和应用。
生殖遗传学患者咨询指南
Jones KL、Jones MC、del Campo M。Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation（Smith 人类畸 形识别模型）。第七版。费城：Elsevier Saunders；2013 年。 Your guide to understanding genetic conditions: Trisomy 18（遗传病解析指南：18 三体）。Genetics Home Reference （遗传学家庭参考）。https:///condition/trisomy-18。2018 年 4 月 4 日查阅。
{{ 轻度至中度智力障碍和发育迟缓 {{ 面部特征异常 {{ 心脏结构性异常 {{ 肌张力低下 {{ 可活到成年
Jones KL、Jones MC、del Campo M。Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation（Smith 人类畸形识别模型）。 第七版。费城：Elsevier Saunders；2013 年。 Your guide to understanding genetic conditions: Down syndrome（遗传疾病解析指南：唐氏综合症）Genetics Home Reference （遗传学家庭参考）。https:///condition/down-syndrome。2018 年 4 月 4 日查阅。
生殖遗传学患者咨询指南
教育内容提供者：
目录
遗传学概述
04
染色体疾病
14
产前筛查和诊断选项
38
罕见的常染色体三体
54
单基因遗传
64
本咨询指南旨在为医疗保健供应商提供有关遗传咨询方面的基本信息，仅用于一般教育目的， 不可用于取代医疗保健供应商在提供医疗建议或服务时的专业判断。
4号染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前遗传学诊断及临床特征
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第２期·专题笔谈· ４号染色体三体、嵌合体及单亲二体的产前遗传学诊断及临床特征李娇１ 丁丽娜２ 林彭思远３ （１．广西壮族自治区妇幼保健院优生遗传科，广西南宁 ５３０００３；２．广州医科大学附属第三医院产前诊断科，广州广东 ５１００１０；３．长沙市妇幼保健院遗传优生科，湖南长沙４１０００７）【摘要】 ４号染色体属于亚中着丝粒染色体，常因同源染色体不分离或姐妹染色单体不分离导致三体现象。
完全型４号染色体三体是致死性异常，可导致胚胎停育或自然流产；嵌合型４号染色体三体的发生是非常罕见的，因嵌合比例和嵌合部位的不同，其临床表现差异性较大，从表型正常到多发性先天畸形或胎儿宫内死亡均有报道。
４号染色体上没有明确的与疾病相关的印记基因，具有表型的４号染色体单亲二体患者绝大多数是由于隐性基因纯合突变所导致。
本综述汇总既往的文献报道，对完全型４号染色体三体、嵌合型４号染色体三体、４号染色体单亲二体的产生机制、发生率、临床特征、治疗与预后、再发风险评估等进行总结，以期对４号染色体产前遗传学诊断和遗传咨询提供帮助。
【关键词】 ４号染色体；三体；嵌合体；单亲二体【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０２．００４ 通信作者：林彭思远，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｉｎｐｅｎｇｓｉｙｕａｎ＠１６３．ｃｏｍ ４号染色体属于Ｂ组的亚中着丝粒染色体，全长共约１９１Ｍｂ，含１５４２７６个碱基，包含１３４７个基因，其中ＯＭＩＭ基因约６１８个，致病性ＯＭＩＭ基因约１７６个（ｈｔｔｐｓ：∥ｄｅｃｉｐｈｅｒ．ｓａｎｇｅｒ．ａｃ．ｕｋ）。
除完全型４号染色体三体和嵌合型４号染色体三体外，４ｐ１６．３微缺失可导致Ｗｏｌｆ Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ综合征（ＯＭＩＭ＃１９４１９０）。
因４号染色体上没有明确的与疾病相关的印记基因，具有表型的４号染色体单亲二体（ｕｎｉｐａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍｙ，ＵＰＤ）患者绝大多数是由于隐性基因暴露而导致相应的单基因疾病。
妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(1)
妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（1）一、妊娠期甲状腺相关指标参考值问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？⑴在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。
TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩。
一般较基础值增加2-3倍。
TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平；⑵妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8~10周达到高峰，浓度为30,000~100,000 IU/L。
hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用。
增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30% [5]，使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L，20%孕妇可以降至0.1mIU/L以下[6]。
一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。
血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是下降的最低点。
⑶妊娠T1期血清FT4水平较非妊娠时升高10~1 5%。
⑷因为母体对胎儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20~30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。
分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。
问题2：什么是妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围（简称妊娠期参考值）。
妊娠期参考值分为两类，一类是本医院或者地区建立的妊娠期参考值，另一类是指南推荐的参考值。
例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即T1期0.1~2.5 mIU/L；T2期 0.2~ 3.0 mIU/L；T3期 0.3~3.0 mIU/L。
影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。
13975483_个体化补充叶酸预防新生儿缺陷性疾病的临床观察
陷性疾病发生情况,探 讨 孕 龄 妇 女 通 过 叶 酸 利 用 能
力基因检测制定不同叶酸剂量补充方案的必要性。
1 资 料 与 方 法
起高度重视 [4-6]。孕龄妇女在孕前3 个月到怀孕12
1.
