仑伐替尼磺酸盐项目立项报告

合集下载

2024肝癌全病程管理中仑伐替尼应用(全文)

2024肝癌全病程管理中仑伐替尼应用（全文）甲磺酸仑伐替尼是—种针对血管内皮生长因子受体1~3、成纤维细胞生长因子受体1~4、血小板衍生生长因子受体a、干细胞生长因子受体以及转染重排基因等靶点的口服酪氨酸激酶受体抑制剂。

该药千2018年9月4日经我国国家药品监督管理局批准，用千治疗未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。

截至2023年2月，仑伐替尼已在我国上市4年余，积累了—系列临床研究证据。

为了临床上更加合理、有效使用仑伐替尼，国内相关领域的多学科专家学者，采用德尔菲法，根据仑伐替尼上市前后的临床实践，参考其他抗血管生成抑制剂的使用经验，经过多次共同讨论，反复修改，最终形成《仑伐替尼肝癌全病程应用中国专家指导意见》，以供临床医师参考。

本文在此整理其中13条推荐意见，以飨读者。

推荐建议1:对千潜在可切除的肝癌患者，以仑伐替尼为基础的系统抗肿瘤治疗方案士局部治疗是潜在可切除肝癌转化治疗的重要方式之—。

仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors, IC1s)和（或）局部治疗可获得较高ORR,为不可切除中晚期肝癌患者带来手术机会。

（专家推荐度：97%;A级／B级：82%/15%)推荐建议2:目前肝癌新辅助治疗高级别证据有限，仑伐替尼单药或联合治疗作为潜在新辅助治疗方案还有待进—步验证。

（专家推荐度：100%;A级／B级：77%/23%)推荐建议3:系统抗肿瘤治疗在术后辅助治疗中的应用正处于探索阶段。

根据现有证据，识别高危复发风险患者并进行术后辅助治疗，将有助千降低术后复发和转移。

（专家推荐度：86%;A级／B级：79%/7%)推荐建议4:以仑伐替尼为基础的单独或联合术后辅助治疗策略具有潜在临床应用价值，但仍需高质量临床研究验证。

（专家推荐度：93%;A级／B级：78%/15%)推荐建议5:仑伐替尼在肝癌肝移植受者术前降期和（或）新辅助治疗中的应用正处千探索阶段，建议通过医院伦理委员会审查后积极开展临床研究。

一种仑伐替尼药物组合物及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种仑伐替尼药物组合物及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：吴志军,朱锋,段瑞玲,柴茁栋,刘强
申请号：CN202011477137.8
申请日：20201215
公开号：CN114632067A
公开日：
20220617
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本品涉及一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括：甲磺酸仑伐替尼、碳酸氢钾或碳酸钾、微晶纤维素和其他辅料；选择的制备方法为干法制粒。

所述的组合物以及制备方法，可以保证制剂产品既有良好的稳定性和溶出，又能保证原料药在制备过程中晶型不发生变化。

申请人：重庆药友制药有限责任公司,重庆医药工业研究院有限责任公司
地址：401121 重庆市渝北区星光大道100号
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。

仑伐替尼在2004—2020年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中的药品不良反应数据分析

仑伐替尼在2004—2020年美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中的药品不良反应数据分析秦燕;徐浩然;陈杰【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2022(26)8【摘要】目的利用公共数据库分析仑伐替尼导致的药品不良反应(ADR),为临床医生安全用药提供参考。

方法检索美国食品药品监督局不良事件报告系统数据库(FAERS)中数据,运用不相称测定分析方法,对仑伐替尼的药品不良反应数据进行挖掘。

结果2004年1月1日至2020年12月31日FAERS数据库中检索到仑伐替尼药品不良反应报告7205份,检测出阳性信号331个,包括肝性脑病(IC_(025)=5.760)和蛋白尿(IC_(025)=5.371)等。

