钙离子通道拮抗剂
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药（一）定义钙通道阻滞剂又称钙拮抗剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。
20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。
近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。
（二）各类钙拮抗剂的分子结构【二氢吡啶类】基本骨架：苯基-1,4-二氢吡啶的母核【苯基烷胺类】【苯并硫氮卓类】代表药物：盐酸地尔硫卓【非选择性钙拮抗剂】代表药物：普尼拉明（三）高血压病因继发性高血压是相对于原发性高血压而言的，是指病因明确的高血压。
继发性高血压在高血压人群中约占5-10%；常见病因为肾实质性、内分泌性、肾血管性高血压和睡眠呼吸暂停综合症，由于精神心理问题而引发的高血压也时常可以见到。
以前因为认识不足，故诊断的病例数较少。
继发性高血压患者发生心血管病、脑卒中、蛋白尿及肾功能不全的危险性往往更高，而病因又常被忽略以致延误诊断。
提高对继发性高血压的认识，及时明确病因并积极针对病因治疗将会大大降低因高血压及并发症造成的高致死及致残率。
1、肾实质性疾病引起高血压肾实质性高血压病是由急、慢性肾小球肾炎，慢性肾盂肾炎，多囊肾等病变引起的高血压。
（1）急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎是由免疫反应而引起的弥漫性肾小球损害，多数属于急性链球菌感染后肾炎，约80％以上伴有高血压，同时有水肿、蛋白尿，尿常规镜检有红细胞或管型。
（2）慢性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎是各种原因引起的病情进展缓慢，肾功能可有不同程度的减退，但最终发展为慢性肾衰竭的一组肾小球疾病。
常伴有高血压、水肿、蛋白尿或反复尿镜检有红细胞。
随着病情发展，血压明显升高常伴眼底改变（渗出、出血等）及贫血，心衰等症状，需与原发性高血压，肾功能减退伴蛋白尿等鉴别。
钙离子拮抗剂
（五）保护缺血组织 研究表明钙通道阻滞药对心肌、肾、脑缺血性损害有保护作用 地尔硫卓150µg/kg有助于保护心肌，但可能导致心肌抑制及传导紊乱 维拉帕米50mg加入体外循环预充液中可预防冠状动脉痉挛 尼莫地平高脂溶性，易穿过血脑屏障，可用于脑保护，其脑保护作用主 要是使脑血流增加，对颅内压增高患者可进一步增高颅内压。若同时并 发脑水肿，可使神经状态恶化
20 80
氨氯地平
3~35 经肝 10
应用钙通道阻滞药适应证
1.心绞痛：稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、变异性心绞痛 2.心律失常的治疗及预防 3.高血压及高血压危象 4.肥厚性心肌病：维拉帕米 5.充血性心力衰竭：氨氯地平 6.心肌梗死：地尔硫卓 7.原发性肺动脉高压：硝苯地平 8.外周血管疾病：雷诺病、间歇性跛行 9.脑动脉痉挛（蛛网膜下腔出血）：尼莫地平 10.中风：尼莫地平 11.急性胃肠痉挛 12.预防偏头痛：尼莫地平 13.延缓动脉粥样硬化 14.预防心肌肥大
• （2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌 功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮 质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外， 还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异 性抗交感作用
• （3）逆转肿瘤的抗药性：可能与耐药基因产物P-糖蛋白结合，抑制 其表达相关
钙通道阻断药
期），Ca2+缓慢内流 心室肌 和少量K+外流。 快速复极化末期， +外流 4期，电舒张期，自律 K 3
4
性细胞有自发的缓慢去 极化倾向
-90
（二） 对血管的作用
1. 舒张血管平滑肌：机制：Ca2+内流↓ 硝苯地平：扩张阻力血管，扩冠显著 尼莫地平、氟桂利嗪扩脑血管作用强 增加脑血流量 舒张肾血管，排钠利尿，保护肾脏 2.保护血管内皮细胞：机制有：P105 3.逆转血管重构：减少细胞内Ca2+ 、抑制血管壁 肥厚增殖
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临 床 应 用(Therapeutic Uses)
１. 抗心绞痛：变异型心绞痛：硝苯地平有良 好效果，为首选 2. 抗心律失常：维拉帕米为室上速的首选药 3. 抗高血压：硝苯地平、氨氯地平等
4. 抗心功能不全： 5. 外周血管痉挛性疾病： 7. 脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等
14
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
Байду номын сангаас2.
3.