1 一般资料 从 2013 年 12 月—2015 年 12 月在
河北省丰宁满族自 治 县 计 划 生 育 服 务 站、河 北 省 人
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裂、腭裂)发生情况。结果 ① 观察组 MTHFR2 位点基因型和等位基因与中国人群基因 型 和 等 位 基 因 分 布 差 异 无
统计学意义(
P >0
.05);MTRR 位点基因型和等位基因与中国人群基因型和等位基因分布差异有统计学意义(
P<
0
.05)。 ② 观察组叶酸利用能力基因检测存在风险比例达到72.
双胎妊娠临床处理指南(2020年更新)
问题3：双绒毛膜双胎中一胎胎死宫内对母胎的影响以及临床处理？
【专家观点或推荐】双绒毛膜双胎胎盘之间无吻合血管，其中一胎胎死宫内一般不会因 血管交通因素对另一胎造成不良影响。但早产是双绒毛膜双胎中一胎胎死宫内后的最大风险， 共存胎儿发生胎死宫内的风险也较高。（推荐等级B）
2019 年Mackie 等更新了其团队发表于2011 年的meta分析。新的研究发现，当双绒毛膜 双胎中的一胎于孕14 周后胎死宫内时， 另一胎胎死宫内的发生率为22.4%、早产的发生率为 53.7%，产后新生儿颅脑影像学异常、神经发育异常和新生儿死亡率分别为21.2%、10%和 21.2%。该研究所揭示的双绒毛膜双胎一胎胎死宫内后，共存胎儿的死亡率及神经发育异常 的风险高于以往的文献报道。尽管作者指出，对发表文章的选择偏倚可能导致结果中的风险 增高，但应强调对存活的共存胎儿产前密切监测的重要性。（证据等级Ⅱ b）
实施延迟分娩还需具备如下条件：第1 个胎儿阴道分娩；延迟分娩的胎儿胎膜完整，胎儿宫内 状况良好；无胎儿窘迫、胎盘早剥、羊膜腔感染或其他不利于继续妊娠的母体因素。
（二）双绒毛膜双胎孕期并发症
问题2：对妊娠中晚期的双绒毛膜双胎生长不一致如何管理？ 【专家观点或推荐】 建议将双胎生长不一致的孕妇转诊至有经验的产前诊断中心进行详细 的胎儿结构筛查，并咨询及决定是否需要进行胎儿遗传学检查。（推荐等级B） 双绒毛膜双胎生长不一致者发生死胎的风险更高。2018 年D'Antonio 等包括10877 例双胎妊娠 的meta 分析显示，在双绒毛膜双胎生长不一致≥15%、≥ 20%、≥ 25% 和≥ 30% 时，发生死胎的OR 值分别是9.8、7.0、17.4和22.9，其中小胎儿的死亡率高于大胎儿。当双胎中至少一胎是小于胎龄 儿时，发生胎死宫内的风险更高，但新生儿死亡风险并没有显著增加。因此建议，如发现双绒毛 膜双胎生长不一致，晚孕期应加强监护，综合考虑胎儿估测体重、孕周、母体情况等因素，选择 适宜的分娩时机。（证据等级Ⅱ b）
嵌合型13环状染色体综合征的产前诊断
7.2Mb 重复为致病性未明 CNVs。
经培养羊水细胞 aCGH 结果显示 13q31.3q34 区域存
3 讨论 13 号环状染色体案例在国内外已有多篇文献
报道，多为新发变异，患者表型及严重程度各异：胎 儿期表现为宫内发育迟缓，颅脑发育异常（双侧侧 脑室相通），NT 增厚，室间隔缺损，心包积液等[9]，出 生后通常表现为生长发育迟缓，智力低下，多发畸 形等 。 [5-7、9-10]
缺失。随着实验室技术的不断革新，染色体微阵列 时 NT 值 4.7 mm（正常值<3 mm）。孕妇夫妻双方表
[作者单位] 410007 湖南 长沙，长沙市妇幼保健院产前诊断中心 (周世豪, 杨梦月, 李红玉,卜秀芬, 王卫红,胡兰萍,贺 骏)；410605 湖南 长 沙，长沙市卫生职业学院 (吴敏泉) [通信作者] 贺 骏，Email:1612492768@;吴敏泉，Email:19252702@
根 据 以 上 检 测 结 果 ，13 号 染 色 体 13q32.3q34
