医学遗传学：线粒体病
遗传名词解释
绪论“医学遗传学”是研究人类健康与疾病遗传变异的一门学科，是人类遗传学与临床医学相互结合的科学。
遗传（heredity, inheritance ）生物繁殖过程中子代与亲代相似的现象，以保持物种的稳定变异（variation ）生物在世代间延续过程中，子代与亲代，子代个体之间的差异先天性疾病（Congenital disorders）无论是否遗传，出生就有缺陷家族性疾病Familial disease :在一个家族中有多个同样疾病的患者遗传病(genetic disease)由生殖细胞或体细胞的遗传物质改变所导致的疾病。
通常有垂直传递（vertical transmission）特征，表现为家族性疾病；疾病表型可表现为先天性，也可能在成年后才表现出异常。
单基因病（Monogenic disease）受一对主基因影响而发生的疾病称为单基因病(single gene disorder)，其遗传方式符合孟德尔定律，所以也称孟德尔遗传病多基因病（Polygenic Disease）病因既涉及多基因遗传基础，又需要环境因素的作用，称为多因子病(multifactorial disease) 或复杂疾病( complex disease )染色体病（Chromosome Disease）由于染色体数目或结构的改变而导致的疾病。
涉及许多基因，常表现为复杂的综合征。
线粒体遗传病(Mitochondrial Disorders)由于细胞中线粒体遗传物质改变而导致的疾病，称为线粒体遗传病体细胞遗传病(somatic cell genetic diseases)由于体细胞中遗传物质改变而导致的疾病，称为体细胞遗传病(somatic cell genetic diseases)表观遗传病(Epgenetic Disease)细胞中的DNA序列无改变，但由于表观遗传修饰改变而导致的疾病，称为表观遗传病携带者(carrier)未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5～6个隐性有害基因。
医学遗传学
Human genetics:以人为研究对象的遗传学，与动植物及微生物的遗传学不同，主要是因为不能用人作杂交实验，故在各方面受到很大限制。
研究人的形态，结构生理，生化，免疫，行为等各种遗传上的相似和差别，人类群体的遗传规律及人类遗传性疾病的发生机理、传递规律和如何预防等方面的遗传分支学科，着重于人类遗传疾病的研究。
遗传病（inherited disease, genetic disorders）：因遗传因素罹患的疾病，遗传物质的结构和功能改变，多为先天性，表现为家族性，也有散发表现。
医学遗传学（medical genetic）：是研究遗传病发生机理、传递方式、诊断治疗、预后、再发风险和预防方法的科学。
细胞遗传学（cytogenetics）：研究人类染色体的结构、数量异常（畸变）的类型、发生频率及与疾病的关系。
分子遗传学（molecular genetics）:从基因的结构、突变、表达、调控等方面研究遗传病的分子改变，为遗传学的基因诊断、基因治疗等提供了新的策略和手段。
表观遗传学（epigenetics）:研究在没有细胞核DNA序列改变的情况下，基因功能的可逆的、可遗传的改变；如DNA的甲基化，基因组印记，母体效应，基因沉默和RNA 编辑等。
行为遗传学（behavior genetics）：用各种遗传学方法研究人类行为的控制，特别是异常行为，如精神分裂症、躁狂症的遗传基础。
体细胞遗传学（somatic cell genetics）:以体外培养细胞系为材料，研究DNA的复制、基因突变、基因表达、基因调控和肿瘤形成机制等问题。
肿瘤遗传学（cancer genetics）:研究肿瘤发生的遗传物质，恶性肿瘤发生、发展中染色体改变、癌基因与抑癌基因的作用以阐明肿瘤发生机理，为肿瘤诊断、治疗和预防提供方法。
药物遗传学（parmacogenetics）：研究药物代谢的遗传差异和不同个体对药物反应的遗传差异，为指导医生用药的个体化原则提供理论依据。
医学遗传学(丙)必做作业
医学遗传学作业（必做作业）第一部分：选择题‘填空题’名词解释第一章绪论（1—2 ，7---11）一、填空题：1、生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变所引起的疾病，称为遗传病。
具有垂直遗传特征。
2、染色体数目，结构畸变所引起的疾病称为染色体病。
3、基因病是由于基因突变而引起的疾病。
其可分为单基因病、多基因病两类。
4、主要受一对等位基因所控制的疾病，既一对染色体上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病称为单基因遗传病。
5、多对基因和环境因素共同作用所引起的疾病称为多基因病。
6、体细胞中遗传物质的突变所引起的疾病称为体细胞遗传病。
7、由于线粒体基因突变导致的疾病称为线粒体病，其呈母系遗传。
8、肿瘤相关基因包括癌基因、肿瘤抑制基因、肿瘤转移基因、肿瘤耐药基因。
二、名词解释：9、何谓癌家族？（211）10、何谓家族性癌？（211）第二章医学遗传学基础知识（15—33）一、单选题：B 1、脱氧核糖核酸（DNA）所含有的碱基是A、A、T、G B 、A、T、C、G C、A、G、C、U D、A、C、GC 2、核糖核酸（RNA）所含的碱基是A、A、T、GB、A、T、C、G C、A、G、C、UD、A、C、GD 3、哪种碱基不是DNA的成分A、腺嘌呤B、鸟嘌呤C、胸腺嘧啶D、尿嘧啶C 4、哪种碱基不是RNA的成分A、腺嘌呤B、鸟嘌呤C、胸腺嘧啶D、尿嘧啶C 5、DNA分子中脱氧核糖核苷酸之间连接的化学键是A、离子键B、氢键C、磷酸二酯键D、糖苷键B 6、DNA分子中碱基之间连接的化学键是A、离子键B、氢键C、磷酸二酯键D、糖苷键A 7、DNA分子中碱基配对原则是指A、A配T、G配CB、A配G、C配TC、A配U、G配CD、A配T、C配UC 8、RNA分子中碱基配对规律是A、A配T、G配CB、A配G、C配TC、A配U、G配CD、A配T、C配UC 9、真核细胞染色质和染色体的化学组成为A、RNA、非组蛋白B、DNA、组蛋白C、DNA、组蛋白、非组蛋白D、RNA、组蛋白B 