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肠道菌群失调与肝硬化
害阴性杆菌大量繁 殖 、 裂解， 释放 大量 内毒素 ， 绕 过 肝 脏 直 接 进入体循环 ， 从而并发各种细菌感染 、 内毒 素 血 症 和 脓 毒 血 症
等 。 长 期 或 反 复 的肠 道 菌 群 失 调 致 内毒 素 升 高 ， 对 肝 脏 造 成 进一步损害 ， 可加剧肝 功能 障碍 、 门脉高 压症 、 肝 性 脑 病 和 肝 。 肾综 合 征 的发 生 ， 从 而 影 响 肝 硬 化 预 后 。现 本 文 就 肠 道 菌 群 与 肝 硬 化 的关 系作 一 概 述 。 １ 肠 道 菌 群 与 肝 脏 在人类 胃肠 道 中有 无 数 的微 生物 ， 人 类 肠 道 菌 群 约 有 １ ０ ０余 种 菌 属 ， ４ ０ ０余 菌 种 ， 菌数约 为 １ ０ ～１ ０ ” 个／ ｇ粪 便 ， 其 中有 拟 杆 菌 属 、 乳酸杆 菌属 、 梭菌 属 、 梭形 杆菌 属、 双歧杆 菌 、 消化链球菌 属 、 消化 球 菌 、 大肠 杆 菌和 韦永 球 菌… 。在 生理 条件下 ， 细 菌 在 胃肠 道 中 的入 口被 限 制 在 肠 腔 ， 构 成 一 个 共 生 的 肠 道 微 生 态 系统 ， 含 有 人 体 最 大 的 贮 菌 库 及 内毒 素 池 ， 对 人 体 发 挥 其 有 益 的作 用 。 在 异 常 条 件 下 ， 肠 道 细 菌 易位 ， 则 会 导
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ４ Ｓ ｅ ｐ ， ２ ３ （ ２ ６ ）
肝硬化患者应用益生菌可以改善肠道菌群失调同时可预防感染的发生11自发性细菌感染是肝硬化常见的并发症之一包括自发性细菌性腹膜炎菌血症和积脓现代中西医结合杂志modernjournalintegratedtraditionalchinesewesternmedicine2014sep2326这些因素提高了肝硬化的发病率和病死率12肠道来源的链球菌也可能是肝硬化患者肠道感染的来源之一并且肝硬化患者肠道微生态失调情况与肝硬化病情严重程度有显著相关性肝硬化患者肠道链球菌比例与患者childpugh评分呈正相关而肠道毛螺菌科细菌比例则随着患者childpugh评分增加而逐渐降低提示毛螺菌可能有潜在的益生菌功能对机体有一定保护作用13肠道菌群失调与肝损伤两者之间存在着密切的联系二者互为因果因此恢复肠道菌群平调维持肠道屏障的完整性抑制产生内毒素的数量减少氨的产生及时清除血氨对于肝硬化的治疗具有重要意义
肠道菌群与肝脏疾病
肠道菌群与肝脏疾病王江源刘玉兰北京大学人民医院人的肠道中生活着几千亿个细菌（1013数量级），它们与人体处于共生状态，在维持肠上皮细胞的功能、保持肠黏膜屏障的完整性、抑制致病菌的生长、以及营养物质的消化吸收方面起到重要的作用。
肝脏约70%的血液供应来自于门静脉系统，肠道内的细菌及其产物，如细菌脂多糖（LPS）、非甲基化的CpG DNA片段等，可随着门静脉血流进入肝脏。
在正常情况下，由于肠道黏膜屏障的作用，进入肝脏的细菌及产物只有痕量，肝脏能很快地予以清除。
在肠黏膜屏障功能受损、肠道通透性增加以及肠菌群过度生长的情况下，这些细菌及产物会大量通过门静脉系统进入肝脏，称为细菌移位。
这些肠源性的细菌及产物能激活肝脏的非特异性免疫系统，主要是通过Toll-like受体（TLR）。
TLR主要表达在肝脏枯否细胞、内皮细胞、树突状细胞、星状细胞（HSC）等的细胞膜上。
TLR激活这些细胞后，产生大量的炎症性细胞因子和趋化因子，引起或加重肝脏的炎症反应，甚至导致肝硬化、肝癌的发生。
酒精性肝病酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝硬化。
除了乙醇及其代谢产物对肝细胞的直接损伤外，肠道来源的LPS在酒精性肝病的进展中起着重要作用。
过量的酒精摄入能引起肠道菌群比例失调及过度生长。
乙醇的代谢产物乙醛还会破坏肠黏膜细胞间的紧密连接，导致肠黏膜屏障的通透性增加，引起肠道细菌移位。
慢性酒精摄入的患者及动物的血清LPS水平明显升高，进入肝脏的LPS能激活肝脏枯否细胞及HSC膜上的TLR-4受体，引起MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES等趋化因子的产生。
这些细胞及因子的激活在肝脏炎症、脂肪变及纤维化的进程中起到重要促进作用。
TLR突变的小鼠能够抵抗酒精介导的肝脏损害，应用抑制肠道细菌的抗生素能降低酒精引起的LPS升高及肝脏炎症程度。
非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢综合征在肝脏中的表现。
肠道菌群与慢性肝损伤关系的研究进展_郑锋玲