《转化医学杂志》2021年6月 第10卷 第3期 Translational Medicine Journal,Vo1.10 NO.3, Jun 2021
· 177 ·
区域 13.6Mb 缺失为致病性 CNVs，13q32.3q34 区域 核型结果提示 46, XY, r (13)[114] / 45, XY, -13[3],未
B
2 结果
2.1 胎儿超声结果
A
B
C
D
图 1 胎儿超声图谱
A：胎儿室间隔上段似可见回声中断 提示室间隔缺损；B：单脐动 脉；C：三血管肺动脉、主动脉、上腔静脉内径依次递减，主动脉、肺 动脉内径接近；D：三血管血流彩色超声
高通量基因测序产前筛查技术(NIPT)在常州地区的临床应用经验总结
２０１６８３ 高通量基因测序产前筛查技术（ＮＩＰＴ）在常州地区的临床应用经验总结张玢 刘建兵 张晓青 周琴 陈英苹 史烨 虞斌（南京医科大学附属常州市妇幼保健院，江苏常州 ２１３００３）【摘要】 目的 探讨孕妇血浆中游离胎儿ＤＮＡ高通量基因测序技术（ＮＩＰＴ）在常州地区产前筛查中的临床应用经验总结及推广。
方法 选择２０１２年１０月至２０１６年３月在常州市妇幼保健院产前诊断中心就诊的６５０５例单胎孕妇在知情同意的情况下抽取孕妇外周血１０ｍｌ，４小时内分离血浆中游离ＤＮＡ建立文库，采用ＩｌｌｕｍｉｎａＮｅｘｔｓｅｑＣＮ５００测序平台对其进行测序分析，对测序结果进行生物信息分析，提示染色体异常患者再行羊膜腔穿刺，羊水细胞培养后染色体Ｇ显带核型分析。
对确诊患者建议终止妊娠。
结果 ６５０５例检测样本中ＮＩＰＴ结果提示有９７例胎儿染色体异常，其中８１例孕妇自愿接受羊水穿刺。
①胎儿常染色体非整倍体４９例（Ｔ２１４３例，Ｔ１８５例，Ｔ１３１例），羊水培养核型分析后发现：Ｔ２１阳性预测值达９５．１％，Ｔ１８４例确诊（４／５），Ｔ１３１例确诊（１／１）；②３２例性染色体非整倍体异常，其阳性预测值达５３．１％，包括：１４例４５，ＸＯ高风险中仅确诊４例，假阳性１０例；１２例４７，ＸＸＹ高风险，进一步确诊发现８例，４例假阳性；最后确诊２例４７，ＸＸＸ和２例４７，ＸＸＹ。
结论 ＮＩＰＴ技术在唐氏综合征筛查上准确性高、假阳性率低；Ｔ１８，Ｔ１３样本少无统计学上意义。
在性染色体数目筛查方面，结果准确性偏低，特别体现在Ｔｕｒｎｅｒ综合征，故对４５，ＸＯ筛查结果在遗传咨询须谨慎处理。
【关键词】 唐氏综合征；无创性产前诊断（ＮＩＰＴ）；胎儿游离ＤＮＡ；性染色体异常；产前诊断【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０１６．０３．００６通讯作者：虞斌，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｂｃｚ０５１９＠１６３．ｃｏｍ【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｍａｓｓｉｖｅｌｙｐａｒａｌｌｅｌｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｂａｓｅｄｎｏｎ ｉｎ ｖａｓｉｖｅｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔｉｎｇ（ＮＩＰＴ）ｉｎＣｈａｎｇｚｈｏｕｉｎＣｈｉｎａ．犕犲狋犺狅犱 Ａｔｏｔａｌｏｆ６５０５ｍａｔｅｒｎａｌｂｌｏｏｄｓａｍｐｌｅｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍＯｃｔ２０１２ｔｏＭａｒ２０１６ａｔｔｈｅｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｃｅｎｔｅｒｏｆＣｈａｎｇｚｈｏｕｍａｔｅｒｎａｌａｎｄｃｈｉｌｄｈｅａｌｔｈｃａｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ．Ｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｖｅｎｏｕｓｂｌｏｏｄｆｒｏｍｔｈｅｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓｗａｓｄｒａｗｎ，ｐｌａｓｍａｃｅｌｌ ｆｒｅｅｆｅｔａｌＤＮＡｗａｓｅｘｔｒａｃｔｅｄｉｎ４ｈｏｕｒｓａｆｔｅｒｓａｍｐｌｉｎｇ，ｔｈｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｌｉｂｒａｒｙｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ．Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕｒｅｗａｓｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｏｎＩｌｌｕｍｉｎａＮｅｘｔＳｅｑ５００ｐｌａｔｆｏｒｍ．Ｔｈｅｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓｗｉｔｈｆｅｔａｌｃｈｒｏ ｍｏｓｏｍａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｗｅｒｅａｄｖｉｓｅｄｔｏａｃｃｅｐｔｐｒｅｎａｔａｌｆｅｔａｌｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｃｅｌｌｓｕｓｉｎｇＧ ｂａｎｄｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｄｅｔｅｃｔｅｄ９７ｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓｗｉｔｈｆｅｔａｌｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｎｅｕｐｌｏｉｄｉｅｓｉｎ６５０５ｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓ．Ａｆｔｅｒｒｅｃｅｉｖｉｎｇｉｎｆｏｒｍｅｄｃｏｎｓｅｎｔ，８１ｖｏｌｕｎｔａｒｉｌｙａｃ ｃｅｐｔｅｄａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ．①４９ｗｅｒｅａｕｔｏｓｏｍａｌｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ（ｏｆｗｈｉｃｈ４３ｃａｓｅｓｗｅｒｅｔｒｉｓｏｍｙ２１，５ｃａｓｅｓｗｅｒｅｔｒｉｓｏｍｙ１８，ａｎｄ１ｃａｓｅｗａｓｔｒｉｓｏｍｙ１３）ｂｙＮＩＰＴ．Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｆｏｒｔｒｉｓｏｍｙ２１ｗａｓ９５．１％．４ｃａｓｅｓｗｅｒｅｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｔｒｉｓｏｍｙ１８ａｎｄ１ｃａｓｅｗａｓｄｉａｇｎｏｓｅｄａｓｔｒｉｓｏｍｙ１３．②Ｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｆｏｒｓｅｘｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｗａｓ５３．１％．