生医期末综述之高分子药物控制释放研究及应用

高分子药物控制释放研究及应用 【摘要】随着高分子材料科学和现代医药学的相互渗透,高分子材料作为药物控制释放载

体已成为最热门的研究方向之一。本文归纳了药物控释的主要机理和药物控释材料的性质以及药物控制的应用和发展前景。 【关键词】药物控制释放 高分子载体

【Abstract】 With the mutual penetration of polymer materials science and

modern medicine, the studies on polymeric materials used as the carrier for controlled drug delivery has become an important research field of polymeric science. The article summed up the primary mechanisms of drug-controlled and the characteristics of some drug carrier materials,together with the applications and the future development of drug controlled-release. 【Keywords】 Drug-controlled release polymeric carrier

1.引言 高分子药物控制释放体系,就是利用天然或合成的高分子化合物作为药物载体或介质,制成一定的剂型,然后置于释放的环境中,控制药物在人体内的释放速度,使药物按设计的剂量,在要求的时间范围内,以一定的速度,通过扩散或其它途径在体内缓慢释放到特定的环境中,从而达到治疗疾病的目的。[1] 合成高分子在药物中的地位,已经逐渐由从属、辅助作用向主导地位转变,形成了具有特征的高分子药物,以高分子为载体的药物控释体系的应用前景也越来越广阔. 药物控制释放较传统的药物释放而言具有无可比拟的优点：[1，2，3] 1.药物释放到环境中浓度比较稳定。传统的给药模式例如注射或者是吞服药片，药物浓度迅速上升至最大值,然后由于代谢、排泄及降解作用又迅速降低。要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间很困难。且每一种药物在体内的浓度高于其治疗的理想浓度范围之后往往都是有毒的，而低于该浓度范围又是没有治疗效果的。控制释放的优点在于能够长时间控制药物在恒定在有效浓度范围内，减少血药浓度的波动，提高药物的利用率。 2. 减少用药次数，采用缓释、控释型药物，每天或几天甚至上月仅需服用药物1~2次，可防止漏服或者忘服。 3. 能够让药物更接近于病变部位，减少对其他部位的影响，避免全身性副作用的产生，同时提高药物的利用率。 4.降低对胃肠道的不良反应。传统的一些药片通常其外面包裹有一层肠溶衣或者胃溶衣，即在胃液或者肠液的作用下溶解而释放出药物。而这种溶解往往是一种崩解，药物在胃肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道有较大的刺激作用。药物控制释放制剂的缓释作用，可以减少药物的不良反应。 药物控制释放体系所采用的高分子材料一般可分为生物降解型及非生物降解型两类，其中生物降解型材料较非生物降解型材料具有更多的优点，可以避免在药物释放完后用外科手术取出材料，因此更受人们的重视而得到广泛的应用。 2.药物控释体系及其机理

2.1控释机理 医药工业中,控释的主要目的是将一种活性物质与其载体以比较经济适用的方法结合起来,从而使释放曲线符合所要求的情况[4]。大多数药物分子需要溶解病人体内的水环境并发生自由扩散，需要借助载体体才能作用于他们的目标受体。药物控释体系在扩散的时间段里起到保护有效药物分子的作用，这种保护作用可以延缓药物分子的溶解，抑制药物的扩散并控制药物的流动[5]。 在药物控释过程中通常所涉及的物理过程为扩散过程,这种扩散过程是与许多因素有关的,既与本身的性质有关,又与溶剂在高分子材料中的扩散有关,还与高分子材料所处的状态有关。扩散理论一般将其分为两类,即Fick 扩散和非Fick 扩散。所谓Fick 扩散,是可以用经典的Fick 扩散定律描述的一类现象;所谓非Fick扩散,有时又称为二型扩散或非正常扩散。 药物释放体系( drug de livery system, DDS)的原理框架一般由4个结构单元构成, 即药物储存、释放程序、能源相和控制单元(图1)。根据控释药物和疗效的需要, 改变DDS的4个结构单元就能设计出理想的药物释放体系。

图1 DDS的结构单元[6] 在特定的时间和地点, 以特定的剂量释放, 是智能药物释放体系的特点, 刺激响应性高分子可构成具有反馈机制的智能药物释放体系。

图2 只能药物释放系统原理图[7] 高分子药物控制释放体系,根据药物控制释放的机理可分为四种,即:扩散药物控制体系、化学控制体系、溶剂活化体系和磁控制体系[8]。