酒精性肝损伤是由于长期大量饮酒所致的慢性损伤性 疾病。在酒精性肝病发生机制中肠道来源的内毒素在诱导 肝脏炎症和纤维变性中都起着重要作用。大肠内的肠道菌 群参与乙醇的代谢，将乙醇转化为有毒性的乙醛，导致肠道 的通透性增加，打破了肠道菌群的平衡，更多的 LPS 进入到 肝脏［7］。与正常人相比，酒精性肝病患者血内毒素水平明显 增高［8］。而且长期饮酒的人，肠道菌群的种类和数量都发生 了明显的变化，尤其是革兰阴性菌的生长［9］。酒精性肝病患
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广东医学 2015 年 7 月 第 36 卷第 14 期 Guangdong Medical Journal Jul． 2015，Vol． 36，No． 14
者体内革兰阴性菌的过度生长产生了大量的 LPS，LPS 诱导 TNF － α，激活 NO 合成酶系统（ iNOS） ，导致肠上皮细胞的紧 密连接松解，并加重了肠道的炎症反应，NO 的大量合成加重 了肝脏的氧化 应 激 反 应，造 成 肝 脏 的 损 伤［10］。 过 量 的 饮 酒 导致了肠道微生态的平衡失调，改变了肝脏的代谢途径致使 肠道黏膜的通透性升高，成为酒精性肝病的潜在发病机制， 而肠道菌群失调造成内毒素血症也是造成肝脏损伤的重要 发病原因。
6 微生态调节剂在肝脏疾病中的应用
目前临床上应用最多的微生态制剂是益生菌和益生元， 其中对人体起有益作用的主要是双歧杆菌和乳酸杆菌。益 生菌发挥作用的机制尚不明确，主要通过竞争性抑制有害菌 的入侵及生长、改善肠道的屏障功能、调节免疫系统的功能、 改善肠道上皮 细 胞 的 生 存 能 力 等 方 面 来 发 挥 治 疗 作 用［21］。 有研究人员采用益生菌辅助性治疗酒精性肝病，发现接受益 生菌治疗的酒精性肝病患者的粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌 数量明显升高，肝脏血生化等 实 验 室 指 标 均 明 显 下 降［22］。 姚惠香等［23］用益生菌治疗 NAFLD，发现治疗组较对照组肝 功能指标、内毒素、二胺氧化酶（ DAO） 水平明显下降，肝脏脂 肪含量明显减少，说明益生菌能改善 NAFLD 患者肠道屏障 功能，减轻肝脏损伤及脂肪沉积。有研究者给肝硬化患者口 服肠道益生菌制剂后，发现肝硬化患者 LBP、血清总胆红素 和天冬氨酸氨基转移酶水平均显著降低［24］。曹伟［25］ 在研 究益生菌对急性肝衰竭小鼠 Notch 信号通路的调控作用时 发现，益生菌干预组与急性肝衰竭模型组比较，血浆 LPS、生 化指标、肝组织内 Notch 信号通路相关指标及血清 HMGB1、 IL － 10 水平均显著下降，肝组织炎症坏死程度明显得到改 善，提示益生菌通过降低血浆 LPS 水平发挥对肝脏的保护作 用，可能与抑制 Notch 信号转导通路有关。目前，多项研究 结果都很好地证明了益生菌能够有效地减轻各因素对肝脏 的损伤，改善肝脏功能，可以在临床上推广应用。
肝病与肠道菌群
肝病与肠道菌群我国是一个肝病大国，乙肝病毒携带者就高达2. 3亿以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病，己严重威胁到当今社会人类健康。
慢性肝病总体病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常见的并发症，其病原菌大多来自肠道菌群。
并且在控制感染过程中，大剂量使用抗生素易引起肠道菌群失调。
这些使得人们更加关注对慢性肝病患者肠道微生态的研究。
本文现对慢性肝病与肠道菌群做一简要阐述。
1肝脏与肠道微生态肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的重要场所，也是人体抗感染防御的重要器官，其中，肠道菌群起着重要的作用。
健康人的肠道内共生着种类超过1000种，数量高达100万亿的肠道菌群［2］。
肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。
正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位，在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方而发挥着重要作用。
肠道微生态与肝脏不但在解剖机构上，而且在功能上有着密切的联系。
肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质;同时肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排除体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。