Ａｍｏｎｇ１４ｐｏｓｉｔｉｖｅｃａ ｓｅｓｏｆ４５，ＸｂｙＮＩＰＴ，ｔｈｅｒｅｗｅｒｅｏｎｌｙ４ｔｒｕｅｐｏｓｉｔｉｖｅｃａｓｅｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１２ｃａｓｅｓｏｆ４７，ＸＸＹｂｙＮＩＰＴ，ｏｎｌｙ８ｃａｓｅｓｗｅｒｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ．３ｐｏｓｉｔｉｖｅｃａｓｅｓｏｆ４７，ＸＸＸａｎｄ２ｐｏｓｉｔｉｖｅｃａｓｅｓｏｆ４７，ＸＹＹａｌｓｏｃｏｎｆｉｒｍｅｄ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 Ｔｈｅｕｓｅｏｆ５２ ２０１６８３ＮＩＰＴｆｏｒＤＳｗａｓｈｉｇｈａｃｃｕｒａｃｙａｎｄｌｏｗｆａｌｓｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅ．ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅａｃｃｕｒａｃｙｏｆｓｅｘｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｎｅｕｐｌｏｉｄｉｅｓｗａｓｖｅｒｙｌｏｗ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒＴｕｒｎｅｒ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｅｎｅｔｉｃｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｓｈｏｕｌｄｂｅｈａｎｄｌｅｄｗｉｔｈｃａｒｅ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 Ｄｏｗｎ＇ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｎｏｎ ｉｎｖａｓｉｖｅｐｒｅｎａｔａｌｔｅｓｔｉｎｇ；ｃｅｌｌ ｆｒｅｅｆｅｔａｌＤＮＡ；ｓｅｘｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｎｅｕｐｌｏｉｄｉｅｓ；ａｍｎｉｏｔｉｃｆｌｕｉｄ；ｐｒｅｎａｔａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓ 出生缺陷日益成为突出的公共卫生问题和社会问题。
Castleman病变异型POEMS综合征1例报告并文献复习
月前患者开始出现 双 眼 睑 及 下 肢 水 肿,当 地 医 院 查
尿蛋白(
2+ ),考虑“肾 炎”可 能,给 予 “复 方 肾 炎 片、
黄芪颗粒”等保肾治疗,水肿未见 改 善。3 月 余 前 患
者水肿进一步加重,并出现乏力,伴腹胀、腹部隆起,
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单合子双胎之一Turner综合征的产前诊断及选择性减胎
单合子双胎之一Turner综合征的产前诊断及选择性减胎勾晨雨;方群;周祎;陈宝江;谢英俊;黄轩;林少宾【摘要】目的探讨单合子双胎之一为Turner综合征,另一胎儿核型正常的产前诊断方法及选择性减胎的治疗和监测策略.方法对3例超声发现其中一胎儿颈部淋巴水囊瘤的单绒毛膜双胎行双羊膜腔穿刺,取双胎羊水细胞分别行原位荧光杂交(FISH)检测13、18、21、X、Y染色体数目、羊水细胞培养核型分析及16个多态性微卫星位点标记(STR)检测确定合子性质.3例病例分别行脐带双极电凝减及超声引导射频消融选择性减灭异常胎儿,术后定期超声监测随访.