腹泻、食欲减退、疲乏等是发生频数最高的ADR。

结论仑伐替尼在FAERS数据库中存在多个系统的药品不良反应,临床医生在指导病人用药的过程中应结合病人病情,注意用药的潜在风险。

【总页数】6页(P1691-1696)【作者】秦燕;徐浩然;陈杰【作者单位】南通大学第二附属医院肝胆外科;南通大学第二附属医院药剂科【正文语种】中文【中图分类】TP3【相关文献】1.山东省食品药品监督管理局关于2009年全省药品不良反应和医疗器械不良事件监测情况的通报2.山东省食品药品监督管理局关于印发《2009年山东省药品不良反应和医疗器械不良事件监测工作要点》的通知3.基于美国不良事件报告系统数据库的吉非替尼不良反应信号挖掘4.基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库的他克莫司致药品不良反应信号挖掘与分析5.药品不良反应报告和监测管理办法（国家食品药品监督管理局、卫生部2004年3月4日发布、施行）因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

甲磺酸仑伐替尼质量标准

甲磺酸仑伐替尼质量标准一、概述甲磺酸仑伐替尼是一种针对特定分子靶点进行治疗的药物，具有较高的选择性和疗效。

为了保证药物的安全和有效性，制定严格的质量标准是至关重要的。

本文将从药物的原料、生产工艺、质量控制、稳定性研究等方面，对甲磺酸仑伐替尼的质量标准进行详细阐述。

二、原料质量标准甲磺酸仑伐替尼的原料应符合药典规定的质量标准，包括纯度、溶解度、熔点等指标。

原料的采购应来自合格的供应商，并经过严格的检验和筛选，确保原料质量的稳定性和可追溯性。

三、生产工艺标准甲磺酸仑伐替尼的生产工艺应经过验证和优化，确保产品的一致性和可重复性。

生产工艺应包括原料投料、反应条件控制、产品分离纯化、干燥、包装等步骤。

每个步骤的操作参数应明确规定，并严格控制，以确保产品质量。

四、质量控制标准甲磺酸仑伐替尼的质量控制应包括外观、鉴别、纯度、溶出度、含量测定等指标。

产品的质量控制应按照药典规定的方法进行，确保产品质量的稳定性和均一性。

同时，应建立留样观察和稳定性考察制度，对产品进行长期稳定性考察，以确保产品在有效期内的质量。

五、稳定性研究标准甲磺酸仑伐替尼的稳定性研究应包括影响因素试验、加速试验和长期试验。

影响因素试验应考察温度、湿度、光照等因素对产品稳定性的影响；加速试验应设定合理的加速条件，预测产品的长期稳定性；长期试验应按照规定的时间和条件进行，评估产品的长期稳定性。

通过稳定性研究，可以制定合理的有效期和贮存条件，确保产品在使用过程中的安全性和有效性。

六、包装和标签标准甲磺酸仑伐替尼的包装应符合药品包装材料的相关规定，保证药品在运输和贮存过程中的稳定性。

包装材料应具有足够的保护性能，防止药品受到光照、湿度、氧气等不利因素的影响。

同时，标签上应清晰标注药品的名称、规格、批号、生产日期、有效期等信息，方便使用和监管。

总之，甲磺酸仑伐替尼的质量标准是确保药品安全有效的关键。

通过严格的原料质量标准、生产工艺标准、质量控制标准、稳定性研究标准以及包装和标签标准，可以确保甲磺酸仑伐替尼在生产、贮存和使用过程中的质量稳定，为患者提供安全有效的治疗选择。

低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途[发明专利]

专利名称：低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途专利类型：发明专利
发明人：夏建川,向橦,杨洁莹,翁德胜
申请号：CN202110558816.6
申请日：20210521
公开号：CN114028394A
公开日：
20220211
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了低剂量仑伐替尼在制备治疗肝癌的药物中的用途。

本发明研究发现，低剂量仑伐替尼在抑制肝癌细胞移植瘤的生长的同时促进肝癌血管正常化，对肝癌具有显著的疗效，可应用于肝癌的防治方面，为肝癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在肝癌的防治方面具有很好的应用前景。

