造影剂肾病研究进展(完整版)

造影剂肾病研究进展(完整版)随着现代医学科学的发展和不断进步，CT增强造影和各种介入诊疗操作广泛开展和应用于临床，使碘造影剂的使用日益增多，由此引起的造影剂肾病(contrast－induced nephropathy, CIN) 发病率不断升高[1]。

CIN 的发生将增加心血管及肾脏等不良事件发生率，延长住院时间，增加住院费用，严重影响患者预后及增加死亡率[2]。

CIN已成为继肾灌注不足和肾毒性药物之后，引起医院获得性肾损害的第三大常见原因。

相关研究报道，CIN 发病率在0.3％～14.5％，高危人群可高达50％。

CIN的诊断目前尚无统一标准，一般认为，血管内注射造影剂后48－72小时内，血肌酐（Scr）绝对值升高>44.2 umol／L或较基础值上升>25％或肌酐清除率（Ccr）较基础值下降>25％，并排除其他引起肾损害的因素[3]。

2005年欧洲泌尿生殖放射学会的造影剂指南指出，应用血管造影剂3d内出现血清肌酐较基础水平升高25％。

或较基础水平升高44umoI／L的肾功能损害，并除外其他原因所致者，诊断为造影剂肾病。

碘造影剂已广泛应用于临床作为诊疗疾病的重要手段，造影剂肾病的危险因素包括基础肾功能减低、糖尿病、造影剂种类及造影剂使用量、近期使用肾毒性药物、高龄、心功能不全、高血压、血压低、贫血等因素[4]。

本文将从造影剂肾病的发病机制、早期标志物、预防和治疗等方面做一综述。

1 造影剂肾病的发病机制CIN的发病机制复杂，已有研究证明可能和下列因素相关。

1.1 肾脏血流动力学改变肾髓质新陈代谢活跃，对缺血缺氧想到敏感，造影剂进入肾血管后出现“两相效应”，即先出现短暂的血管扩张，随后血管收缩痉挛，肾内血流重新分布，出现肾皮质从肾髓质“盗血”现象，肾髓质中血液流速减低，红细胞聚集，携氧能力下降，肾髓质需氧与供氧失平衡，出现缺血缺氧损伤，且髓袢升支粗段对缺血缺氧最敏感，导致肾髓质缺血缺氧性损伤[5]，同时造影剂的高渗性引起渗透性利尿，加重髓质钠水转运负荷和增加髓质能量代谢，从而加重缺血缺氧［6］，造影剂的高粘滞性可减慢肾脏血流速度，肾血流降低，加剧肾髓质缺血损伤。

1.2 肾小管直接毒性作用和堵塞造影剂的直接毒性作用可引起肾小管上皮细胞弥漫的空泡变性、凋亡、坏死，脱落至肾小管腔，造成肾小管损伤，肾小管代偿性扩张，伴间质水肿和炎细胞浸润；电镜下可见肾小管上皮细胞核固缩及碎裂、线粒体肿胀、溶酶体释放增加、细胞质损害及细胞内钙化，髓质外层病理改变尤为严重[7]，使肾小管上皮细胞完整性遭到破坏，细胞功能受损。

由于造影剂的渗透压较血浆渗透压高，细胞外高渗透压使细胞内液外流，造成了血管内皮细胞的脱水，干扰了肾皮质脂质的氧化，活性氧增多，进一步加重缺血和免疫介导的组织损伤，同时造影剂促使肾小管上皮细胞Ca2+内流增加，细胞骨架破坏，功能受损，甚至导致细胞死亡。

造影剂对肾脏的直接毒性作用还包括可诱发肾小血管收缩及微栓子形成等[8]。

造影剂经肾小球滤过进入肾小管，由于肾小管中的水分被大部分重吸收，造影剂在肾小管内粘滞性增加，加上细胞脱水，尿酸盐、草酸盐及Tamm－Harsefall蛋白等排泄增加，导致肾小管堵塞，损害肾功能。

1.3 氧化应激损伤及血管活性物质代谢紊乱氧化应激是导致内皮功能损伤的重要因素，造影剂可诱导氧自由基产生，减弱抗过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，加上造影剂对细胞的直接毒性作用，引起肾血管痉挛受损及血流重新分配，肾髓质缺血缺氧，引起肾小管细胞完整性破坏，细胞凋亡增加，导致急性肾小管坏死［9］。