10、有丝分裂过程中DNA半保留复制发生在A、前期B、间期C、中期D、后期A11、组成核小体的主要化学组成是A、DNA和组蛋白B、RNA和组蛋白C、DNA和非组蛋白D、RNA和非组蛋白A12、同源染色体联会发生在A、前期I偶线期B、前期I粗线期C、前期I双线期D、前期I终变期B13、非姐妹染色单体之间交换发生在前期I的A、偶线期B、粗线期C、双线期D、终变期C14、同源染色体分离发生在A、前期IB、中期IC、后期ID、末期IC15、两条姐妹染色单体分离发生在A、前期IIB、中期IIC、后期IID、末期IIB16、二价体出现在减数分裂I的A、细线期B、偶线期C、粗线期D、双线期B17、人类染色体数目2 n = 46条，如果不考虑交换，则人类可形成的正常生殖细胞的类型是A、246B、223C、232D、462C18、初级精母细胞中复制后的DNA数量是A、nB、2nC、4nD、8nB19、下列人类细胞中，哪些细胞是92个染色单体A、精原细胞B、初级精母细胞C、次级精母细胞D、精细胞D20、人类次级精母细胞中有23个A、单倍体B、二价体C、单分体D、二分体C21、人类初级精母细胞中有23个A、单分体B、二分体C、四分体D、单倍体D22、下列人类细胞中，哪些细胞是23条染色体A、精原细胞B、初级卵母细胞C、体细胞D、卵细胞A23、同源染色体分离和非同源染色体自由组合发生在A、减I后期B、减II后期C、减I中期D、减I前期A24、人类精细胞中染色体数目是A、单倍体B、二倍体C、四倍体D、六倍体C25、人的次级卵母细胞的染色体数目是A、46B、48C、23D、24二、填空题：26、DNA和RNA的共同碱基是腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）27、DNA储存在细胞的核线粒体中。
医学遗传学名词解释及问答题
名词解释chromosome disease染色体病——染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病。
dynamic mutation动态突变——又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
突变是由基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增。
frame shift mutation移码突变——基因组链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发黄色呢个改变的基因突变形式。
genetic disease 遗传病——因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病，简称遗传病。
family基因家族——从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝，这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族。
genetic imprinting 遗传印记——一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记，也称基因组印记（genomicimprinting）或亲代印记（parental imprinting）。
mutation基因突变——基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变。
genetic load遗传负荷——一个群体由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。
遗传负荷主要有突变负荷和分离负荷，受近亲婚配和环境因素的影响。
diagnosis基因诊断——基因诊断又称诊断或分子诊断，通过分子生物学和分子遗传学的技术，直接检测患者体内遗传物质的结构或表达水平是否异常而作出或辅助临床诊断的技术。
therapy基因治疗——运用重组技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗的目的。
replacement基因替代——去除整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使致病基因得到永久性地更正。
医学遗传学_考试重点整理
单基因遗传病：简称单基因病，指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因。
上下代传递遵循孟德尔遗传定律。
分为核基因遗传和线粒体基因遗传。
常染色体显性（AD）遗传病：遗传病致病基因位于1-22号常染色体上，与正常基因组成杂合子导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。
常染色体完全显性遗传的特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关即男女患病的机会均等⑵患者的双亲中必有一个为患者，致病基因由患病的亲代传来；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）⑶患者的同胞和后代有1/2的发病可能⑷系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，其遗传方式是隐性的，只有隐性致病基因的纯合子才会发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。
带有隐性致病基因的杂合子本身不发病，但可将隐性致病基因遗传给后代，称为携带者。
常染色体隐性遗传的遗传特征⑴由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等⑵患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者⑶患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者；患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者⑷系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者⑸近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。
这是由于他们有共同的祖先，可能会携带某种共同的基因由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。