无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏库普费细胞数量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。
肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性也非常重要。
肠道微生态与肝脏可谓息息相关，互为影响。
2慢性肝病患者存在肠道菌群失调文献报道，各类慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失调。
如肝硬化患者肠道双歧杆菌等厌氧菌明显减少，肠球菌、肠杆菌等需氧菌及厌氧条件致病菌则显著增多［3, 4］。
其临床表现有腹胀、纳差、暧气、稀便等。
肝病患者肠道菌群失调的原因有以下几点:慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和粘附机会，从而导致细菌过度生长;肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道瘀血、水肿、缺血和缺氧，致使肠壁局部抵抗力下降, 而肠粘膜内pH下降，肠腔内pH升高，使细菌生长受到影响［5］; 肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道瘀血，临床为防止上消化道出血, 预防性或治疗性应用止酸剂，导致肠道微生态失调。
肠道菌群与肝病
1．非酒精性脂肪性肝病 (N A F LD ) ：“肠一肝轴”学说患者肠道菌群失调通过肠道细菌移位使内毒素水平升高；内毒素激活肝脏枯否细胞引起炎症细胞因子及活性氧中介物的产生，通过炎性反应和氧化应激加剧了N A FL D 的病程进展。
调整肠道菌群能够改善 N A FLD 患者肝脏损伤情况。
应用益生菌可以改善肝功能，使内毒素水平降低，从而使炎症细胞因子水平降低，并缓解氧化应激。
2．酒精性肝病 (alcoholic liver disease， A LD ) ：肠道细菌参与了乙醇的代谢，产生高浓度乙醛进入肠腔，乙醛能够增加肠道通透性，间接改变肠道微生态平衡，增加了进入肝脏的LPS量；慢性饮酒还能增加肠动力，使肠道细菌酵解碳水化合物产生的内生性乙醇增加。
急性和慢性酒精摄入均可影响机体特异性与非特异性免疫系统，从而改变胃肠道的屏障功能。
调节肠道菌群，可使 A L D 患者肠道有益菌增加，降低血清内毒素水平，有效改善肝功能。
给 A L D 患者短期内补充益生菌有助于肠道内双歧杆菌和乳酸杆菌的恢复，能更有效地改善肝功能。
3．病毒胜肝炎：慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者肝小叶坏死、肝细胞再生和储脂细胞分化等与内毒素有直接联系。
HBV和HCV感染的慢性重型肝炎及慢性肝炎患者与健康志愿者相比，肠道有益菌数量下降，而致病菌数量增加，反映出肠道定植抗力均有下降，以慢性重型肝炎患者的肠道定植抗力下降最为显著，提示肠道定植抗力与肝炎的严重程度有一定关系。
改善慢性肝炎患者肠道定植抗力，有助于慢性肝炎患者的治疗。
（肠道内微生物定植抗力的细菌主要是包括双歧杆菌在内的厌氧菌,双歧杆菌等通过菌膜屏障、产生乙酸、乳酸降低肠道局部p H值、及产生具有广谱抗菌样作用的物质甲醇—丙酮等对肠道需氧的潜在致病菌群起抑制作用。
因此应用一些窄谱抗生素制剂选择性地杀灭需氧菌,为厌氧菌的生长留出空间,和/或通过补充有益菌如双歧杆菌等抑制潜在致病菌群过度生长繁殖可起预防二重感染作用）服用拉克替醇后，肠道有益菌增加更显著，肠道定植抗力增加，肝脏清除内毒素能力增强吲。
肠道菌群与肝脏疾病研究进展
肠道菌群与肝脏疾病研究进展周 达，范建高 [摘要] 肠道菌群被认为是人体的“特殊器官”，可通过肠-肝轴介导多种肝脏疾病的发生发展。
近年研究提示肠道菌群有望成为肝脏疾病诊治的靶标。
本文就肠道菌群与肝脏疾病的研究进展作一综述。
[关键词] 肠道菌群；代谢产物；脂肪肝；肝硬化；胆汁淤积；发病机制；治疗 [中国图书资料分类号] R575 [文献标志码]A [文章编号] 1007-8134(2018)04-0301-05 DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2018.04.002Research progress in the correlation between gut microbiota and liver diseasesZHOU Da, FAN Jian-gao*Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, 200092, China*Corresponding author, E-mail: fanjiangao@ [Abstract] The gut microbiota is considered to be