2.2扩散控制药物释放体系 扩散控制药物释放体系的研究和应用较为广泛,药物与高分子基材进行物理结合,释放过程由药物在基材内的扩散速率控制.根据高分子基材对药物包埋的方式,可分为贮库型和基质型。 2. 2.1 贮库型 在贮库型体系中,药物被聚合物膜包埋,通过在聚合物中的扩散释放到环境中.高分子材料通常被制成平面、球型、圆筒等形式，药物位于其中，随时间变化成恒速释放。对于非生物降解型高分子材料，药物的释放一般主要通过外层高分子材料微孔进行控制，对于生物降解型高分子材料，药物恒速释放的条件是高分子膜的降解时间要比药物释放时间足够长，可以通过选择不同降解性质的高分子膜来控制药物的释放速度。 贮库型又可以细分为微孔膜型和致密膜型。前者是经过膜中的微孔进行扩散, 其扩散方式符合Fickian第一定理;并释放到环境中，而后者的释放包括以下过程：药物在分散相/膜内侧的分配、在膜中的扩散和膜外侧/环境界面的分配。尽管两者的扩散机理不同，但如果贮库中的药物填量远大于药物在聚合物中形成饱和溶液所需的量，则两者的释放速度可以视为随时间不变化，即为恒速释放即零级释放。 2.2.2 基质型 在基质型中, 药物是以溶解或分散的形式和聚合物结合在一起的，甚至有时药物通过活性官能团与聚合物间以化学键作用结合在一起。对于非生物降解型高分子材料, 药物在聚合物中的溶解性是其释放状态的控制因子。对于生物降解型高分子材料, 药物释放的状态既可受其在聚合物中溶解性的控制,也可受到降解速度控制。如果降解速度大大低于扩散速度,扩散成为释放的控制因素;反之,如果药物在聚合物中难以移动,则降解成为释放的控制因素[9]。因此, 在不同的条件下,采用不同的控制方法能达到最佳的释放目的。 根据载药体系应用方式不同，可以分为膜载药体系、片载药体系以及球载药体系[!0]。

2.2.2.1膜载药系统 膜载药系统常用于经皮给药和植入型给药系统中，它的制备是基质型载体系制备方法中最为简单的一种。它的制备方法主要有两种:(l)溶剂蒸发成膜(2)直接将药物与聚合物混合模压成膜其中溶剂蒸发法是较为常用的方法。

2.2.2.2片剂型载药系统 片剂型药物控制释放系统可以作为口服或植入的方式加以应用。其制备方法也较为简单，主要有两种:(l)将药物与聚合物混合均匀后压片;(2)药物片剂上覆盖聚合物。

2.2.2.3微\纳米球载药系统 基质型微\纳米球是药物分子通过分散或溶解的方式包埋在高分子聚合物载体中或表面上然后制备成球的载药系统。微\纳米球的制备方法很多，归纳起来主要有非均相聚合法、物理化学法以及机械法。 目前, 应用于扩散控制药物释放载体的高分子材料主要有四大类[8]

表1 Four k inds and their application s of the diffuse control led release drug devices

Types Drugs Releasing time (d) Polysiloxane levo-Norgestr 180 ( In vitro release) Ethylic, Hydroxyp ropylic, and Derivatives Indomethacin 1 ( In vivo release of m ice) Crosslink Hydrogel Bleomycin 1 ( In vivo release) Ethylene-co-V inylacetate Pilocarp ine 7 ( In vivo release)

2.3化学控制药物释放体系 化学控制药物释放体系的突出优点在于，这种体系的聚合物基材可在释放环境中降解，当药物释放完毕后，聚合物基材也可以完全降解以至消失，在医学上这种体系不需要手术将基材从体内取出给病人带来很大的方便。如聚乳酸HIJ;K!它是具有优良的生物相溶性和可生物降解的聚合物，作为药物载体的聚乳酸分子量一般为几千到几万不等[1]。 化学控制药物释放体系的释放速率是通过聚合物基材的降解反应速率来控制，该体系可分为两种:混合药膜降解体系和降解大分子药物体系。 2.3.1混合药膜降解体系 混合药膜体系中， 药物分散在可降解聚合物中，药物在聚合物中难以扩散!其释放只有在外层聚合物降解后才能实现。用于混合药膜体系的聚合物应具备以下条件：疏水性好，稳定性好，不易溶胀，充分致密以阻止扩散，主链易断，降解产物对生物体没有不良作用，具有易化学改变的结构以产生不同的寿命等。常用于此体系的聚合物有聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚内酯、聚缩醛类、多糖类等。 聚合物降解机理有常见的三种：（1）聚合物水解成可溶于水的聚合物单体，此类体系通常溶胀，并很快释放出药物，只适合于低水溶性和大分子药物；（2）疏水的聚合物通过侧链基团水解、离子化、质子化成为水溶性聚合物；（3）聚合物主链上不稳定键的断裂变成低分子量、水溶性分子。但在一般情况下，聚合物降解是三种机理的混合。 2.3.2降解大分子药物体系 在此体系中药物通过化学键与聚合物相连，或药物分子之间以化学键相连。药物的释放必须通过水解或酶解来进行，用于该体系的聚合物可以是能降解的，也可以是不能降解的。前者多用于靶向体系，而后者多用于需要长时间控制释放的植入材料，要求这两种聚合物都不与生物体产生不良反应。 溶剂渗透控制释放体系是运用半透膜的渗透原理工作!可溶性药物被包裹在聚合物基材中，放入环 境介质后， 外界溶剂经渗透进入后形成饱和溶液，然后饱和溶液在与环境介质之间的渗透压差作用下向外释放，这种体系可以恒速释放药物!释放速率只与药物的溶解度有关。

2.4溶剂活化体系 在溶剂活化体系中, 聚合物作为药物载体通过渗透和溶胀机理控制药物释放。 2.4.1 膨胀控制机理[1,8]