申请人：中山大学,中山大学肿瘤防治中心(中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所)
地址：510275 广东省广州市海珠区新港西路135号
国籍：CN
代理机构：广州三环专利商标代理有限公司
代理人：刘孟斌
更多信息请下载全文后查看。

靶向药物仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果

靶向药物仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果赖子森;林新居;沈聪龙;柯桥【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2022(19)1【摘要】目的:分析仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果。

方法:选择我院92例晚期肝癌患者,根据住院号尾号奇数与偶数进行分组,每组各46例。

对照组患者接受FOLFOX4方案治疗,试验组患者在此基础上使用仑伐替尼治疗。

比较两组患者AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标、OS、PFS、治疗总有效率以及不良反应发生率。

结果:两组患者治疗前AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标水平无明显差异(P>0.05);试验组患者治疗后AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。

试验组患者无进展生存期、总生存期更长,试验组患者治疗总有效率更高,不良反应发生率更低(P<0.05)。

结论:对晚期肝癌患者在常规化疗方案的基础上使用仑伐替尼治疗可以提高疗效,安全性良好。

【总页数】3页(P136-138)【作者】赖子森;林新居;沈聪龙;柯桥【作者单位】福建医科大学孟超肝胆医院【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗中晚期原发性肝癌的临床效果及安全性分析2.微波消融术联合仑伐替尼靶向治疗中晚期肝癌的临床效果及对患者预后情况的影响3.奥沙利铂、替吉奥化疗联合仑伐替尼治疗老年晚期肝癌效果及对血清肿瘤标志物的影响4.肝动脉化疗栓塞联合仑伐替尼靶向治疗中晚期肝细胞癌的临床效果5.卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果评价因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

[键入公司名称]乐伐替尼磺酸盐立项报告*****部2018/12/1目录1品种概况简述 (1)1.1 乐伐替尼产品相关信息 (2)1.2上市品图样及结构 (3)1.3 作用机制及药代 (4)1.3.1作用机制 (4)1.3.2药代动力学 (4)1.4临床研究 (5)1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌 (5)1.4.2晚期或转移性肾细胞癌 (5)1.4.3不良反应 (5)2市场概述 (6)2.1患病率和人群分布 (6)2.1.1甲状腺癌 (6)2.1.2肾细胞癌 (6)2.1.3肝细胞癌 (7)2.2 临床试验/实践情况 (7)2.2.1新颖的作用机制 (7)2.2.2与现有一线用药相比，有效性明显提高，不良反应类似 (7)2.2.3新适应症的临床实验正在开展 (8)3市场分析 (9)3.1 国外市场情况 (9)3.2 国内市场情况预估 (9)3.3 国外（内）已上市的竞品药 (11)3.2.1分化型甲状腺癌 (11)3.2.2 肾细胞癌 (12)3.4乐伐替尼的市场机会与风险分析 (12)3.4.1乐伐替尼市场优势 (12)3.4.2乐伐替尼横空出世，为中国患者量身打造 (13)3.4.3 乐伐替尼REFLECT研究的中国结果 (14)附件1：乐伐替尼合成路线 (15)附件2：相关杂质 (18)附件3：FDA溶出数据 (20)乐伐替尼磺酸盐原料及其制剂缩略语新药注册申请（New Drug Application，NDA）中国国家食品药品监督管理局（CFDA）美国食品药品管理局（FDA）日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）欧洲药物管理局（EMA）甲磺酸乐伐替尼（Lenvatinib mesylate），也称甲磺酸乐伐替尼，本文简称乐伐替尼1品种概况简述Lenvatinib mesylate由卫材（Eisai）研发，是一种用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌( RR-DTC) 的药物，于2015年2月13日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，之后于2015年3月26日获得日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，后又于2015年5月28日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，由卫材上市销售，商品名为Lenvima®。