与失活态、静息态结合，阻滞向开 放态转化
8
外
内 硝苯地平 作用点 激活门 维拉帕 米作用 点
失活门
9
钙拮抗药的药理作用
阻滞钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓
钙通道阻滞药主要影响心血管系统，具三个特点： ①电压依赖性：钙通道的开闭受膜电位的调控； ②应用依赖性：通道开放愈频繁，药物对其阻滞 作用愈强； ③组织选择性：对舒张期血管平滑肌作用较强
①心肌缺血，硝苯地平多见； ②负性肌力作用，加重CHF； ③致心律失常：硝苯地平→Bp↑，维拉帕米、地尔 硫卓→ Bp ↓ ④ Bp 骤降：硝苯地平多见
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钙通道阻滞药物
+ -
[Ca2+]i = Ca n p R
Calcium channel blockers
I
Calcium channel [Ca2+]i: 总钙离子内流 Blockers Ca: 单一钙离子通道钙内流 n: 通道数目 p: 开放概率
II. Pharmacological actions
C. Other smooth muscle cells
Relax bronchiolar, uterine and gastrointestinal SMCs
III. Therapeutic uses
1.心绞痛（angina）
变异型心绞痛（variant angina）: 舒张 effort）: BP , afterload, oxygen demand
2. Receptor-operated Ca2+ channel (ROC):
激动剂如catecholamines (儿茶酚胺)可激动 对膜去极化不敏感
L-type calcium channel and
mechanism of drug action
1. L-type calcium channel
+
肌浆网和线粒体释放（sarcoplasmic reticulum and mitochondria release）
Classification of calcium channels
1. Voltage-dependent Ca2+ channel (VDC):
膜去极化时开放； Six subtypes: T, L, N, P, Q, R
房扑（atrial flutter）和房颤（fibrillation） 房室结（atriaventricular node） conduction 心室率 室性心动过速（Ventricular tachycardia）
钙离子拮抗剂在高血压治疗中的应用ppt课件
基于中国大临床样本的FEVER研究表明：非洛地平缓释片可有 效降低卒中风险达27%
长效CCB的优势
减少给药次数，增加患者顺应性，达到平稳降压 效果 血药浓度平稳，避免或减小血药浓度波动，达到 平稳降压的效果
CCB加β受体阻断药：
两者合用是优先推荐的组合，CCB(二 氢吡啶类)可引起心率加快，而β受体阻断 药可减轻这一不良反应，亦可减少由血压 下降，心率加快引起反射性交感神经紧张 的作用。有报道，长期使用非洛地平加美 托洛尔治疗肾性急进性恶性高血压，可降 低血清肌酐而改善肾功能
CCB+利尿药：
CCB长期应用可出现水肿，应用小剂 量利尿药可消除或减轻水肿，并有协同降 压作用。除此之外。CCB还可根据患者的 不同情况与ATI拮抗药等联用，甚至三联用 药。
钙离子拮抗剂在 高血压治疗中的 应用
庞大的高血压人群
中国疾病预防控制中心慢性非传染 疾病预防控制中心最新的研究结果 公布：2010年中国成年人中高血压 患病率高达33.5%，据此估计患病
总人数已突破3.3亿！
中国高血压现状调查
中国高血压呈现一高三低的状况：患 病率高、知晓率低、治疗率低、控制率低
•CCB+β受体阻断剂: 高血压伴冠心病心绞痛患者 的合理选择 •CCB+ ACEI或ARB:保护靶器官，对糖、脂代谢 无不良影响，是控制血压，提高生活质量的最佳 方案。 •CCB+利尿剂: 降低收缩压效果好，适用于老年性 单纯性收缩高血压，尤其是盐敏感性高的患者
CCB+ACEI：
药物化学课件之循环系统药物-钙离子通道阻滞剂
非选择性钙通道阻滞剂
• 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
• 普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
F
N N H
F N N H
H H N H
桂利嗪
氟桂利嗪
普尼拉名
小 结
钙离子通道阻滞剂的概念、分类 硝苯地平的结构
二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药的构效 关系
第二节 钙通道阻滞剂
