有机合成中羧基保护方法总结(精)
羟基、氨基、羧基的保护
羟基保护方法总结保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。
也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。
醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。
叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理3. 形成苄醚 ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
7. 形成四氢吡喃 ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
07 有机合成中的保护基 有机合成化学课件
二硫代缩醛、缩酮
保护：醛酮在酸催化下与两分子的硫醇反应，硫代缩醛、 缩酮， 常用催化剂：三氟化硼-乙醚，氯化锌，三氟醋酸锌
稳定性：对酸稳定性好，pH = 1-12稳定，耐金属试剂、亲核试剂 和部分氧化剂，但容易使金属催化剂中毒，不宜用于催化氢化反 应中
去保护：氯化汞水溶液，银盐，铜盐，钛盐等催化 水解，N-溴带丁二酰亚胺，I2/DMSO
I. 保护 三苯基氯甲烷在弱碱性条件下与伯醇或仲醇反应
II. 去保护
酸性条件下 （1） 80% HOAc （2） 20%CF3COOH，CH2Cl2 （3）HCOOH，Et2O
4. 甲氧基甲醚（MeOCH2OR，MOMOR）
甲氧基取代的甲基醚， 保护后——缩甲醛的结构
❖保护
氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将羟基甲基化
(2)三异丙基硅醚，TIPSOR
I. 保护： 由(i-Pr)3SiCl烷硅烷化羟基制得
II. 稳定性： 比三甲基硅醚稳定的多，可用于亲核反应， 有机金属试剂，氢化还原以及氧化反应 III. 去保护：氟化试剂：氟化氢水溶液，氟化四丁胺 特点：体积比较大，可选择性的保护羟基
（3）叔丁基二甲基硅醚（TBDMSOR） I.保护： t-BuMe2SiCl或t-BuMe2SiOTf，碱性条件下与醇反应
7.4 羧基的保护
基本方法：形成酯
保护基团：叔丁基， 苄基，甲基，乙基，三甲硅基
保 护：1.酸和醇共沸脱水 2.酰氯和醇反应 3.酸盐和卤代烷 4.使用脱水剂，如DCC
去保护：1.甲酯：酸、碱水解； 2.叔丁基：酸水解 3.苄酯：催化氢化； 4. 三甲硅脂：酸、碱水解
7.4 其他基团的保护
1. 乙炔衍生物活泼氢 保护原因：炔氢具有明显的酸性，可以与活泼金属 强碱，强氧化剂以及金属有机试剂反应 保护：三烷基硅烷基(Me3Si-，Et3Si-)
羧基保护与脱保护
一、概述 二、酯化法保护羧基 三、用酰胺和酰肼来保护羧基 四、酯的保护
一、概述
羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物 中，如氨基酸、青霉素、大环内酯等抗菌素的前
体等。
保护羧基的方法 1. 酯化法； 2. 形成酰胺或酰肼。
二、酯化法保护羧基
1. 酯的制备方法 (1) 由酸和醇直接制备 甲基、乙基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲
CH3 OH CH3
H3C
CH2 CH3
H3C
H3C
CH2 CH3
CH3 H2C O OH
+
CH3 H2C O O
CH3 CH3 CH3
(7) 由重氮烷类与羧酸作用制备
由重氮烷和羧酸成酯是一个条件温和且产率常为100%的 方法。特别适于制备甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯，但 其缺点是产量低，不能大量制备。
其保护功能与三氯乙基相类似。
(2) 叔丁酯
叔丁酯不能氢解，在常规条件下也不被氨解及碱催化 水解，但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯的 形式脱去。 在青霉素的合成中，可选择性地裂开叔丁酯以便形成 β-内酰胺；在菌霉素的合成中和在容易还原的酮的 制备中，都可用叔丁基来保护羧基。
RCOOH = 脂肪酸，氨基酸，青霉素。
脂等都可应用 。
H2 N O2 N O
CH3 H3C O H3C O O NH OH OH
H2N OH H2 SO4 ethanol O2N O O
+
HO
CCl3
O
CH3 H3C O H3C O
NH O OH CCl3
三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、吡 啶/ 对甲苯磺酰氯、吡啶/氯化氧磷等都与三 氟乙酸酐相似，可作为直接酯化的催化剂。
有机合成中基团的保护