2013年在我国注册申报临床，2017年12月，获得NMPA新药上市申请的优先审评审批资格，2018年9月4日，卫材和默沙东宣布中国NMPA已批准仑伐替尼（乐卫玛®）上市，单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。

此次批准是基于开放式III期试验REFLECT 研究（304研究）的结果，数据显示乐伐替尼在总生存期(OS)方面的治疗效果；在无进展生存率(PFS)、进展时间(TTP) 和客观缓解率(ORR) 方面，有统计学上的显著优势和临床意义的改善，在国内参考疾病领域为：子宫内膜癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、分化型甲状腺癌、肝细胞癌、黑素瘤。

乐伐替尼在日本、美国、欧盟均被授予孤儿药认定，用于治疗甲状腺癌，肝癌，恶性黑色素瘤。

2018年10月，卫材与默沙东合作共同开发日本市场。

据悉，最早生产乐伐替尼仿制药的是孟加拉当地知名药企——碧康(Beacon)制药公司，商品名Lenvanix，已于2018年5月底上市，售价不到原研药的20%。

碧康(Beacon)制药公司在孟加拉国两大证券交易所主板上市，其生产的众多抗癌产品已为广大中国患者所熟悉。

2018年8月19日，海湾制药孟加拉公司(Julphar Bangladesh Ltd.)推出了多款拳头产品：乐伐替尼、卡博替尼、奥拉帕尼和依鲁替尼等。

据了解，Julphar孟加拉公司生产的乐伐替尼价格比碧康(Beacon)公司更具优势，质量不相上下。

甲磺酸乐伐替尼是一种多靶点激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶，包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。

2015年2月13日以优先审评和孤儿药身份获得FDA批准上市，用于治疗放射性碘难治的高风险分化型甲状腺癌。

2016年5月13日被FDA批准联合Afinitor治疗既往接受过anti-VEGF疗法的晚期肾细胞癌。

目前获批的适应症有：分化型甲状腺癌，肾细胞癌，晚期肾细胞癌，甲状腺癌。

Lenvima®为口服胶囊，每粒含有4 mg或10 mg Lenvatinib。

推荐剂量为每次24 mg，每日1次。

严重肾或肝损伤患者，每次14 mg，每日1次。

卫材还在进行肝细胞癌Ⅲ期临床试验以及胆管癌（Ⅱ期）、肺腺癌（Ⅱ期）、转移性子宫内膜癌（Ⅱ期）、转移性黑色素瘤（Ⅱ期）、转移性非小细胞肺癌（Ⅱ期）、骨肉瘤（Ⅱ期）、实体瘤（Ⅱ期）相关临床研究。

2015 年722 后已有多家企业进行临床申报，且均已审批完毕。

目前国内仅有正大天晴于2018年申请BE并通过，实际入组人数为62人。

而申报临床且显示批准临床的有：北京康立生、杭州华东医药、江苏恒瑞、南京先声、石药集团，他们均按3.1类申报，已获得临床批件。

而江苏奥赛康虽申报了，但显示不批准。

全球销售情况（数据来源：Evaluate数据库，单位：百万美元）备注：卫材年报仑伐替尼2014年销售额为4亿日元；2015年为115亿日元；2016年为215亿日元，2017年为322亿日元，2018年第一季度为119亿日元。

1.1 乐伐替尼产品相关信息1数据来源：/nexavar#1.2上市品图样及结构上市图样商品名：Lenvima通用名：Lenvatinib mesylate中文名：乐伐替尼磺酸盐英文名：Lenvatinib (E7080)研发代码：E7080生物活性：Lenvatinib (E7080)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR) /VEGFR3 (Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1， PDGFRα/β选择性高10倍左右。

英文化学名：4-[3-Chloro-4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxy-6-q uinolinecarboxamide monomethanesulfonate中文化学名：4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹琳甲酰胺化学结构式：CAS号：857890-39-2分子式：C21H19ClN4O4.CH4O3S分子量：426.85密度：理化性质：白色或灰白色的非吸湿性结晶固体。