人体知觉（痛苦、舒适）的产生是通 过突触部位（神经元末梢）分泌神经 递质（第一信使），神经递质随后到 达人体效应器细胞上，与效应器细胞 上的受体特异性结合。 受体对递质信息进行转换并启动细胞 内信使系统，使效应器细胞产生生物 学效应。在细胞内传递细胞调控信号 的化学物质称为细胞内信息物质。
地尔硫卓
苯并七元环硫氮
OMe 2-对 甲 氧 基 苯 基
S
1 2 3 5 4
顺式 OCH2OCH3 3-乙 酰 氧 基
N O 内酰胺 5-(2-二 甲 氨 基 )乙 基 Me2N
Diltiazem
地尔硫卓分子含两个手性碳C2和 C3，有四个异构体。其中以顺式D-异 构体活性最强。
盐酸地尔硫卓的代谢途径
Nifedipine体内代谢
• 口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值 • 有效作用时间持续12h • 经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
CH3 CH3OCO N CH3 CH3 CO2CH3 NO2
2H
N
CH3 CO2CH3 NO2
CH3 CH3OCO
N
CH3 CO2H NO2
苯并硫氮卓类药物的构效关系
苯 烷 基 胺 类
钙离子拮抗剂中毒指南
钙离子拮抗剂中毒指南
一、CCA中毒的表现
1、心血管毒性
通常，地尔硫卓和维拉帕米过量可导致严重的低血压和心动过缓；而二氢吡啶类CCA可能表现为更严重的低血压伴反射性心动过速。
然而，在严重的CCA中毒，药物对心脏和外周血管作用的选择性可能大大降低，使心血管效应变得难以预测。
患者过量服药后一开始可能无症状，随后可能迅速恶化，导致严重和难治的心源性休克。
2、非心血管毒性
包括意识混乱、激越、意识障碍和癫痫发作，这可能是由于中枢神经系统灌注不足引起的。
过量使用CCA可能会抑制心血管系统以外的钙通道。
胰岛细胞L 型通道的非选择性阻滞可能导致胰岛素释放减少，引起高血糖。
此外，还可能引起肠梗阻和肠梗死、肺水肿、颅内压升高。
影响CCA中毒反应的因素包括药物类别、剂量、剂型、用药时间、合并用药（如，β受体阻断剂）和既往病史等。
二、CCA过量的监测和治疗
过量服用CCA，即使患者无症状也要密切监测。
如果是速释剂需观察至少12小时，缓释剂需观察至少24小时。
除了常规实验室检测，还应强调血气分析和乳酸、电解质、血糖和肾功能的评估。
不常规检测CCA血清浓度。
CCA血清浓度与临床表现不平行。
起始治疗包括消化道去污和一般支持，后者包括密切监测生命体征、液体复苏、纠正
代谢性酸中毒和电解质紊乱等。
确保血流动力学稳定和呼吸功能至关重要。
只有在服用大剂量CCA后1小时内才应考虑洗胃，不推荐诱发呕吐。
服药后1-2小时可考虑使用活性炭（成人：50g；儿童：1g/kg，最多50g）。
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂Ca2+是心肌和血管平滑肌收缩偶联的关键物质，细胞内Ca2+浓度增加，使肌肉收缩加强，引起血压升高、心率加速。
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，作用于收缩肌细胞膜的钙通道，阻滞钙离子进入细胞内，从而使心肌收缩力减弱，心率减慢，氧耗量下降；同时，使血管舒张，外围血管阻力降低，减轻心脏负担。
因而，钙拮抗剂具有抗心绞痛、抗心律失常、抗高血压等多方面的作用。
Ca2+通道有多种亚型，其中L型最为重要，是细胞兴奋时Ca2+内流的主要途径。
钙拮抗剂按结构可分为1，4-二氢吡啶类、苯噻氮卓类、芳烷基胺类以及二苯基哌嗪类和普尼拉明类。
依据钙拮抗剂与离子通道的结合方式可分为选择性钙拮抗剂和非选择性钙拮抗剂，前三类对L通道具有选择性，后两类属于非选择性钙拮抗剂。
1，4-二氢吡啶类1，4二氢吡啶类为钙拮抗剂中特异性高，作用最强的一类，这类药物能选择性地作用于血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加血流量，为较好的抗心绞痛及抗高血压药，且在整体条件下不抑制心脏，副作用小。
临床上使用的1，4-二氢吡啶类钙拮抗剂较多，主要有硝苯地平(nifedipine，9-29)、尼卡地平(nicardipine，9-30)、尼莫地平(nimodipine，9-31)、尼群地平(nitrendipine，9-32)、尼索地平(nisodipine，9-33)、氨氯地平(nmlodipine，9-34)、依拉地平(isradipine，9-35)等。
二氢吡啶类钙拮抗剂可用通式9-36表示，构效关系研究表明：1）1，4-二氢吡啶环是必要的，N1上不宜带有取代基，若带有取代基或将二氢吡啶变为哌啶或吡啶，则活性大为降低，甚至消失。
2）苯环上邻位或间位取代，活性较大；对位取代或无取代，活性降低。
3）C3、C5位上的羧酸酯取代优于其它基团。
若为其它吸电子基团，则拮抗活性减少，甚至可能表现为激动活性。
例如，当以-NO2取代依拉地平的3位羧酸酯时，则从钙通道阻断药变为钙通道开放剂或激动剂。