结果 3例患者羊水细胞FISH 及核型分析结果均显示为颈部淋巴水囊瘤,胎儿为Turner综合征,其同胞胎儿为正常染色体核型;STR检测显示各对双胎16个位点完全一致,单合子几率达到99.99％;选择性减胎术后超声监测保留胎儿情况良好,其中2例已分娩,出生后随访与同龄婴儿无差异.结论双胎尤其是单绒毛膜双胎之一颈部淋巴水囊瘤或NT增厚,应警惕单合子双胎之一Turner综合征.双羊膜腔穿刺、羊水细胞核型分析及合子性质鉴定是产前诊断单合子双胎核型不一致的方法;对已确诊其中之一为Turner综合征的单绒毛膜单合子双胎,选择性减灭濒死的异常胎儿为保留正常胎儿提供了可能;超声是诊断和监测的重要措施.【期刊名称】《中国产前诊断杂志（电子版）》【年(卷),期】2013(005)003【总页数】5页(P9-13)【关键词】单合子双胎;Turner综合征;产前诊断;选择性减胎【作者】勾晨雨;方群;周祎;陈宝江;谢英俊;黄轩;林少宾【作者单位】广州医科大学第二附属医院产科,广东广州 510260;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080;中山大学附属第一医院胎儿医学中心,广东广州 510080【正文语种】中文【中图分类】R714.53人们过去曾认为单合子双胎性别、基因型、表型、疾病易感性甚至心理特征都是一致的，表型不一致的双胎被认为是双合子［1］。
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Nature子刊：唐氏综合征产前治疗的探索
目前Bianchi及其同事还不能给这些孕妇提供产前治疗的方法，但他们认为对21三体影响大脑发育的新见解使实现产前治疗成为可能。
来源：生物探索
随着技术的进步，大多数孕妇可从常规的、非侵入性产前筛查来了解胎儿是否受唐氏综合征的影响，然而羊膜穿刺术的进一步诊断通常会给孕妇带来困惑，她们往往对结果不知所措。
随着对唐氏综合征机理的了解，科学家们希望将产前诊断转向产前治疗。
日前，《Nature Medicine》上发表了关于唐氏综合征产前治疗的综述。
Diana Bianchi是波士顿塔夫茨医学中心的遗传学家，也是目前进行唐氏综合征产前治疗研究的科学家之一，当收到唐氏胎儿母亲的咨询邮件时，她感慨万千，她希望能做点什么。
虽然目前Bianchi及其同事还不能给这些孕妇提供产前治疗的方法，但他们认为对21三体影响大脑发育的新见解使实现产前治疗成为可能。
通过对唐氏小鼠模型的研究发现，尽管存在巨大障碍，但产前治疗可以提高小鼠患者的认知和记忆。
然而，Bianchi表示尚不能确定这种治疗方式是否会改变孕妇对唐氏胎儿的最终选择。
1、任道而重远，小鼠模型为第一站
对唐氏胎儿尸体解剖发现，在胎儿发育至两三月时，唐氏胎儿皮层区域脑细胞数量比正常胎儿少三分之一。
首个唐氏综合征小鼠模型（Ts65Dn）于20年前问世，该模型为科学家了解唐氏综合征的分子及细胞基础打开了大门。
Ts65Dn小鼠模型拥有一条由小鼠16号染色体组成的额外染色体，该染色体含有大量的基因，与人类21号染色体
相似。
过去的二十年研究大部分都以Ts65Dn小鼠为研究对象，然而Ts65Dn小鼠只含有一半的人类三体蛋白编码基因，它们体内还含有人类唐氏综合征患者没有的50个基因，此外，基于雄性Ts65Dn小鼠不育，在研究中雌性Ts65Dn小鼠被用来繁衍后代。
美国科罗拉多大学分子遗传家Katheleen Gardiner说，“这些雌性小鼠二次生殖异常可能会影响后代的发育，此外大多数研究仅使用雄性小鼠，这造成一定的偏差。
Ts65Dn小鼠与人类患者之间遗传差异导致了有些药物对小鼠模型有效而对人类则不然，因此必须将试验扩展至人类。
”
然而，尽管存在局限性，Ts65Dn小鼠模型的研究依然得出了重要的结论。