1.3 作用机制及药代1.3.1作用机制体外研究表明，E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。

根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验，E7080抑制Flt-1，KDR，和Flt-4 时，IC50分别为22，4.0 和5.2 nM。

除了这些激酶，E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1，PDGFRα 和PDGFRβ时，IC50分别为46，51和100 nM。

E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。

最新研究显示用1 μM 和10 μM E7080 处理，通过抑制FGFR 和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。

1.3.2药代动力学1.3.2.1吸收乐伐替尼口服给药后，血药浓度达峰时间（T max）通常在给药后1~4h。

伴随食物给药不影响其吸收程度，但会减慢吸收速率，中位T max从2h延迟至4h。

对于实体瘤患者，乐伐替尼单剂量和多剂量每天给药1次，剂量范围从3.2~32mg，乐伐替尼最大血药浓度（C max）和体内药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加，中位积蓄指数0.96（20mg）~1.54（6.4mg）。

1.3.2.2分布乐伐替尼与人血浆蛋白的体外结合范围为98%~99%（0.3~30μg•mL-1）。

在体外，乐伐替尼血-血浆浓度比值范围为0.589~0.608（0.1~10μg•mL-1）。

根据体外数据，乐伐替尼为P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但非有机阴离子转运蛋白1（OAT1）、OA T3，有机阴离子转运多肽1B1（OA TP1B1）、OATP1B3，有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2，或胆盐输出泵（BSEP）的底物。

1.3.2.3消除C max后血浆浓度呈双指数下降。

乐伐替尼末端消除半衰期约为28h。

1.3.2.4代谢CYP3A是乐伐替尼的主要代谢酶之一。

在人体中被鉴定的乐伐替尼主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非酶学过程。

1.3.2.5排泄单次给予放射性标记乐伐替尼至6例有实体瘤患者后10d，在粪和尿中消除放射性分别约64%和25%。

1.4临床研究1.4.1晚期放射性-碘难治性分化型甲状腺癌在392例有局部复发或转移的、放射性-碘难治性DTC的患者中进行一项多中心、随机化（2:1）、双盲、安慰剂对照试验，患者中51%是男性，中位年龄为63岁。

患者被随机化分为两组，分别接受乐伐替尼（24mg•d-1）和安慰剂治疗直至疾病恶化和出现无法耐受的毒副反应。

主要疗效结果按实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行评价，主要的研究终点是无进展生存期，其次为客观反应率和总体生存。

研究结果显示，乐伐替尼组中位无进展生存期为18.3个月，相比之下，安慰剂组仅为3.6个月，无进展生存期显著提高。

高达65%的乐伐替尼组受试者肿瘤缩小，相比之下，接受安慰剂治疗的受试者仅有2%。

大多数随机接受安慰剂治疗的受试者在疾病出现恶化后以乐伐替尼进行治疗。

1.4.2晚期或转移性肾细胞癌在153例接受过一次VEGF靶向治疗的晚期转移性肾细胞癌患者中进行的一项Ⅱ期临床试验中，患者随机化（1:1:1）接受乐伐替尼（24mg •d-1）、依维莫司（10mg•d-1）和乐伐替尼与依维莫司的联合用药[(18+5)mg•d-1]，28d为一周期，主要的研究终点为无进展生存期，其次为总存活率、客观反应率以及安全性。

研究结果显示，乐伐替尼与依维莫司联合给药的中位无进展生存期最长，为14.6个月，其次是乐伐替尼7.4个月，而依维莫司为5.5个月。

治疗中出现的常见副反应主要有腹泻（84%）、食欲减退（51%）、疲劳（47%）等。

转移性肾细胞癌联合用药的Ⅲ期随机化临床试验正在筹划中。

1.4.3不良反应乐伐替尼最常见的不良反应有高血压、疲劳、头痛、关节痛、肌肉痛、食欲降低、呕吐、手足综合征、腹痛等。