如果决定一种遗传病的致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子即可发病，称为X连锁显性（XD）遗传病男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基因，故称为半合子，其X染色体上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来，又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。
《医学遗传学》背诵重点分章
《医学遗传学》背诵重点第一章绪论【名词解释】1、遗传性疾病（genetic disease）：简称遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。
2、先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。
大多数是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。
3、家族性疾病:是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人同患一种疾病。
【简答题】遗传病的特征及分类（1）特征：①垂直遗传②基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。
③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。
④遗传病常有家族性聚集现象。
（2）分类：（一）单基因病：由染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病。
①常染色体显性遗传病②常染色体隐性遗传病③X连锁隐性遗传病④X连锁显性遗传病⑤Y连锁遗传病⑥线粒体遗传病（二）多基因病：由两对以上的等位基因和环境因素共同作用所致的疾病。
（三）染色体病：染色体数目或结构改变所致的疾病。
（四）体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病。
第二章基因【名词解释】1、基因(gene)：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
2、断裂基因(split gene)：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。
3、基因突变(gene mutation)：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。
4、外显子(exon)：编码顺序称为外显子5、内含子(intron)：非编码顺序称为内含子6、多基因家族(mumlti gene family)：指某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。
来源相同、结构相似、功能相关。
7、假基因(pseudo gene)：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。
医学遗传学答案
《医学遗传学》答案第1章绪论一、填空题1、染色体病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病体细胞遗传病2、突变基因遗传素质环境因素细胞质二、名词解释1、遗传因素而罹患的疾病成为遗传性疾病或遗传病，遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。
2、主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。
呈孟德尔式遗传。
3、染色体数目或结构异常（畸变）所导致的疾病。
4、在体细胞中遗传物质的改变（体细胞突变）所引起的疾病。
第2章遗传的分子基础一、填空题1、碱基替换同义突变错义突变无义突变2、核苷酸切除修复二、选择题 1、A三、简答题1、⑴分离律生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，每个生殖细胞中只有亲代成对的同源染色体中的一条；位于同源染色体上的等位基因也随之分离，生殖细胞中只含有两个等位基因中的一个；对于亲代，其某一遗传性状在子代中有分离现象；这就是分离律。
⑵自由组合律生殖细胞形成过程中，非同源染色体之间是完全独立的分和随机，即自由组合定律。
⑶连锁和交换律同一条染色体上的基因彼此间连锁在一起的，构成一个连锁群；同源染色体上的基因连锁群并非固定不变，在生殖细胞形成过程中，同源染色体在配对联会时发生交换，使基因连锁群发生重新组合；这就是连锁和交换律。
第3章单基因遗传病一、填空题：1、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传2、系谱分析法3、具有某种性状、患有某种疾病、家族的正常成员4、高5、常染色体、无关6、 1/4、2/3、正常、1/27、半合子8、 Y伴性遗传 9、环境因素 10、基因多效性11、发病年龄提前、病情严重程度增加 12、表现型、基因型二、选择题——A型题1、B2、A3、C4、D5、D6、A7、D8、BB型题1、A2、D3、B4、C5、D6、C7、B8、C三、名词解释：1、所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布资料绘制而成的图解。
线粒体DNA突变与线粒体病
线粒体DNA突变与线粒体病发表时间：2012-09-03T10:41:04.793Z 来源：《医药前沿》2012年第4期供稿作者：吴莉[导读] 线粒体普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的所有真核细胞中。
吴莉（宁夏医科大学高等卫生职业技术学院宁夏银川 750004）【摘要】人类线粒体是细胞质中重要的细胞器之一，随着mtDNA 测序和线粒体基因组组成的确定，mtDNA 突变与线粒体遗传病关系的研究逐渐受到人类的关注，从分子水平上探讨mtDNA 突变及其所引起的线粒体遗传病和表达方式，且助于揭开这些遗传病的本质，为人类最终防治线粒体病提供理论基础。
【关键词】线粒体DNA 突变遗传病线粒体普遍存在于除哺乳动物成熟红细胞以外的所有真核细胞中。
它是生物氧化和能量转换的主要场所，以氧化磷酸化方式将食物内蕴藏的能量转变为可被机体直接利用的ATP高能磷酸键。
细胞生命活动所需能量的80%来源于线粒体，因此线粒体在细胞的生长代谢和人类的遗传中都有重要的作用。