与人类胎儿解剖所发现相似，Ts65Dn小鼠及其他唐氏小鼠的脑细胞比野生小鼠少。
此外，研究还发现小鼠模型中树突小棘结果和数量的差异，该结果可引导探索异常细胞逆转或预防的研究，近期小鼠模型临床研究表明产前治疗可能会带来一些益处。
2、产前唐氏治疗之药物疗法
氟西汀
早些时候，意大利博洛尼亚大学神经生理学家Renata Bartesaghi 公布数据显示产前抗抑郁药氟西汀管理可使Ts65Dn小鼠大脑正常发育，且当小鼠发育至45天时，氟西汀的改善效果仍持续，老鼠研究试验显示氟西汀是一种选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂可促进小鼠神经形成。
虽然Ts65Dn小鼠在记忆测试中表现不佳，但妊娠期（10天起至分娩）服用氟西汀的小鼠所产后代与野生型小鼠记忆测序表现相似。
产前治疗还推动了Ts65Dn小鼠胎儿神经形成至正常水平，恢复正常
的树突结构。
例如，未接受产前治疗的Ts65Dn小鼠大脑皮层干细胞只有野生型小鼠的一半，但产前暴露于“不寻常效应”的药物可促进Ts65Dn小鼠大大脑皮层干细胞的增长，Bartesaghi表示。
然而，产前氟西汀治疗存在一定的缺陷。
最近研究表明在孕期前三个月服用氟西汀治疗情绪障碍导致后代心脏及颅面风险增加。
这种风险在唐氏综合征的治疗中也有可能发生，基于潜在的副作用，这种药物治疗不得不令人担忧。
抗氧化物
先前曾有研究揭示了唐氏综合征大脑氧化应激的证据，基于此，目前研究人员正探索利用抗氧化合物来进行唐氏综合征产前治疗。
2013年，Bianchi开始使用一种名为芹黄素的抗氧化剂进行临床测试，芹黄素被发现于绿色蔬菜中，并与出生缺陷没有关联。
该药物能减少一些胎儿羊水细胞中21染色体上的基因过量表达。
接下来，该研究团队计划在另外一种唐氏综合征小鼠模型Ts1Cje 上对该化合物进行测试，Ts1Cje模型于Ts65Dn模型相比症状更加温和。
与未接受抗氧化剂的模型小鼠相比，使用芹黄素食品的雌性Ts1Cje小鼠所生育的后代表现得更协调和强壮，且这种补充物对雄性幼崽的效果似乎比雌性幼崽强。
研究人员在绿茶中发现一种抗氧化剂——表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-gallate）可缓解Ts65Dn小鼠的突触及神经缺陷。
巴黎狄德罗大学神经学家Jean Delabar说，“这种治疗目的是减少双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A（DYRK1A）的过量表达，该酶与唐氏综合征患者大脑变化有关。
”另外一项研究表明，在部分测试时，产前接受抗氧化维生素胆碱，后代Ts65Dn小鼠与野生型小鼠出现类似的表现。
然而，科学家们注意到增加氧化应激反应可能引发唐氏综合征患者的防御机制，在这种情况下，给予抗氧化剂可能起不了作用。
Gardiner说，“在做改变时我们必须很谨慎。
”为了在更多的临床试验中取得成功，一些研究人员试图将Ts65Dn小鼠中的试验结果复制至其他小鼠模型中，其中包括Dp(16)1Yey模型，该模型小鼠16染色体三体具有人类21号染色体上的所有基因。
于此同时，目前已有科学家开启儿童及青少年的表没食子儿茶素没食子酸酯初步临床试验。
此外，Bartesaghi 表示在接下来的三年里，她和她同事希望开启5-10岁唐氏综合征儿童患者的氟西汀治疗。
根据Bartesaghi，这种疗法可在儿童早期帮助大脑回路正常化，然而，即使这种治疗方法有效，促进神经发生的程度也不可能如出生前那般大。
根据Gardiner，唐氏综合征患者的IQ提高10-20点，就会拥有更多的教育和工作机会，“治疗不一定给唐氏综合征患者带来巨大的改变，但稍微的改善就能让患者的命运大有不同”，她说。