造影剂进入肾组织可打破肾脏内环境稳态，一氧化氮、前列腺素、内皮素、腺苷、钙离子、抗利尿激素等血管活性因子代谢紊乱，使肾血管收缩，肾组织缺血缺氧，加重肾功能损伤。

2 肾功能损伤的标志物2.1 血肌酐临床常采用血清肌酐（Scr）作为肾功能损伤包括造影剂肾病的诊断指标，虽特异性高，但敏感性低，Scr水平易受年龄、肌肉含量、外源性肌酐摄入、个体差异等因素的影响，且因肾脏有较大的储备能力，只有当肾小球滤过率下降至正常的50％以下时，Scr才有可能升高，因此Scr的升高往往滞后于肾功能损伤的发生，导致肾功能损伤的误诊漏诊或延迟诊断，使肾功能损害得不到及时治疗。

肾小球滤过率虽是评价肾功能的金标准。

但需要收集尿量，费时费力，不易在临床推广[1]。

鉴于Scr水平并不能及时和真实反映患者的肾功能状态，众多肾功能损伤敏感和早期标志物相继发现。

2.2 半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，CysC)半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，CysC)是一种非糖基化碱性蛋白质，由120个氨基酸组成，是最近发展起来的用于评估肾功能早期损害的一个血清标记物。

人体所有有核细胞均可产生CysC，并分泌到细胞外液，其生成相对稳定，与年龄、性别、肌肉容量、炎症无关，CysC几乎全部由肾小球滤过，由近曲小管上皮细胞重吸收和降解，不会重新返回血液，肾小管上皮也不分泌。

而且CysC血浆半衰期为1.5h，Scr的血半衰期4.5h，故CysC在体内达到平衡状态的时间为Scr的1／3，CysC在造影剂使用第1 d后可达到峰值，于48 h后呈逐渐下降趋势，而肌酐则为应用后3 d才升高。

因此血清CysC的浓度主要由肾小球滤过率决定，比血清肌酐更早期、更稳定准确反映肾小球滤过率的变化[1]。

Briguo等[49]通过连续对410例慢性肾脏病造影患者观察研究后认为，造影后24 h CysC升高≥10％是早期预警造影剂肾病的最佳数值。

众多研究都也证明CysC能够准确稳定反映肾小球滤过率变化，是肾功能早期变化的理想标记物，能够早期预警造影剂肾病的发生，采取积极有效措施预防和治疗造影剂肾病[10－14]。

2.3 KIM－1人类KIM－1由肾脏近曲小管上皮细胞合成和分泌，为I型跨膜糖蛋白，含334个氨基酸残基，胞外区由1个信号肽、1个Ig域和1个粘蛋白域组成，在健康成人肝、肾、脾等脏器KIM－1有微弱表达，缺血后的肾组织近曲小管上皮细胞合成分泌显著增强。

当造影剂进入肾组织后，对肾小管产生直接毒性效应，肾小管上皮细胞出现颗粒和空泡变性，位于肾髓质的髓袢和集合管病变最为严重，KIM－1分泌在肾损伤早期即显著增加[15－16]。

有研究显示，KIM－1的表达与上皮细胞的去分化和增殖有关，KIM－1表达在再生近曲小管含有溴脱氧尿苷(细胞增殖的标记物)和含有弹性蛋白(细胞去分化的标记物)的上皮细胞明显增强[17]。

KIM－1的细胞外域部分在金属基质蛋白酶(MMP)的作用下在跨膜区附近裂解释放入细胞外，成为可溶性片段排入尿中。

尿液中的KIM－l水平与肾组织表达水平基本一致，有报道肾小管坏死患者中肾组织及尿KIM－1表达明显升高，在肾组织缺血后12h即可检测到尿KIM－1表达，并随疾病进展持续升高数天[18]。

因此当肾脏急性损伤时，肾脏KIM－1含量在肾组织未出现明显病理改变时即可显著升高，明显早于血肌酐及尿素氮上升，具有高敏感性及特异性，而且KIM－1在尿液中的表达不受尿液理化性质影响，可在尿中长时间保持稳定，是早期诊断CIN的理想标志物[19－20]。