a “special organ” of the human body, which can mediate the onset and development of liver diseases via gut-liver axis. Recent studies suggest that the gut microbiota may serve as a target for the diagnosis and treatment of liver diseases. This review mainly elucidates the progress of researches about the correlation between gut microbiota and liver diseases. [Key words] gut microbiota; metabolites; fatty liver; cirrhosis; cholestasis; pathogenesis; treatment 人体肠道菌群，定植于整个消化道，是人体内复杂的共生系统，对维护机体内环境稳定起重要作用。
肠道菌群失调与肝脏疾病的关系
原因很多，如饮食饮酒、病毒、药物及自身免疫相关性疾病，以 生改变，从而使微生物的营养来源发生改变，进一步导致肠道
及一些相关疾病引起的急性肝损伤。肝脏疾病原因复杂，治疗 菌群比例失调［２－ 。４］
过程缓慢，一旦病情延误将发生不可逆转的肝硬化，甚至肝癌。 相关研究证实ＡＬＤ 发病机制与酒精诱发肠道菌群改变从
Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ
， ， （ ， ， ＨＯＵ Ｊｉｎｇ ＬＵ Ｙｕｅ ＺＨＡＮＧ Ｄｅｋａｉ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈａｒｂｉｎ ， ） １５００００ Ｃｈｉｎａ
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｇｕｔ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｒｅｖｉｅｗ
肝脏是人体最大的免疫器官之一，能够分解代谢体内毒性 别、遗传因素、营养状况及是否合并肝脏基础疾病有密切关系。
物质并且阻止细菌代谢产物进入人体循环。引起肝脏疾病的 酒精进入人体后，胃肠道分解吸收酒精，胃肠道中代谢产物发
线菌群和变形菌群数量增加，同时厚壁菌群比例超过拟杆菌 群。在大量饮酒的人体中，存在大量潜在致病菌如粪球菌、普 氏菌科、肠杆菌、韦荣氏球菌及链球菌［３，５］，可以产生大量内毒 素。丁酸盐、戊酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸是肠上皮细胞的能 量来源，是肠道黏膜屏障的免疫耐受功能组成部分［６ － ７］。试 验［８ － ９］发现大量饮酒且无肝脏疾病的人群与患有肝脏纤维化 的人群肠道中均存在肠道粪球菌和普拉梭菌比例下降的现象， 而这２ 种菌群都可以通过产生丁酸盐来维持肠道完整性，这说 明大量饮酒可以通过肠道菌群改变破坏肠道黏膜屏障，增加肠 道渗透性［１０］。另一方面循环血液中乙醇氧化产生乙醛，使大 量饮酒者肠细胞之间紧密连接蛋白例如闭合蛋白和紧密连接
肠道菌群在慢性肝脏疾病中作用的研究进展_杨钊
［］ 道微 生 物 总 量 的 ９ ０％ １ 。 肠 道 菌 群 通 过 调 节 内 分
１ 肠 － 肝轴 肠道与肝 脏 ， 二 者 在 胚 胎 起 源 、 解 剖 结 构 和 生 理功能上密不 可 分 。 在 胚 胎 学 上 ， 肠 道 和 肝 脏 共 同 起源于胚胎前肠 ， 并 且 肠 道 淋 巴 细 胞 起 源 于 发 育 中 的肝脏 ； 在解剖 学 上 ， 肠 道 与 肝 脏 通 过 门 静 脉 系 统 相互联系 ， 肝脏的血液供 应 ８ ０％ 来 自 门 静 脉 ， 同 时 接受门静脉中含 有 的 来 自 肠 道 的 细 菌 产 物 、 食 物 抗 原及环境毒素 等 ， 并 维 持 正 常 的 免 疫 激 活 状 态 ； 在 生理学上 ， 肠道和肝 脏 通 过 胆 汁 酸 的 肠 肝 循 环 相 互 调节 ， 肝脏分泌胆汁乳化肠道脂质 、 结合肠道毒素 ， 并促进肠道蠕 动 ， 减 少 致 病 菌 在 肠 道 停 留 、 定 植 和 生长的机会 ， 减 轻 内 毒 素 血 症 ， 具 有 肠 道 去 垢 的 作 用 。 肠肝之间的门脉 系 统 和 胆 道 系 统 共 同 形 成 了 一 个肠肝相互调 节 的 通 道 。 肠 － 肝 轴 自 Ｖ ｏ ｌ ｔ ａ提 出 后 日益受到研究 者 的 重 视 ， 特 别 是 肠 道 菌 群 ， 作 为 肠 － 肝轴的重要组 成 部 分 ， 在 多 种 慢 性 肝 脏 疾 病 的 发 生 、 发展中发挥重要作用 。