1949年，Rphrussi等首先发现线粒体中含有DNA；1963～1964年，证实线粒体中存在着DNA；1981年，Anderson等完成了人类mtDNA全长核苷酸序列的测定，由此mtDNA作为一种结构相对简单而精致的真核生物基因组，引起了学者们浓厚的兴趣。
1 线粒体DNA突变与线粒体遗传病目前已经发现一百多种与人类疾病相关的mt D N A异常，大多数为点突变。
线粒体病是指因遗传缺损引起线粒体代谢酶的缺陷，导致AT P合成障碍、能量来源不足而出现的一组多系统疾病，也被称为线粒体细胞病。
线粒体病主要由mtDNA的突变造成，包括点突变、缺失、重复及丢失等。
迄今为止，共发现50余种病理性mtDNA点突变及数百种重排方式，同一种mtDNA突变对于不同患者可造成不同的临床表现[1]。
从目前研究来看，由mt D NA突变引起的线粒体病主要涉及神经系统、肌肉组织。
线粒体病的病变如以侵犯骨骼为主，称为线粒体肌病,如病谱除侵犯骨骼肌外，还侵犯中枢神经系统,称为线粒体脑肌病。
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线粒体DNA的遗传学特征
呼吸链即电子(包括H+) 的传递链，起自NADH， 终端为02，NADH→02 共产生3个ATP，其间任 何环节缺陷将导致电子 传递障碍。
mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和 维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。
中 南 大 学
线粒体病
Mitochondrial disease
目录
CONTENTS
1 正常线粒体DNA的结构及遗传特点 2 线粒体病的遗传特点 3 线粒体基因突变、相关疾病及其治疗
正常线粒体DNA的结构及遗传特点
线粒体基因组
线粒体是细胞质中独立的细胞器，也 是动物细胞核外唯一的含有DNA (mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。 每个正常人的细胞内约有几百到几千 个线粒体，每个线粒体内约有2 - 10 mtDNA拷贝。
疾病：病因、诊断、治疗
Leber遗传性视神经病变 线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
线粒体病的分类
线粒体病(mitochondrial disease)是由线粒体功能异常而引起的一大类疾病。 狭义的线粒体病 广义的线粒体病
mtDNA突变的类型 点突变 大片段缺失重组 mtDNA数量减少
线粒体遗传病的突变类型
1.碱基突变 ●错义突变: 也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关, 常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。所造成的疾病为 母系遗传，但同一种点突变，对不同患者可造成不同的临 床表现。 ●蛋白质生物合成基因突变: 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合 成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有 MERRF综合征。
Leber遗传性视神经病变（临床表现）
临床表现：视力丧失 眼底检查：血管扩张，扭曲，假性水肿 伴有其他系统的异常 视觉自愈
Leber遗传性视神经病变（病因）
母系遗传 11778位点碱基由G置换为A
精氨酸被组氨酸取代
空间构型改变
产能下降 更多的点突变与LHON有关
Leber遗传性视神经病变（检测）
5kb：8483-13459位碱基：多条多肽链，tRNA 7.4kb：8637-16073位碱基：多条多肽链，tRNA，D-环区 10.4kb：4389-14812位碱基：包含大部分基因 常见疾病： KSS综合征与PEO（进行性眼外肌瘫痪）
mtDNA数量减少
mtDNA数量减少 少见 常染色体显性或隐性遗传
线粒体DNA的结构特点
一
人mtDNA是一个长为16, 569 bp的双链闭合环 状分子，外环含G较多,称重链(H链)，内环含C 较多，称轻链(L链)
二
mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编 码区是D环区，长1, 122 bp左右。D环区包括 mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动 子。
三
人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2 种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的 亚单位。
诊断： 头颅影像学
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
肌肉活检
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
遗传咨询： 产前诊断难度较大 突变比例较低的母亲：
挑选未见突变或突变比例很低的胚胎植入 突变比例较高的母亲：
供卵的方式进行生育 伦理学的限制
衰老
正常机体：抗氧化防御系统 损伤机制：
(三) mtDNA为母系遗传
母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。
线粒体DNA的遗传学特征
(四)mtDNA的突变率极高
原因: 1.mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功 能区域。 2.mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。 3.mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子 传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。 4.mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。
四
线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、 16SrRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多 肽链和8种tRNA转录的模板。