基团的保护方式一：使基团先参与反应又释放出方式二：反应的先后顺序问题(1)基团保护①醛基的保护如：②双键的保护如：③羟基的保护如：R--OH R--OCH3R--OCH3R--OH④羧基的保护如：⑤氨基的保护如：练习1、（氨基的保护）苄佐卡因是一种医用麻醉药品，学名对氨基苯甲酸乙酯，它以对硝基甲苯为主要起始原料经下列反应制得：请回答下列问题：（1）写出A、B、C的结构简式：A____________，B______________，C______________。
（2）用1H核磁共振谱可以证明化合物C中有____种氢处于不同的化学环境。
（3） ①与②能否颠倒位置，为什么2、（酚羟基的保护）工业上用甲苯生产对- 羟基苯甲酸乙酯HO ——COOC 2H 5（一种常用的化妆品防霉剂)，其生产过程如下(反应条件未全部注明)所示：按上图填空： (1)有机物A 的结构简式为(2)写出反应⑤的化学方程式(有机物写结构简式，注明反应条件)(3)反应②和反应④的反应类型分别是(选填编号) 、 a ．取代反应，b ．加成反应，c ．消去反应，d ．酯化反应，e ．氧化反应(4)写出反应③的化学方程式(有机物写结构简式，不用写反应条件，但要配平)（5）在合成线路中设计③和⑥两步反应的目的是 。
3、（醛基的保护）化合物A 是石油化工的一种重要原料，用A 和水煤气为原料经下列途径合成化合物D （分子式为C 3H 6O 3）.已知：请回答下列问题：(1).写出下列物质的结构简式：A B COOH OCH 3③ 一定条件 ② Cl 2 ①催化剂 CH 3I CH 3CH 3OHC 2H 5OH⑤ CH 3OCH 3 ④ COOC 2H 5OCH 3 HI ⑥H CH 3A：__________；B：____________；C：_____________；D：___________.(2).指出反应②的反应类型______________________.(3).写出反应③的化学方程式_______________.(4).反应④的目的是___________________________________________________.(5).化合物D’是D的一种同分异构体，它最早发现于酸牛奶中，是人体内糖类代谢的中间产物.D’在浓硫酸存在的条件下加热，既可以生成能使溴水褪色的化合物E（C3H4O2），又可以生成六原子环状化合物F（C6H8O4）.请分别写出D’生成E和F的化学方程式：D’→E：______________________________ D’→F：________________________.4、（氨基的保护）所给信息：①②苯胺，弱碱性，易氧化③利用这些反应，按以下步骤可从某烃Ａ合成一种染料中间体ＤＳＤ酸。
对氨基苯甲酸羧基保护基
对氨基苯甲酸羧基保护基氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）是一种常见的有机化合物，它含有一个氨基基团和一个羧基。
在有机合成中，为了保护氨基苯甲酸这一官能团，常常需要引入一种保护基。
本文将介绍对氨基苯甲酸羧基保护基的种类、应用以及相关的合成方法。
一、对氨基苯甲酸羧基保护基的种类1. 苄基保护基（benzyl group）: 苄基是一种常用的氨基保护基，它可以通过苄化反应引入到氨基苯甲酸中。
苄基保护基的引入通常使用苄基氯化剂或者苄基溴化剂，反应条件温和，产率较高。
2. 甲醇基保护基（methyl group）: 甲醇基保护基是一种简单的氨基保护基，它可以通过甲醇化反应引入到氨基苯甲酸中。
甲醇基保护基的引入需要使用甲醇化试剂，如碘甲烷或甲醇溶液。
3. 丙醇基保护基（propyl group）: 丙醇基保护基是一种较大的氨基保护基，它可以通过丙醇化反应引入到氨基苯甲酸中。
丙醇基保护基的引入需要使用丙醇化试剂，如碘丙烷或丙醇溶液。
二、对氨基苯甲酸羧基保护基的应用对氨基苯甲酸羧基保护基在有机合成中有着广泛的应用。
首先，它可以用于保护氨基苯甲酸这一活性官能团，使其不受环境条件的影响，从而保证反应的选择性和收率。
例如在碳酸酯的合成中，可以使用苄基保护基保护氨基苯甲酸的氨基基团，以避免其与碳酸酯反应。
对氨基苯甲酸羧基保护基可以在有机合成中起到控制反应速率和反应路径的作用。
由于保护基的引入，可以改变氨基苯甲酸的电子密度和空间位阻，从而影响化学反应的进行。
例如在氨基苯甲酸的取代反应中，引入甲醇基保护基可以使反应产生更多的间位取代产物。
对氨基苯甲酸羧基保护基还可以用于合成有机分子库。
有机分子库是一种包含大量化合物的化学库，用于高通量筛选和药物发现。
通过引入不同的保护基，可以合成具有多样性的分子库，从而提高药物发现的成功率。
三、对氨基苯甲酸羧基保护基的合成方法对氨基苯甲酸羧基保护基的合成方法有很多种，下面介绍其中的一种常用方法。
有机合成中的常用保护基
三甲基硅氧醚（TMS-OR）
形成保护
TMS-Cl、TMS-OTf、HMDS[(Me3Si)2NH]
胺催化：吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、咪唑、DBU
常用溶剂：THF、DCM、MeCN、DMF、Py 遇水不稳定，暂时性保护基
脱除保护
