仑伐替尼磺酸盐项目立项报告

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乐伐替尼磺酸盐立项报告*****部

2018/12/1

目录

1品种概况简述 (1)

1.1 乐伐替尼产品相关信息 (2)

1.2上市品图样及结构 (3)

1.3 作用机制及药代 (4)

1.3.1作用机制 (4)

1.3.2药代动力学 (4)

1.4临床研究 (5)

1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌 (5)

1.4.2晚期或转移性肾细胞癌 (5)

1.4.3不良反应 (5)

2市场概述 (6)

2.1患病率和人群分布 (6)

2.1.1甲状腺癌 (6)

2.1.2肾细胞癌 (6)

2.1.3肝细胞癌 (7)

2.2 临床试验/实践情况 (7)

2.2.1新颖的作用机制 (7)

2.2.2与现有一线用药相比，有效性明显提高，不良反应类似 (7)

2.2.3新适应症的临床实验正在开展 (8)

3市场分析 (9)

3.1 国外市场情况 (9)

3.2 国内市场情况预估 (9)

3.3 国外（内）已上市的竞品药 (11)

3.2.1分化型甲状腺癌 (11)

3.2.2 肾细胞癌 (12)

3.4乐伐替尼的市场机会与风险分析 (12)

3.4.1乐伐替尼市场优势 (12)

3.4.2乐伐替尼横空出世，为中国患者量身打造 (13)

3.4.3 乐伐替尼REFLECT研究的中国结果 (14)

附件1：乐伐替尼合成路线 (15)

附件2：相关杂质 (18)

附件3：FDA溶出数据 (20)

乐伐替尼磺酸盐原料及其制剂

缩略语

新药注册申请（New Drug Application，NDA）

中国国家食品药品监督管理局（CFDA）

美国食品药品管理局（FDA）

日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）

欧洲药物管理局（EMA）

甲磺酸乐伐替尼（Lenvatinib mesylate），也称甲磺酸乐伐替尼，本文简称乐伐替尼

1品种概况简述

Lenvatinib mesylate由卫材（Eisai）研发，是一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌( RR-DTC) 的药物，于2015年2月13日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2015年5月28日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由卫材上市销售，商品名为Lenvima®。2013年在我国注册申报临床，2017年12月，获得NMPA新药上市申请的优先审评审批资格，2018年9月4日，卫材和默沙东宣布中国NMPA已批准仑伐替尼（乐卫玛®）上市，单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。此次批准是基于开放式III期试验REFLECT 研究（304研究）的结果，数据显示乐伐替尼在总生存期(OS)方面的治疗效果；在无进展生存率(PFS)、进展时间(TTP) 和客观缓解率(ORR) 方面，有统计学上的显著优势和临床意义的改善，在国内参考疾病领域为：子宫内膜癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、分化型甲状腺癌、肝细胞癌、黑素瘤。乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定，用于治疗甲状腺癌，肝癌，恶性黑色素瘤。2018年10月，卫材与默沙东合作共同开发日本市场。

据悉，最早生产乐伐替尼仿制药的是孟加拉当地知名药企——碧康(Beacon)制药公司，商品名Lenvanix，已于2018年5月底上市，售价不到原研药的20%。碧康(Beacon)制药公司在孟加拉国两大证券交易所主板上市，其生产的众多抗癌产品已为广大中国患者所熟悉。2018年8月19日，海湾制药孟加拉公司(Julphar Bangladesh Ltd.)推出了多款拳头产品：乐伐替尼、卡博替尼、奥拉帕尼和依鲁替尼等。据了解，Julphar孟加拉公司生产的乐伐替尼价格比碧康(Beacon)公司更具优势，质量不相上下。

甲磺酸乐伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶，包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。2015年2月13日以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。2016年5月13日被FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。目前获批的适应症有：分化型甲状腺癌，肾细胞癌，晚期肾细胞癌，甲状腺癌。

Lenvima®为口服胶囊，每粒含有4 mg或10 mg Lenvatinib。推荐剂量为每次24 mg，每日1次。严重肾或肝损伤患者，每次14 mg，每日1次。

卫材还在进行肝细胞癌Ⅲ期临床试验以及胆管癌（Ⅱ期）、肺腺癌（Ⅱ期）、转移性子宫内膜癌（Ⅱ期）、转移性黑色素瘤（Ⅱ期）、转移性非小细胞肺癌（Ⅱ期）、骨肉瘤（Ⅱ期）、实体瘤（Ⅱ期）相关临床研究。

2015 年722 后已有多家企业进行临床申报，且均已审批完毕。目前国内仅有正大天晴于2018年申请BE并通过，实际入组人数为62人。而申报临床且显示批准临床的有：北京康立生、杭州华东医药、江苏恒瑞、南京先声、石药集团，他们均按3.1类申报，已获得临床批件。而江苏奥赛康虽申报了，但显示不批准。

全球销售情况（数据来源：Evaluate数据库，单位：百万美元）

备注：卫材年报仑伐替尼2014年销售额为4亿日元；2015年为115亿日元；2016年为215亿日元，2017年为322亿日元，2018年第一季度为119亿日元。

1.1 乐伐替尼产品相关信息

1数据来源：/nexavar#