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mtDNA与nDNA不同
1
mtDNA其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保 护
2
线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容 易得到保存
3
每个线粒体内含有2~ 10个拷贝的mtDNA分子
4
每个细胞可具有数千个mtDNA分子
线粒体DNA的复制
◌D环复制(取代环复制) :不对称复制。
特点:两条链的复制起点不在同一点上，一条链先复制， 另一条链保持单链而被取代; 当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制 起点，另一条链才开始复制； 复制方式为半保留复制，由线粒体的DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(O)与L链复制起始点(O )相隔2/3个 mtDNA。
其他机制： mtDNA整合到nDNA中，类似于致癌病毒
已在多种肿瘤中发现各型mtDNA突变
参考文献
[1].中国线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作的诊治专家共识[J]. 中华神经科杂志,2020(03):171-172-173-174-175-176-177-178. [2]王佳伟,赵娟.Leber遗传性视神经病变诊断和治疗专家共识[J].眼 科,2019,28(05):328-335. [3]王新高,张在强.线粒体病的诊治概况[J].中国医刊,2019,54(02):136140. [4]郭艺,洪思琦,蒋莉.对线粒体医学会原发性线粒体病患者管理标准专 家共识的解读[J].中国当代儿科杂志,2018,20(11):887-892.
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
突变类型：点突变 异常结构：tRNA结构异常 临床表现与突变型mtDNA量有关：
突变型mtDNA 40-50% 耳聋，眼外肌麻痹 突变型mtDNA 90% 复发性休克、痴呆、癫痫 相关知识：阈值效应
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
点突变
发生位置不同，效应不同
tRNA
60% 影响全部翻译过程
多肽链亚单位 35% 酶功能下降
rRNA
5%
合成蛋白能力下降
常见疾病
MERRF综合征（肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病）
LHON（Leber遗传性视神经病）
MELAS综合征（线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征）
大片段缺失重组
大片段缺失 缺失片段特征 缺失原因：同向重复序列的滑动复制或同源重组 常见缺失：
氧化性损伤，功能下降，氧自由基渗漏增加，加重损伤，恶性循环 衰老与mtDNA突变的累积呈正相关 羟基脱氧鸟苷（8-OH-dG），每10年增加0.25% 功能降低，细胞死亡 多发部位：心、脑、骨骼肌等耗能大器官
肿瘤
致癌机制： mtDNA致癌物作用靶点 mtDNA编码区与D环区 T→C G→A 改变能量产出，氧化物清除能力，调控凋亡
线粒体遗传病的突变类型
2.缺失、插入突变 mtDNA部分缺失或插入，使基因组缩短或变长。单发缺失多为散 发性，多发缺失可呈常染色体显性或隐性遗传，提示由核DNA突变 影响线粒体功能所致。mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这 种缺失导致的疾病一般无家族史。
3. mtDNA拷贝数目突变 指多余的mt DNA以数以千计的核苷酸插入基因组，从而使体积增大。 部分与核基因突变有关。
线粒体DNA的遗传学特征
(二)线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同
1.UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码 2.多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸由AUG， AUA，AUU和AUC四个密码子编码 3.AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有4个 终止密码子(UAA，UAG，AGA，AGG)
mtDNA突变引起的疾病
中枢神经系统和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状 以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。
线粒体脑病:病变以中枢神经系统为主; 线粒体肌病:病变以骨骼肌为主; 线粒体脑肌病:病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌。
线粒体基因突变、相关疾病及 其治疗
讨论内容
线粒体病的分类
其他疾病：肿瘤、衰老
分子遗传学检测： 靶向突变分析 序列分析和突变筛查
其他常规检测： 视力、眼底、磁共振成像等
Leber遗传性视神经病变（治疗）
尚无特效治疗手段 对症支持治疗 药物治疗：艾地苯醌 基因治疗
腺病毒作为ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ体 异位表达 干细胞治疗
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
发作年龄：40岁前 临床表现：中枢神经系统的异常 病理改变：肌肉小动脉，毛细血管壁有大量形态异常线粒体 酸碱平衡紊乱：乳酸中毒
线粒体基因的转录
一
两条链均有编码功能 两条链从D-环区的启动子处同时开始以 相同的速率转录，L链按顺时针方向转 录，H链按逆时针方向转录
二
mtDNA的基因之间无终止子 tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基 因之间
三
线粒体中的tRNA兼用性较强，1个tRNA 可以识别几个简并密码子
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