水、饱和NaHCO3溶液、 K2CO3的甲醇溶液 HOAc、酸性树脂 FeCl3 、BF3.Et 2O
取代甲基酯 乙酯、乙基酯 烯丙基酯 硅烷酯类 酰胺 。。。
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六、氨基的保护
含孤对电子
易取代反应和氧化反应 氨基甲酸酯（肽、蛋白质的合成）
酰胺（生物碱、核苷酸的合成）
磺酰胺 N-烷基 亚胺
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1.酰胺类保护法
常用酰化试剂：酰氯、酸酐 稳定性好，较强的酸、碱溶液和加热水解 稳定性顺序：PhCONHR>CH3CONHR>HCONHR; CH3CONHR>ClCH2CONHR>Cl2CHCONHR>Cl3CCONHR>F3CCONHR
有机合成中的常用保护基
硅烷类
常用的保护基团
TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS 保护羟基、羧基、氨基（不常用）
F-脱保护
缩醛类
保护羟基、羰基
酯类
保护羟基、羧基的常用方法
酰胺类
保护氨基
酸脱除保护
质子酸、Lewis酸
常用的脱保护基方法
碱脱除保护
酯类水解
氢化脱除保护
有取代基的环状缩醛水解速率小于没有取代基的相应的环状缩醛。
非环状缩醛比环状缩醛容易水解
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0.003M HCl的二氧六环-水溶液中(7:3)，30oC下的相对水解速率：
精细有机合成技术：官能团的保护
（2）苄醚法
苄醚在碱性条件下是稳定的，反应完成后可在Pd-C催化剂上低压加氢 氢解还原。
如用硫酸二甲酯与醇反应生成甲醚来保护羟基，则还原时需用强酸氢碘酸。
（3）四氢吡喃醚法
• 醇的四氢吡喃醚能耐强碱、格氏试剂、烷基锂、氢化镁铝、烷基化和酰基 化试剂等。因此，此法应用十分广泛。醇与二氢吡喃在酸存在下反应即可 引入四氢吡喃基，反应完成后在温和的酸性条件下水解，去除保护基。
（1）对不同的官能团能选择性保护； （2）引入、除去保护基的反应简单，产率高，而且其他官能团不受影响； （3）可经受必要的和尽可能多的试剂的作用，所形成的衍生物在反应条件 下是稳定的。 • 一个合适的保护基对于合成的成败至关重要。不同的化合物，其保护的理
由不同，保护的方法也不相同。一般常用的官能团保护的反应归纳如下。
1．羟基的保护
醇容易被氧化、酸化和卤化，仲醇和叔醇还容易脱水。因此，在欲 保留羟基的一些反应中，需要将醇类转变成醚类、缩醛或缩酮类以及酯 类等保护起来。将醇羟基转变成醚类的主要形式有甲醚、叔丁醚、苄醚 和三苯基甲醚等。
（1）酯化法
由于酯在中性和酸性条件下比较稳定，因此可用生成酯的方法保护羟基。 常用的保护基是乙酰基。反应后，保护基可用碱性水解的方法除去。
缩醛或缩酮对酸敏感，甚至很弱的草酸或酸性离子交换树脂都能有效 地脱去保护基，过程为：
4．羧基的保护
羧基由羰基和羟基复合而成。由于复合后羟基与羰基组成p-π共轭，从 而使羰基的活性降低，羟基的活性升高，因此羧基的保护实际上是羟基的 保护，通常用形成酯的形式来保护羧基，如甲酯或乙酯，不过除去甲酯或 乙酯需要较强的酸或碱。为此，可采用叔丁酯（可用弱酸除去）、苄酯 （可用氢解还原除去）等形式，这些酯可由相应羧酸的酰氯与醇来制得。 一般流程为：
羟基、氨基、羧基的保护
羟基保护方法总结保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR′) 或酯类(ROCOR′)，前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。
1. 形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子，再与合成子＋CH3作用，如使用试剂NaH / Me2SO4。
也可先作成银盐 RO-Ag+ 并与碘甲烷反应，如使用 Ag2O / MeI；但对三级醇不宜使用这一方法。
醇类也可与重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3·Et2O）催化下形成甲醚.脱去甲基保护基，回复到醇类，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬软酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合（较硬的共轭酸），而以溴离子或碘离子（较软的共轭碱）将甲基（较软的共轭酸）除去。
2. 形成叔丁基醚类 ROC（CH3）3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。
叔丁基为一巨大的取代基（bulky group），脱去时需用酸处理3. 形成苄醚 ROCH2Ph：制备时，使醇在强碱下与苄溴 (benzyl bromide)反应，通常以加氢反应或锂金属还原，使苄基脱除，并回复到醇类。