2.4 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL) 属载脂蛋白(lipocalin)家族，1993年在人中性粒细胞中被发现，又称为脂运蛋白2 (lipocalin2)，是一种小分子量分泌性蛋白，人类(NGAL)是由178个氨基酸组成的单体分子［21］，其在中幼粒细胞和晚幼粒细胞的分化阶段合成，诱导白细胞脱颗粒，发挥转运疏水性小分子、调节基质金属蛋白酶９活性、参与免疫炎症反应等功能。

(NGAL)除存在于中性粒细胞外，在肾脏、小肠、胃、支气管等器官组织亦有表达。

当肾脏出现急性损伤时，肾小管上皮细胞NGAL mRNA的表达增加，产生大量(NGAL)，血液及尿液中(NGAL)可明显升高，被认为是肾小管损伤的标志物，其敏感性和特异性远高于Ｎ－乙酰－β－Ｄ－氨基葡萄糖苷酶和Scr[22]。

有研究显示［23－25］血NGAL水平在PCI术后２ｈ显著升高，尿NGAL水平在PCI术后４ｈ显著升高，而cystatin C、肌酐在术后６～２４ｈ内才明显升高。

因此，血、尿NGAL可以作为PCI术后CIN的早期标志物，较cystatin C、肌酐等具有高敏感性和高特异性。

2.5 白介素18（IL18）IL18属白介素１家族，主要由巨噬细胞产生，脂肪细胞、肾脏细胞和胰岛细胞等也可产生，IL18是一种促炎性细胞因子，能激活巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞，产生一系列细胞因子，促进炎症反应的发生发展［26］。

Melnikov等［27］分离局部缺血的小鼠肾脏近端小管，经免疫组化法测得近端小管及管腔内的IL18明显增高。

王玲等［28］经过分析150例PCI 治疗患者的资料发现：造影剂使用后24ｈ，尿IL18和尿Ｎ－乙酰－β－Ｄ氨基葡萄糖苷酶水平显著升高。

Malyszko等［29］也发现心导管造影后４、８、２４ｈ等时间点检测IL18显著升高。

因此，IL18是肾小管损伤的早期诊断标志物，具有较高的敏感性和特异性。

2.6 其他CIN标志物其他造影剂肾病生物标志物包括：肝脏型脂肪酸结合蛋白(L －FABP)、β痕迹蛋白(β－BTP)、β２为球蛋白、Ｎ－乙酰－β－Ｄ氨基葡萄糖苷酶(NAG)、NF－KB和TNF－α等。

造影剂肾病的诊断目前仍采用血肌酐的变化作为主要诊断标志物，各种生物标志物的确切作用仍需要进一步临床和基础研究，尚缺乏足够证据取代Scr成为CIN诊断指标。

3 造影剂肾病的预防和治疗CIN尚无特效的治疗方法，一旦发生，将显著延长患者住院时间、增加住院费用、增加心血管及肾脏不良事件发生率、短期及长期死亡率，严重影响患者生存预后，因此CIN的防治关键在于提前预防和早期诊断[30]。

目前造影剂肾病的公认的有效预防措施仅限于造影剂的选择与剂量的控制、充分水化等［31－33］。

虽然有相关药物预防的文献报道［34］，但仍缺乏充分的询证证据，未达成共识。

3.1 水化治疗充分的水化治疗是目前公认最为有效的CIN 预防措施。

水化治疗预防造影剂肾病的可能机制：补液治疗可以纠正患者本身存在的脱水状态，减轻造影剂引起的渗透性利尿，对抗肾素－血管紧张素系统，减轻球管反馈，减少肾脏缩血管物质的生成，降低造影剂在血液中的浓度及粘度从而减轻肾脏血管的收缩反应，增加尿量减轻肾小管阻塞，减轻肾髓质的缺血缺氧反应以及造影剂对肾小管的直接毒性。

水化治疗包括口服和静脉补液两种方式，口服水化一般要求患者在使用造影剂后24小时总饮水量达2000ml，促进造影剂排泄，静脉补液水化要求患者在使用造影剂前4－8小时及术后12－24小时持续输注0.9％氯化钠，按1－1.5ml/kg/h输注速度，心功能不全患者可适当调整补液量及补液速度。