4. 形成三苯基甲醚 (ROCPh3)制备时，以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）为催化剂。
5. 形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时，使用甲氧基氯甲烷与醇类作用，并以三级胺吸收生成的HCl。
甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中有相当的稳定性，但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。
7. 形成四氢吡喃 ROTHP制备时，使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。
欲回收恢复到醇类时，则在酸性水溶液中进行水解，即可脱去保护基团。
有机合成中常引用这种保护基团，其缺点是增加一个不对称碳（缩酮上的碳原子），使得NMR谱的解析较复杂。
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有机合成中羧基保护方法总结[replyview]有机合成中羧基保护方法总结 保护羧
基的方法主要是酯化法,但在某些情况下,也可以用形成酰胺或酰肼等方法来进行保
护 1.酯化法保护羧基:甲酯和乙酯 甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成操作
十分适用。例如,以酯的形式进行的烷基化反应和各种缩合反应,随后酯基在酸或碱
的催化下水解除去,偶尔酯基也可用热解反应消去。但简单的烷基酯作为羧酸的保
护基在有些情况下并不适用,其原因往往是由于最后需用皂化反应来除去酯基。因
此,实际上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之。甲基的衍生物主要是苄基类
型,可用温和条件下的酸处理或氢解脱除。乙基衍生物主要是β,β,β2三氯乙基等 2.
酯化法保护羧基:叔丁酯 叔丁酯不能氢解,在常规条件下也不被氨解及碱催化水解,
但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯的形式裂去。此性质使叔丁基在那些不能
进行碱皂化的情况下特别吸引人,例如:用于酮、β2酮酯、α,β不饱和酮和对碱敏感
的α2酮醇以及肽的合成。在青霉素的合成中,可选择性地裂开叔丁酯以便形成β2
内酰胺;在菌霉素的合成中和在容易还原的酮的制备中,都可用叔丁基来保护羧基。
四氢吡喃酸具有和叔丁酯相似的对酸的不稳定性,这一保护基也类似地用于丙二酸
酯类型的酮和酮酯的合成中。 3. 酯化法保护羧基:苄基、取代苄基及二苯甲基酯
类 这类酯保护基的特点在于它们能很快地被氢解除去。在青霉素合成中,苄酯不被
温和的酯水解条件破坏,最后需由氢解除去苄酯;在谷酰胺和天门冬酰胺的合成中,以
及在L2谷氨酸和L2天门冬氨酸酯的制备中,苄酯的性质都能典型地显示出来。
Bowman 和Ames 将苄基酯用在活性酯(有α2活泼氢 的烷基化或酰基化中,此法曾
出色地完成脂肪酸、酮、二酮和α2醇酮的合成。芳环上或次甲基上有取代基的苄
基在用酸性试剂脱去时,其敏感性可有大幅度的改变。Stewevr 在酯肽类合成中利用
了亚甲苄酯易于催化脱去的优点,用其代替叔丁酯。苄酯和对硝基苄酯也可作为羧
基的保护基,一个典型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的应用。在苯酯和
缩酚酸的合成中,二苯甲酯具有相似的作用,但二苯甲酯在酸存在条件下的溶剂化分
解太快,因此在酸性条件下不易作羧基保护基。总之,这类酯是一种有价值的保护基,
其制备可用经典的方法及前述的反应制备。 4.用酰胺和酰肼来保护羧基 在有限的
范围内人们采用酰胺和酰肼的形式保护羧基,从其解脱方式的角度补充了酯类保护
作用的不足。酰胺和酰肼对解脱酯类的温和碱性水解条件稳定,但酯类对能有效脱
解酰胺的亚硝酯和用
于裂解酰肼的氧化剂又均稳定,二者可以互补。 制备酰胺和酰肼的经典方法是
以酯或酰氯分别与胺或肼作用制备,也可直接从酸制得。酰肼已被用于抗菌素和肽
的合成,在肽的合成中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物,使得缩合反应容易发生。 5.
酯的保护 酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护,而且酯须有α2活泼氢,否则反应
很复杂。酯在引进保护基后,可在很多条件下保持稳定,如HOAc/ H2O/ THF(25 ℃,1
h ,KOH/MeOH(25 ℃,12 h ,LiAlH4/ Et2O(25 ℃,3 h ,CH3Li/Et2O(25 ℃,2 h 等。可用
汞盐或三氟化硼脱去脂保护基 综上所述,保护羧基的方法虽然不多,但作为保护基的
酯的种类却不少,且各有特色。近年来有关羧基保护的研究主要在肽、氨基酸、抗
菌素等的合成方面,且应用日见广泛。